新生兒篩檢 新增10項疾病介紹 2019/08.

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1 新生兒篩檢 新增10項疾病介紹 2019/08

2 新增10項篩檢 瓜胺酸血症第一型 (Citrullinemia I) 瓜胺酸血症第二型 (Citrullinemia II)
★未列入的項目會停止篩檢★ 瓜胺酸血症第一型 (Citrullinemia I) 瓜胺酸血症第二型 (Citrullinemia II) 3-羥基-3-甲基戊二酸尿症 (HMG) 全羧化酶合成酶缺乏症 (HCSD) 丙酸血症 (PA) 原發性肉鹼缺乏症 (PCD) 肉鹼棕櫚醯基轉移酶第一型缺乏症 (CPT I deficiency) 肉鹼棕櫚醯基轉移酶第二型缺乏症 (CPT II deficiency) 極長鏈醯輔酶A脫氫酵素缺乏症 (VLCAD deficiency) 早發型戊二酸血症第二型 (GA II)

3 篩檢的原理: 找出最可疑的患者 檢查數值 人數 界限值 複檢 高值 確認 疑陽性 陽性 低風險 陰性 中風險 高風險

4 造成篩檢偽陽性/ 偽陰性因素 篩檢陰性≠ 正常 如有臨床懷疑，請逕行做相關檢查檢驗處置 採血不良 餵食時間不足，採血時間過早 碘酒消毒
先天性甲狀腺低能症 偽陽性 臨床狀況不佳或早產 使用含EDTA、citrate抗凝劑 先天性腎上腺增生症偽陽性 抗生素 異戊酸血症偽陽性 生理變化 先天性甲狀腺低能症 偽陽性 檢驗指標 先天性甲狀腺低能症 偽陰性 G6PD缺乏症女性 偽陰性 晚發性疾病未能於新生兒期表現異常 先天性腎上腺增生症等偽陰性 篩檢陰性≠ 正常 如有臨床懷疑，請逕行做相關檢查檢驗處置

5 (第二代新生兒篩檢) 串聯質譜儀篩檢: 國健署於2007年補助項目
原已有7項篩檢疾病，2019年起即將新增10種可用串聯質譜儀篩檢的疾病 細菌抑制法 酵素免疫法 每項檢查 一種疾病 串聯質譜儀 胺基酸 amino acids 有機酸 脂肪酸 acylcarnitines 可同時偵測多種疾病

6 胺基酸代謝異常疾病 - 新增瓜胺酸血症第 I和第II型
監測物質 苯酮尿症 Phenylketonuria 苯丙胺酸 (Phe) 高胱胺酸尿症 Homocystinuria 甲硫胺酸 (Met) 楓糖尿症 Maple syrup urine disease 白胺酸/擷胺酸 (Leu/Val) 酪胺酸血症 Tyrosinemia 酪胺酸 (Tyr) (新增)瓜胺酸血症 Citrullinemia 瓜胺酸 (Cit)

7 瓜胺酸血症第一型 Citrullinemia type I
ASS1 基因變異 先天尿素循環障礙 導致高血氨，尤其是大量進食蛋 白質後出現餵食欠佳、嘔吐、昏 睡、呼吸急促等 須立即停止蛋白質攝入，使用特 殊藥物與特殊奶粉，甚至緊急血 液透析 發生率低於1/60,000

8 瓜胺酸血症第二型 Citrullinemia type II
Citrin 基因變異 可表現三種臨床表現： 新生兒膽汁鬱積症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，簡稱NICCD） failure to thrive and dyslipidemia caused by citrin deficiency (FTTDCD) 第二型瓜胺酸血症（citrullinemia type II，簡稱CTLN2） 膽汁鬱積時需使用低糖高中鏈 油飲食，否則造成肝衰竭 發生率約1/20000 Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition47(2): , August 2008.

9 瓜胺酸血症第二型(Citrullinemia typeII) 可能出現新生兒膽汁鬱積症NICCD
 Treat with Alfare (lactose-free, MCT-enriched (48%)) 出生時的篩檢指標citrulline可能偏高(左圖)或正常(右圖)

10 Citrin 基因 (SLC25A13)在台灣有數個好發的突變熱點: 851del4, 1638ins23, IVS6+5G>A 等
Mutation Patients Controls Japan (%) Taiwan (%) China (%) No. alleles analyzed 206 (100) 12 (100) 2744 2784 2016 No. mutations detected 194 (94) 11 (91.7) 20 13 [I] 851del4 61 (30) 7 (58.3) 4 11 10 [II] IVS11+1G>A 80 (39) 9 [III] 1638ins23 9 (4) 2 (16.7) 1 [IV] S225X 5 [V] IVS13+1G>A 18 (9) [VI] 1800is1 7 (3) [VII] R605X 1 (0.5) [VIII] E601X 5 (2) [IX] E601K [X] IVS6+5G>A 8 2 [XI] R184X Others 2 (1) Male:female 45:58 6:5 Heterozygote frequency 1/69 1/70 1/78 Molecular Genetics and Metabolism 2004;81 Suppl:20-6) 10

11 搭配進階突變熱點分析，在不增加偽陽性的前提下，增加篩檢檢出率
Total 314 (0.7%) underwent 2nd tier molecular tests An incidence of citrin deficiency identified as 1:23 000 Wang et al. BMC Medical Genetics 2013, 14:24

12 (新增)針對瓜胺酸血症I/II的篩檢流程
陽性(1) 初檢 複檢 進階突變熱點分析 陽性(2) 陽性(1): 初檢citrulline數值為陽性，須立即轉介 陽性(2): 複檢數值為陽性，或是突變熱點分析顯示有基因變異，需 轉介

13 有機酸代謝異常疾病 - 新增C3 與 C5OH 指標相關疾病
監測物質 (新增)丙酸血症 Propionic acidemia C3 carnitine 甲基丙二酸血症 Methylmalonic acidemia 異戊酸血症 Isovaleic acidemia C5 carnitine 戊二酸血症 I Glutaric acidemia I C5DC carnitine (新增)全羧化酶合成酶 缺乏症(HCSD) Multiple Carboxylase Deficiency/ Holocarboxylase Synthetase Deficiency C3/C5OH carnitine 3-甲基巴豆醯輔酵素羧化酵素缺乏症 3-methylcrotonyl-CoA-carboxylase (3MCC) deficiency C5OH carnitine (新增)3-羥基-3-甲基戊二酸尿症(HMG) 3-hydroxy-3-methylglutaric aciduria

14 丙酸血症 Propionic Acidemia; PA
PCCA/ PCCB 基因變異 嘔吐、低肌張、酮中毒、高血氨、 急性酸中毒或酮中毒，絕大多數的 患者在新生兒期或嬰兒期便因急性 發病而死亡 須立即停止蛋白質攝入，給予高濃 度糖分補充，使用特殊藥物與特殊 奶粉，甚至緊急血液透析 與甲基丙二酸血症篩檢共用篩檢 指標C3 acylcarnitine

15 針對甲基丙二酸/丙酸血症的篩檢流程 Lactic Acid Succinic acid MMA

16 (例)丙酸血症個案表現 D1 Hypoglycemia (around 30), IVF and sugar
D4 Discharge with stable sugar level and appearance At home: 40~60ml Q2~3H, Normal activity, seizure(-), hypotonia(-), vomit(-) D6 Abnormal newborn screen test, and admitted Elevated C3 carnitine and low free carnitine

17 3-羥基-3-甲基戊二酸尿症 3-hydroxy-3-methylglutaric aciduria , HMG
HMG-CoA Lyase缺乏 活力差、低血糖、高血氨、急性 酸中毒、癲癇、死亡 須立即停止蛋白質攝入，給予高 濃度糖分補充，矯正血液酸鹼值， 使用特殊藥物包括carnitines 與特 殊奶粉 20%個案會在出生後5天內發病， 另外50%個案會在出生後一年內發 病 極少見

18 3-羥基-3-甲基戊二酸尿症 3-hydroxy-3-methylglutaric aciduria, HMG
HMG-CoA Lyase缺乏 平日須限制蛋白質攝取，同時 補充特殊營養食品，以維持正 常生長發育 L.-X. Tong et al. / Tzu Chi Medical Journal 26 (2014) 146e147

19 (例)白胺酸代謝異常個案

20 全羧化酶合成酶缺乏 Holocarboxylase synthetase deficiency, HCSD
厭食、嘔吐、昏睡、代謝酸中毒、皮膚出現疹子，嚴重會昏迷甚至死亡，或造成神經傷害 大部分病童在出生3個月內便發病 補充生物素 ( Biotin )即可治療

21 脂肪酸代謝異常疾病 - 新增PCD, 及長鏈脂肪酸代謝異常等疾病
監測物質 (新增)原發性肉鹼缺乏症 Primary carnitine deficiency (or carnitine transporter deficiency) (PCD) C0↓ (新增)肉鹼棕櫚醯基轉移酶第一型缺乏症 Carnitine palmitoyltransferase I (CPT1A) deficiency C16↓ (新增)肉鹼棕櫚醯基轉移酶第二型缺乏症 Carnitine palmitoyltransferase II (CPT2) deficiency C16↑ Short-chain acyl-CoA dehydrogenase (SCAD) deficiency C4 ↑ 中鏈醯輔酶A脫氫酵素缺乏症 Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency C6, C8, C10, C12 ↑ (新增)極長鏈醯輔酶A脫氫酵素缺乏症 Very long-chain acyl-CoA dehydrogenase (VLCAD) deficiency C14:2, C14:1, C16, C18:1 ↑ (新增)戊二酸血症第二型 Glutaric aciduria type II (or multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency) (GA II) C10-C16 acylcarnitines ↑ Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) deficiency C16-OH, C18:1-OH ↑

22 脂肪酸需要肉鹼(carnitine)的幫忙才能進入粒線體
長鏈脂肪酸 肉鹼 粒線體雙層膜 脂肪酸氧化 粒線體內部 細胞膜 電子傳遞鏈

23 台灣脂肪酸代謝異常疾病發生率 總發生率: 1 in 20,271，最常見者為原發性肉鹼缺乏症(PCD)
Chien YH, et al. JIMD Rep. 2013;11:

24 原發性肉鹼缺乏症 primary carnitine deficiency, PCD
OCTN2 基因缺陷，無法吸收肉鹼，造成體內肉鹼缺乏 低酮體性低血糖昏迷 心肌病變(擴張型心肌病變) 補充肉鹼(carnitine) mg/kg/day，即可有效回復心肌病變 篩檢偽陽性/偽陰性: 媽媽本身為患者(carnitine low)，小孩為帶因(非患者) 小孩為患者(low carnitine)，但因為採血時間過早，媽媽透過胎盤留下來的carnitine尚未流失殆盡> 增加複檢次數

25 肉鹼棕櫚醯基轉移酶缺乏症第一型 Carnitine palmitoyltransferase I deficiency, CPT1A deficiency
肉鹼棕櫚醯基轉移酶缺乏症第二型 Carnitine palmitoyltransferase II deficiency, CPT2 deficiency 由於CPT基因變異導致長鏈脂肪酸無法分解產生能量 低血糖低酮酸血症(hypoketotic hypoglycemia)、 抽搐、昏迷、肝腫大、中 樞神經受損或甚至是死亡 晚發型CPT2缺乏者有運動不耐、肌肉疼痛、間歇性橫紋肌溶解症 需給予低脂高熱量飲食治療 避免飢餓與長時間禁食，避免低血糖發生

26 (例)Sudden unexpected death in infancy
Her Apgar score was 6/9, birth weight was 2870 g At 11 months of age, fever and vomiting and visited a doctor’s office The morning of the next day, she suddenly lost consciousness, OHCA when arriving the hospital Reye's-like syndrome suggested by the histology CPT2 gene mutation p.F323fs/p.V605L The liver showed diffuse and distinctive vacuoles, which Oil-red O staining subsequently confirmed to be the accumulation of fatty acids. Oil-red O-positive vacuoles were also detected in the kidney and heart

27 極長鏈醯輔酶A脫氫酵素缺乏症 Very long-chain acyl-CoA dehydrogenase (VLCAD) deficiency
ACADVL基因缺陷 粒線體β-氧化14-20個碳的脂肪酸無 法代謝 嬰兒期出現心肌病變、心律不整、 心包膜積水、肌張力低下、間歇性 低血糖、肝腫大及多重器官衰竭 晚發者有運動不耐、肌肉疼痛、間 歇性橫紋肌溶解症 需給予特殊飲食治療 避免飢餓與長時間禁食，避免低血 糖發生 搭配中鏈脂肪油攝取

28 戊二酸血症第二型 Glutaric aciduria type II, GA II
又名Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency 導因為ETFDH, ETFA, 或ETFB基因變異，造成Electron Transfer Flavoprotein 和ETF-ubiquinone oxidoreductase 異常 分解脂肪(脂肪酸β-氧化)、蛋白質(支鏈胺基酸、離胺酸以及肌胺酸為主)以及膽鹼(choline) 出現障礙 嬰兒期發病可能有嘔吐，臭腳味，低酮性性低血糖，代謝性酸中毒等 晚發者有肌肉無力、間歇性發作噁心、嘔吐、昏睡、虛弱、無力及肝臟腫大 嚴重者需給予低脂低蛋白高熱量飲食治療 部分患者可補充核黃素(Riboflavin)

29 長鏈脂肪酸代謝疾病篩檢容易因複檢產生偽陰性
CPT II GA II Age at sampling 3 days 9 days 19 days 1st screening 2nd screening 3rd screening Cutoffs Free carnitine 19.9 15.6 10.4 <70.0 C2-carnitine 5.23 2.94 1.87 <7.0 C3-carnitine 0.18 0.12 0.09 <6.0 C4-carnitine 0.06 0.05 <1.5 C5-carnitine 0.03 0.02 <0.6 C5DC-carnitine 0.08 0.07 <0.3 C5OH-carnitine 0.04 <0.8 C6-carnitine <0.5 C8-carnitine 0.1 0.33 C10-carnitine 0.38 0.26 0.36 C12-carnitine NA C14-carnitine 1.37 1.07 0.66 0.8 C14:1-carnitine 0.24 0.28 0.6 C16-carnitine 7.1 6.29 1.82 <8.0 C18-carnitine 2.39 2.4 0.94 <2.0 C18:1-carnitine 3.25 3.73 1.96 <3.5 Age at sampling 3 days 9 days 1st screening 2nd screening Cutoffs Free carnitine 38.60 33.90 <80.0 C2-carnitine 24.80 14.20 <7.0 C3-carnitine 1.43 1.11 <6.0 C4-carnitine 0.55 0.27 <1.5 C5-carnitine 0.26 0.31 <0.6 C5DC-carnitine 0.137 0.0571 <0.3 C5OH-carnitine 0.15 <0.8 C6-carnitine 0.48 0.12 <0.5 C8-carnitine 0.71 0.10 C10-carnitine 1.30 0.34 C12-carnitine 0.92 0.18 C14-carnitine 0.72 0.20 0.8 C14:1-carnitine 1.20 0.23 0.6 C16-carnitine 2.93 0.95 <8.0 C18-carnitine 0.94 0.46 <2.0 C18:1-carnitine 1.53 0.74 <3.5 需要搭配進階突變基因分析，在不增加偽陽性的前提下，增加篩檢檢出率

30 (新增)針對長鏈脂肪酸代謝異常的篩檢流程
陽性(1) 初檢 複檢 陽性(2) 進階基因突變分析 陽性(1): 初檢脂肪酸代謝數值為陽性，須立即轉介 陽性(2): 複檢數值為陽性，或是基因突變分析顯示有基因變異，需 轉介

31 結論: 新增10項串聯質譜儀篩檢項目 新增篩檢疾病 特色與篩檢策略 瓜胺酸血症第一型 (Citrullinemia I) 高血氨
瓜胺酸血症第二型 (Citrullinemia II) 搭配進階突變熱點分析，減少偽陰性 3-羥基-3-甲基戊二酸尿症 (HMG) 低血糖，代謝性酸中毒，共用C5OH指標 全羧化酶合成酶缺乏症 (HCSD) 代謝性酸中毒，共用C5OH指標 丙酸血症 (PA) 代謝性酸中毒，高血氨，與MMA篩檢共用C3指標 原發性肉鹼缺乏症 (PCD) 注意原發或續發性缺乏，包括母親本人缺乏導致 肉鹼棕櫚醯基轉移酶第一型缺乏症 (CPT I deficiency) 搭配進階突變基因分析，減少偽陰性 肉鹼棕櫚醯基轉移酶第二型缺乏症 (CPT II deficiency) 極長鏈醯輔酶A脫氫酵素缺乏症 (VLCAD deficiency) 早發型戊二酸血症第二型 (GA II) 篩檢陰性≠ 非病人，如有臨床懷疑，請逕行做相關檢查檢驗