妊娠合并糖尿病的规范化 诊断与治疗 北京大学第一医院 杨慧霞. 前言前言前言前言  广泛筛查及时诊治， GDM 发病逐渐升 高 。  重视 GDM 孕期管理, 严密血糖监测和 控制，围产儿结局明显改善。  GDM 发病机制研究 ( 经典 IR 、细胞因子参与、基因多态性 等）

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1 妊娠合并糖尿病的规范化 诊断与治疗 北京大学第一医院 杨慧霞

2 前言前言前言前言  广泛筛查及时诊治， GDM 发病逐渐升 高 。  重视 GDM 孕期管理, 严密血糖监测和 控制，围产儿结局明显改善。  GDM 发病机制研究 ( 经典 IR 、细胞因子参与、基因多态性 等）

3 不同类型糖代谢异常对母、儿 影响如何评价 ?

4 后代 近期 巨大儿、产伤 低血糖、 RDS 远期 肥胖 IR & 青少年糖尿病 1/3 后代 17 岁 -IGT, type 2 DM Silverman et al: (Diabetes 1998;21(Suppl 2):142-149) 孕妇 Preeclampsia C-section 远期糖代谢异常 2 型糖尿病、代谢综合症 ( 累积发生率为 22% - 60%) GDM 母儿近、远期并发症增加

5 妊娠 合并 糖尿 病对 孕妇 影响 1981 年 — 2003 年 糖代谢异常组先兆子痫： 12.6% 同期先兆子痫发生率： 8.09% DM ： 34.9% GDM ： 11.9% GIGT ： 6.9% （ P<0.01 ） 杨慧霞等 中华妇产科杂志 2005,9 期

6 妊娠 合并 糖尿 病对 孕妇 影响  感染 ：阴道炎 (VVC) 、泌尿系感染、 宫内感染等  酮症、严重者酮症酸中毒（ DKA ）  早产  羊水过多  胎儿发育受限（ FGR ） 主要见于孕前 DM, 尤其 DN ， 少数饮食限制过度。

7  DKA 是可危及孕妇、胎儿的产科 严重合并症。  DKA 发病主要原因为糖尿病患者 胰岛素绝对或相对不足，糖代谢 紊乱加重，出现脂肪分解加速， 经过肝脏氧化形成酮体，在血中 积聚而发生代谢性酸中毒。  孕期 1 型糖尿病比 2 糖尿病及 GDM 者更易发生 DKA 。

8 GD M 与 产后 2 型 糖尿 病 50% 以上 GDM 2 型 DM  2002 年美国学者 Catherine 等 28 篇文献 (1965-2001 年 ) 进行 Meta 分 析 GDM 患者将来 2 型糖尿病的累积发病 率为 2.6%-70% (Diabetes care, 2002)  近十年发表 GDM 随访的文章进行 分析， GDM 远期发生糖尿病总的相 对危险度增加 6.0 （ 95%CI 4.1-8.8 ）

9 致畸、流产 胎儿高胰岛素血症 产妇、子代代谢异常 不同时期血糖升高对胎儿影响 孕前 / 早孕 中、晚孕 远期

10 胎儿 畸形  胎儿畸形与早孕期血糖升高有关 孕前、早期控制正常，胎儿畸形明 显减少。  DM 孕妇胎儿畸形高达 4%~12.9%;  GDM 孕妇伴空腹血糖增高者, 为 4.8% 空腹血糖正常，仅为 1.2%

11 Sheffield : 糖尿病类型与胎儿畸形 (2687 例 DM 或 GDM) ：  GDM A1 和正常孕妇 :1.2% 、 1.5%  GDM A2 与 DM 并妊娠 :4.8% 、 6.1% (Obstet & Gynecol, 2002)

12 胎儿 畸形 常为多发畸形 主要畸形种类有 : （ 1 ）心血管系统, 如大血管错位, 单 心室等； （ 2 ）中枢神经系统，无脑儿、脑脊 膜膨出； （ 3 ）消化系统，肛门或直肠闭锁， 以及肾发育不全、多囊肾； （ 4 ）肺发育不全，内脏逆位。 （ 5 ）骨骼畸形，常见于尾骨退化综 合症。

13 E m b r y o ----- F e t u s Delivery Period Of exposure 1st trimester 2nd trimester 3rd trimester organogenesis Spontanetous abortions Early growth delay Congenital anomalies Macrosomia Organomegaly CNS development delay Chronic hypoxemia Still birth Birth injury AdultAdult Obesity ↓ Impaired glucose tolerance ↓ Diabetes syndrome-X Behavior intellect deficit

14  胎儿高胰岛素血症，抑制肺 II 型细胞 发育，表面活性物质释放减少 NRDS 增加（尤其未足月分娩）  孕期血糖控制好、孕 38 周后终止妊 娠者 1990 年美国 Kjos ：新生儿 RDS 极少 不明原因的胎死宫内：极少发生 新生 儿 RDS

15 胎儿发育受限  DM 并肾病、视网膜病变孕妇易 导致胎儿宫内发育受限 （ FGR ）。  糖尿病肾病孕妇， FGR 发生率 达 21% 。

16  孕早期高血糖抑制胚胎发育, 胚胎 发育落后。  合并肾病、视网膜等微血管病变： 胎盘血管也常伴有异常如血管腔狭 窄等，胎儿血流供应减少，影响胎 儿发育。  胎儿畸形存在。  少数见于：饮食控制过度 ！

17 饮饮食治疗原则 胰胰岛素用量： 除依靠孕妇血糖，结合胎儿 大小 ( 尤其孕晚期胎儿 AC ）

18 GIGT 组 GDM 组 DM 组 (N=634) (N=777) (N=79) 例数 % 例数 % 例数 % 先兆子痫 48 7.8 # 68 8.8 ** 25 31.6 早产 46 7.3 *# 81 10.4 ** 25 31.6 巨大胎儿 70 11.0 100 12.9 10 12.7 羊水过多 16 2.5 *# 47 6.0 8 10.1 酮症酸中毒 0 3 4 近十年糖代谢异常孕妇合并症 同期糖代谢正常孕妇先兆子痫发生率 6.3% 巨大胎儿发生率 6.5% 、早产 7.2%

19 G IGT 组 GDM 组 DM 组 (N=643) (N=783) (N=78) 例数 % 例数 % 例数 % 窒息 14 2.2 # 17 2.2** 8 10.3 RBC 5 0.8 *# 19 2.4 4 5.1 低血糖 36 5.6 # 57 7.3 ** 21 26.9 RDS 3 0.5 5 0.6 1 1.3 转诊率 60 9.3 *# 160 20.4** 34 43.6 近十年糖代谢异常新生儿合并症 *GIGT 组与 GDM 组、 DM 组比较 P<0.05 ， ** GDM 组与 DM 组比较 P<0.05 9 例 RDS ，除 1 例外均 <34 周

20  围产儿死亡 18 例， PNM ： 11.9‰ 。  其中胎死宫内 8 例，新生儿死亡 10 例。 胎死宫内者 6 例血糖未控制， 1 例血糖控制不满意。 GIGT 组 7.8‰ (5/645) GDM 组 11.4‰ (9/787) DM 组 49.3‰ (4/81) 近十年糖代谢异常孕妇围产儿死亡率

21 糖尿病孕妇子代远期并发症  糖尿病母亲子代肥胖症机会 增加  巨大儿 1 岁时，体重正常， 14~17 岁出现肥胖

22  IGT ： 36% （ 10-16 岁）； 与 AF Insulin 水平相关； 成年后 2 型糖尿病发病增多

23 Long-term effects of maternal hyperglycemia Prevalence of impaired glucose tolerance at 16 years age Diabetic mothers vs controls Silverman et al. Diabetes Care 1995; 18: 1178

24 诊断相关问题

25 High-risk No high risk 首次产前检查确定有无高危因素 首诊 50g GCT 24-28 周 50g GCT 50g GCT 异常， OGTT GDMA1 或 GIGT 饮食 + 运动 监测无异常 孕 40 周终止 需要胰岛素治疗者 孕 32 周 NST ，必要时羊穿 孕 39 周引产 筛查正常者

26 GDM 与 GIGT 诊断标准： 目前存在一些争议 ? 2007 年第四届妊娠合并糖尿病 大会建议 : HAPO 的研究

27 ————————————————————————— 方法 空腹 1hr 2hrs 3hrs NDDG 5.8(105) 10.6(190) 9.2(165) 8.1(145)? 国内 5.6(100) 10.3(185) 8.6(155) 6.7(120) ？ ADA(2001) 5.3(95) 10.0(180) 8.6(155) 7.8(140) ？ ADA(2001) 5.3(95) 10.0(180) 8.6(155) WHO 7.0 7.8/11.2 ______________________________________________ 我院（ 2004 ）和上海（ 2005 ）研究显示： 减少 OGTT 3h-BG 检测，不影响 GDM 诊断率。 不同的 OGTT 诊断标准

28 GDM 的治疗 controversy OUTCOME obesity? age ? TREATMENT ?

29 Garner : Randomized controlled trial 300 cases （ 1997 ） Greene : 1000 例 GDM RCT 490 intervention group 510 routine care group (N Engl J Med 2005;352:2544-2546)

30 加强糖尿病孕妇管理改善 母儿结局 糖尿病合并妊娠 : 孕前监测、控制血糖 GDM: 早诊断、早治疗 维持孕期血糖正常，加强孕期监测

31 孕前糖尿病  妊娠前咨询 糖尿病患者准备怀孕前应进行全面 检查，进行糖尿病的分级。  近年研究 ：糖尿病合并微血管病变 者其围产儿预后主要与孕期血糖水 平相关，孕期血糖控制正 常者孕妇 、 围产儿预后均较好；在极好的监测 条件下，可以妊娠。

32 糖 尿 病 F 级 患 者 是 否 能 妊娠 应根据肾功能判定 ； R 级 ( 增 殖 期 视 网 膜 病 变 者 ) ： 孕前或孕早期已接受激 光治疗 者可以妊娠 ；

33  妊娠早期不宜使用口服降糖药， 应在怀孕前停药，改用胰岛素 控制血糖妊娠前将血糖调整到 接近正常水平。  服用二甲双胍怀孕者，确定妊 娠后停药。  孕前开始服用小剂量叶酸 400-800ug/d

34 饮食 调理 （ M NT ） MNT ： Medical nutrition therapy  计算总热量  营养均衡  多种维生素、矿物质以及高纤 维素  注意高脂血症  防止酮症出现

35  孕妇每日热量摄入不宜过度限制，理想的饮食： -- 供应母儿足够营养，不引起饥饿性酮体 -- 限 制碳水化合物摄入，控制餐后高血糖发生  中晚孕期：每日增多 300 千卡，一 般 2000~2200 千 卡 / 日。  实行少量多餐，每日分 5 ～ 6 餐，适当限制早餐 CHO 的摄入。

36 不同体重孕妇热卡计算 目前 BW/ 标准 BW Kcal/Kg 孕妇 BW 增加 (kg) <80% 36~40 13~18 80~120% 30~35 11~16 120~150% 25 7~11 >150% 12~18 >7 早孕 : 0.9~2.3Kg; 中、晚期： 0.45Kg/ 周

37  饮食控制 3 ～ 5 天后测定 24 小时血糖 ( 包括 0 点、三餐前半小时及三餐后 2 小时 ) 和相应 尿酮体 。  及时加用胰岛素 饮食控制空腹 / 餐前血糖 >5.6/5.8mmol/L ； 零点或餐后 2hr 血糖 > 6.7mmol /L  严格饮食控制后出现酮体阳性，应适当增 加饮食，加用胰岛素 。

38 运动 疗法 选择合适病人 ; 运动时间 30 分钟 ; 运动后不引起宫缩等 Cochrane Database 评价

39 口服 降糖 药的 评价  2000 年, 美国 O.Lange 2 代磺脲类降糖药 --- 优降糖胎盘通 透性极低 (N Engl J Med, 2000)  2001 年， ADA guideline ： 国外学者目前对一些新型口服降糖药 孕期应用提出评价 ? (OB &GYN Survey,2004)  二甲双呱，早孕期可以应用（ FDA ， B 类），孕期安全性，尤其远期？ 中华围产杂志， 2005

40 妊娠 期口 服降 糖药 临床 应用  胰岛素增敏剂 : 二甲双胍 FDA B 类药物 孕前和妊娠早期应 用  二代磺脲类降糖药 : (Glubride, 格列苯脲 ) 几乎不透过胎盘 孕 13 周以后应 用

41 孕期血糖控制标准 : ___________________________________ 时间 血 糖 (mmol /L) 血 糖（ mg / dl ） 空腹 3.3 -5.0/5.6 60-100 三餐前 3.3 -5.8 60-105 餐后 2hr 4.4 -6.7 80-120 夜间 4.4 -6.7 80-120 ____________________________________________ 2004 年 ADA 提出新的建议？

42 妊娠 29 to 32 周 胎儿腹围 >75 分位 每日 2 次胰岛素 控制目标 空腹 < 4.4 mmol/l 2h< 6.1 mmol/1 饮食 胰岛素 FBG PBG 强化控制减少巨大胎儿发生的危险性 Hadden ， Diabet. Med. 18, 960 － 964 (2001)

43  Insulin 怎样应用？  剂型、病人的血糖特点？  Insulin 笔 or 泵  不同妊娠阶段， Insulin 应用  酮症时胰岛素的应用 胰岛 素的 应用

44 下述情况尽快加用胰岛素 饮食治疗 + 运动疗法  孕早期高血糖  GDM 开始治疗晚，且胎儿大于孕周者

45 孙伟杰，杨慧霞等 中华围产杂志,2005 年

46 GDM ： 胰岛素用量与孕妇体重及孕周有关 系，但主要取决血糖升高程度。  根据 24 小时血糖水平来判定胰岛 素用量。 BG 每升高 1mmol/L ，加 3~4U  根据孕周计算 : 早、中、晚孕， 0.5U 、 0.75U 、 1.0U/Kg

47  每周至少查一次血糖轮廓，及 时调整胰岛素用量。  妊娠期胰岛素调整请内科医师 协助。

48 DKA 治疗  进行及时有效的治疗。  去除 DKA 的诱因。  针对性纠正低血容量、高血糖 和电解质紊乱。  纠酸不要太积极。  妊娠晚期发生 DKA 同时进行胎 儿监护，了解胎儿宫内状况。

49 糖尿 病合 并酮 症时 处理  补 液：常 用 生 理 盐 水 及 5 ％ 葡 萄 糖 纠 正 低 血 容 量。  小剂量胰岛素持续静点 --- 血糖 >13.9mmol /L ，应将 RI 加入生 理盐水， 4-6 U/hr ，每小时测血糖。 -- 血糖  13.9mmol /L ，开 始 用 5 ％ GS-NS+ 胰岛素，酮体转阴后，可改 为皮下注射胰岛素调整血糖。

50  根据孕妇的情况，在治疗开始 的两小时应快速补充生理盐水 1000ml ，然后减慢补液速度， 一般 250ml/h ，血糖下降达 11.2mmol/L 以下，再减慢输液 速度。  补液期间可进食者，应鼓励自 己饮水，适当减少输液量。

51 产时胰岛素应用 产时高血糖 胎儿宫内耗氧增加  Taylor 等（ 2002 年）的研究表明：产程中孕妇 血糖水平与新生儿低血糖发生密切相关  我院（ 2003 ）研究：糖尿病孕妇产程中血糖波 动大  产程中血糖 : 5.6mmol /L （ 3.9-6.1mmol /L ） 停用所有皮下注射 Insulin ，根据产程中血糖值 （ 1-2h) ，调整静脉胰岛素 ( 采用输液泵更能准 确调整胰岛素用量 )

52 产时血糖控制标准 : mg/dl (mmol/L) （ ACOG ） BG INS(U/hr) 液体（ 125ml/hr)  <80 (4.4) 0 5% GS  80 ～ 100 (~5.6) 0  100 ～ 140 (~7.8) 1.0U 5%GS-NS （可以不用）  141 ～ 180 (~10) 1.5U NS  181 ～ 220 (~12.2) 2.0U NS  >220 2.5U NS BG  250(13.9) 4U/hr ** 静脉点滴 insulin 时，应该每小时测定血糖 1 型糖尿病孕妇在产程中每小时测定血糖

53 产褥期：  体内拮抗胰岛素的激素分泌量急骤减少， DM 者对胰岛 素敏感增加 ，胰岛素量一般应减少至孕期用量的 1/3- 1/2 ，产后 1-2 周胰岛素用量恢复至孕前水平。  根据产后空腹血糖、餐后血糖调整胰岛素用量 。  若患者不能进食，静脉补液时按血糖水平决定液体中胰 岛素加入比例。  妊娠期不用胰岛素者，产褥期不必用胰岛素。  提倡母乳喂养，减少 INS 用量。

54 孕 期监 护孕 期监 护孕 期监 护孕 期监 护 除 一 般 的 产 前 检 查 内 容 外 ， 需 进 行 下 列 监 测 。  血糖的测定 ( 血糖动态监测）  肾 功 能 监 护 （ DM 或合并 PE ）  眼 底 检 查 （ DM-D 或 R ）  监 测 血 压

55 孕期 血糖 动态 监测  DM/GDMA2 ：每周至少测定 夜间、三餐前和三餐后 2hr 末梢 BG  GDMA1 或 GIGT ：每周测定 空腹及三餐后 2hr 末梢 BG  孕期肾糖阈下降不能借助尿糖判定 血糖控制  妊娠期易出现酮症，血糖异常者测 定尿酮体

56 糖 化 蛋 白 测 定  糖 化 血红蛋 白（ HbA 1 c ）  糖 化 血 清 蛋 白测 定

57 胎儿 方面 监测  20-22 周， B 超除外胎儿的严重畸形  严 密 观 察 胎儿 生 长 发 育 28 周后，每 4-6 周 B 超检查一次  计数胎动  胎心监护： 32-34 周开始

58 妊 娠 终 止 时 机妊 娠 终 止 时 机妊 娠 终 止 时 机妊 娠 终 止 时 机  GDMA1 和 GIGT 控制好，终止 在孕 40 周以内 ?  GDMA2 和孕前糖尿病，孕 38~39 周终止  ADA(2004): 为避免巨大儿发生 38 周终止 ?

59 新生儿的处理  保暖、监测新生儿血糖，预防 低血糖。  检查 Hb 、 Hct ，血 Ca 、 Mg 、 胆红素等。  检查除外胎儿先天畸形尤其心 脏畸形。

60 产 后 6-12 周 复 查 OGTT OGTT 异常诊断糖尿病 OGTT 正常，每 2-3 年查血糖

61 GDM 产后 随访 GDM 者通过  产后注意饮食结构、合理饮食  注意每日总热量摄入  增加锻炼，防止肥胖 可减少或推迟人群中女性 2 型糖 尿病发生

62  孕 期 仅 需 单 纯 饮 食 控 制 而 血 糖 保 持 正 常 者 (GDM A1) ， 产后 6-12 周时， OGTT 基本都恢 复正 常；  部分 GDMA2 ，产后 6-12 周 OGTT 异常持续存在。

63 产后 随防  具有高危因素的 GDM 妇女，产 后应增加复查的次数。  研究表明，运动结合低热量饮 食可降低 50% 以上 IGT/IFG 者 成为糖尿病发生率。