A Free sample background from Slide 1 第九章 化学治疗药 Chemotherapeutic Agents

A Free sample background from Slide 2 第五节 抗病毒药物 Antiviral Agents 抗病毒药物分类： 抗病毒药物分类： 三环胺类（金刚烷胺） 三环胺类（金刚烷胺） 核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦） 核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦） 其它类（膦甲酸钠） 其它类（膦甲酸钠）

A Free sample background from Slide 3 金刚烷胺类 Amantadine 为一种对称的三环状胺，它可抑制病 毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和 阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入

A Free sample background from Slide 4 利巴韦林 Ribavirin

A Free sample background from Slide 5 化学名为 1-b-D- 呋喃核糖基 -1H-1 ， 2 ， 4- 三 氮唑 -3- 羧酰胺（ 1-b-D-ribofuranosyl- 1H- 1,2,4-triazole-3-carboxamide ）。又称为三 氮唑核苷，病毒唑（ Virazole ） 化学名为 1-b-D- 呋喃核糖基 -1H-1 ， 2 ， 4- 三 氮唑 -3- 羧酰胺（ 1-b-D-ribofuranosyl- 1H- 1,2,4-triazole-3-carboxamide ）。又称为三 氮唑核苷，病毒唑（ Virazole ） 利巴韦林（ Ribavirin ）于 1972 年由美国加 州核酸研究所首先报道。该研究所 J.T.Witkowski 等人发现核糖核苷抗生素吡 唑呋喃菌素（ Pyrazomycin ）、间型霉素（ Formycin ）和焦土霉素（ Showdomycin ） 除了有抗菌活性外，在体外还有一定的抗 病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病 毒谱很窄 利巴韦林（ Ribavirin ）于 1972 年由美国加 州核酸研究所首先报道。该研究所 J.T.Witkowski 等人发现核糖核苷抗生素吡 唑呋喃菌素（ Pyrazomycin ）、间型霉素（ Formycin ）和焦土霉素（ Showdomycin ） 除了有抗菌活性外，在体外还有一定的抗 病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病 毒谱很窄

A Free sample background from Slide 6 在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄， 于是根据这些结构合成了一系列的 b-D- 呋喃核糖的咪唑和 1 ， 2 ， 4- 三氮唑 核苷的衍生物。后来经体外动物实验表明，其中 Ribavirin 对呼吸道合疱病 毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种 RNA 和 DNA 病毒均有明显抑制作 用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物

A Free sample background from Slide 7 Ribavirin 进入被病毒感染的细胞后迅速被磷 酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑 制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、 DNA 多聚 酶、流感病毒 RNA 聚合酶和 m RNA 鸟苷转 移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少 ，损害病毒 RNA 和蛋白合成，使病毒复制 与传播受抑制。 X- 射线晶体衍射也表明， Ribavirin 的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似 。 Ribavirin 进入被病毒感染的细胞后迅速被磷 酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑 制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、 DNA 多聚 酶、流感病毒 RNA 聚合酶和 m RNA 鸟苷转 移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少 ，损害病毒 RNA 和蛋白合成，使病毒复制 与传播受抑制。 X- 射线晶体衍射也表明， Ribavirin 的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似 。

A Free sample background from Slide 8 Ribavirin 的构效关系

A Free sample background from Slide 9 Ribavirin 的合成

A Free sample background from Slide 10 齐多夫定 Zidovudine 化学名 3′- 叠氮 -3′- 脱氧胸腺嘧啶（ 3′-Azido-3′-deoxythymidine ） 又名叠氮胸苷（ Azidethymidine ）缩写 AZT ，商品名：克度；立妥威 （ Retrovir ）

A Free sample background from Slide 11 齐多夫定（ Zidovudine ） 1964 年首次合成 。曾是一个抗癌剂，后来被证明具有抗鼠 逆转录酶活性。 1972 年被用于抑制单纯疱 疹病毒复制的研究。 1984 年发现其对人免 疫缺陷病毒（ Human Immuno-Deficiency Virus ， HIV ）有抑制作用。 1987 年被批准 作为第一抗艾滋病毒药物上市 齐多夫定（ Zidovudine ） 1964 年首次合成 。曾是一个抗癌剂，后来被证明具有抗鼠 逆转录酶活性。 1972 年被用于抑制单纯疱 疹病毒复制的研究。 1984 年发现其对人免 疫缺陷病毒（ Human Immuno-Deficiency Virus ， HIV ）有抑制作用。 1987 年被批准 作为第一抗艾滋病毒药物上市

A Free sample background from Slide 12 获得性免疫缺陷综合症，又称艾滋病（ AIDS ）， 是一种被称为人类免疫缺陷病毒（ HIV ）感染所 引起的。当 HIV 进入宿主细胞后，逆转录酶就会 利用病毒的 RNA 合成 DNA ，所合成的 DNA 模板通 过整合酶的作用装配到宿主基因中去。 HIV 病毒 基因通过 gag ， pol ， env 基因得以编码。其编码遵 循宿主细胞转录机制并被病毒基因所控制。聚蛋 白在前基因组 55 位 gag 基因和 160 位 pol 基因的作 用下合成。这种 gag 和 pol 的产物在一种被病毒自 身编码片段（ P17 ， P24 ， P7 和 P6 ）的蛋白酶作 用下就产生了易感染的病毒微粒。在病毒的复制 过程中，逆转录酶、整合酶和蛋白酶是关键的三 个酶，任何一个酶的失活都将会阻碍病毒的复制 。目前的所有抗 HIV 药物都是与作用于这三个酶 中某一个酶有关 获得性免疫缺陷综合症，又称艾滋病（ AIDS ）， 是一种被称为人类免疫缺陷病毒（ HIV ）感染所 引起的。当 HIV 进入宿主细胞后，逆转录酶就会 利用病毒的 RNA 合成 DNA ，所合成的 DNA 模板通 过整合酶的作用装配到宿主基因中去。 HIV 病毒 基因通过 gag ， pol ， env 基因得以编码。其编码遵 循宿主细胞转录机制并被病毒基因所控制。聚蛋 白在前基因组 55 位 gag 基因和 160 位 pol 基因的作 用下合成。这种 gag 和 pol 的产物在一种被病毒自 身编码片段（ P17 ， P24 ， P7 和 P6 ）的蛋白酶作 用下就产生了易感染的病毒微粒。在病毒的复制 过程中，逆转录酶、整合酶和蛋白酶是关键的三 个酶，任何一个酶的失活都将会阻碍病毒的复制 。目前的所有抗 HIV 药物都是与作用于这三个酶 中某一个酶有关

A Free sample background from Slide 13

A Free sample background from Slide 14 核苷类逆转录酶抑制剂（ Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors ， NRTIs ）是合成 HIV 的 DNA 逆转录酶底物脱 氧核苷酸的类似物，在体内转化成活性的 三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧 核苷竞争性与 HIV 逆转录酶（ RT ）结合， 抑制 RT 的作用。阻碍前病毒的合成 。

A Free sample background from Slide 15 Zidovudine 在细胞内需要转化为活性三磷酸 齐多夫定（ AZTTP ）才能发挥作用。 AZTTP 是 HIV-1 逆转录酶底物的竞争性抑制 剂。由于其结构 3′- 位为叠氮基，当它们结 合到病毒 DNA 链的 3′ 末端时，不能再进行 5′- 3′ 磷酸二酯键的结合，终止了病毒 DNA 链的 延长。 AZTTP 对 HIV-1 逆转录酶的亲和力比 细胞 DNA 聚合酶强 100 倍，故其抗病毒作用 有高度选择性。 Zidovudine 在细胞内需要转化为活性三磷酸 齐多夫定（ AZTTP ）才能发挥作用。 AZTTP 是 HIV-1 逆转录酶底物的竞争性抑制 剂。由于其结构 3′- 位为叠氮基，当它们结 合到病毒 DNA 链的 3′ 末端时，不能再进行 5′- 3′ 磷酸二酯键的结合，终止了病毒 DNA 链的 延长。 AZTTP 对 HIV-1 逆转录酶的亲和力比 细胞 DNA 聚合酶强 100 倍，故其抗病毒作用 有高度选择性。

A Free sample background from Slide 16 Zidovudine 在使用过程中，会产生耐药性，分子生 物学研究表明其耐药性与 HIV-1 合成逆转录酶的 pol 基因区发生多点突变有关。 Larder 等从接受 Zidovudine 治疗初期的不同艾滋病人血样中分离的 病毒株，由其合成逆转录酶的 pol 基因区核苷酸序 列推导出氨基酸序列。结果发现第 67 ， 70 ， 215 ， 219 位都分别为天冬氨酸（ Asp ），赖氨酸（ Lys ） ，苏氨酸（ Thr ）， Lys 。而从接受 Zidovudine 治疗 后的病人血样中分离的 HIV-1 中测得的氨基酸序列 第 67 位的 Asp 变为天冬酰胺（ Asn ），第 70 位的 Lys 变为精氨酸（ Arg ），第 215 位的 Thr 变为苯丙 氨酸（ Phe ）或酪氨酸（ Tyr ），第 219 位 Lys 变为 谷氨酰胺（ Gln ）。这 4 个氨基酸都位于 PT 的氨基 末端，具有识别核苷酸和多聚酶的功能。这一发现 揭示了 Zidovudine 耐药的分子机理 Zidovudine 在使用过程中，会产生耐药性，分子生 物学研究表明其耐药性与 HIV-1 合成逆转录酶的 pol 基因区发生多点突变有关。 Larder 等从接受 Zidovudine 治疗初期的不同艾滋病人血样中分离的 病毒株，由其合成逆转录酶的 pol 基因区核苷酸序 列推导出氨基酸序列。结果发现第 67 ， 70 ， 215 ， 219 位都分别为天冬氨酸（ Asp ），赖氨酸（ Lys ） ，苏氨酸（ Thr ）， Lys 。而从接受 Zidovudine 治疗 后的病人血样中分离的 HIV-1 中测得的氨基酸序列 第 67 位的 Asp 变为天冬酰胺（ Asn ），第 70 位的 Lys 变为精氨酸（ Arg ），第 215 位的 Thr 变为苯丙 氨酸（ Phe ）或酪氨酸（ Tyr ），第 219 位 Lys 变为 谷氨酰胺（ Gln ）。这 4 个氨基酸都位于 PT 的氨基 末端，具有识别核苷酸和多聚酶的功能。这一发现 揭示了 Zidovudine 耐药的分子机理

A Free sample background from Slide 17

A Free sample background from Slide 18

A Free sample background from Slide 19 Zidovudine 的合成

A Free sample background from Slide 20 阿昔洛韦 Acyclovir 化学名 9- （ 2- 羟乙氧基甲基）鸟嘌呤（ 2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2- hydroxyethoxy) methyl]-6H-purin-6-one ）

A Free sample background from Slide 21 Acyclovir 的作用机制 三个阶段：①在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速 转化为活性的 Acyclovir 单磷酸酯。与正常细胞 的底物相比是一个非常弱的胸苷激酶底物。② Acyclovir 三磷酸酯的浓度比细胞内 DNA 聚合 酶浓度低许多时，就能完全抑制病毒的 DNA 聚合酶。③在疱疹病毒感染细胞内，由于优先 吸收 Acyclovir 比正常细胞快。 三个阶段：①在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速 转化为活性的 Acyclovir 单磷酸酯。与正常细胞 的底物相比是一个非常弱的胸苷激酶底物。② Acyclovir 三磷酸酯的浓度比细胞内 DNA 聚合 酶浓度低许多时，就能完全抑制病毒的 DNA 聚合酶。③在疱疹病毒感染细胞内，由于优先 吸收 Acyclovir 比正常细胞快。

A Free sample background from Slide 22 Acyclovir 的代谢

A Free sample background from Slide 23 Acyclovir 的合成

A Free sample background from Slide 24 开环的核苷类抗病毒药物

A Free sample background from Slide 25

A Free sample background from Slide 26 HIV 蛋白酶抑制剂

A Free sample background from Slide 27 Nitroquine Pyrimethamine

A Free sample background from Slide 28 谢谢！ 谢谢！