中南大学湘雅二医院感染科 唐晓鹏

慢性乙型肝炎 慢性乙肝的治疗目标 : 2005 年中国慢乙肝防治指南 慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除 HBV ， 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展， 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、 HCC 及其并发症的发 生, 从而改善生活质量和延长存活时间 2010 年中国慢乙肝防治指南 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制 HBV ，余同

慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世 1992 IFN 被批准 CHB 治疗 1998 LAM * 核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2–S GSK. Zeffix ® (LAMivudine) EU SPC. Feb Gilead. Hepsera ® (adefovir) EU SPC Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:1521– Roche. Pegasys ® (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun BMS. Baraclude ® (entecavir) SPC. Jan Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65– Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678– Novartis. Sebivo ® (telbivudine) EU SPC. Feb Gilead. Viread ® (tenofovir) EU SPC. Feb PegIFN ADVETV LdT TDF

α- 干扰素与聚乙二醇干扰素 α IFN 具有抗病毒、抗增殖、免疫调节活性 在有抗病毒指征的患者中，对于 年龄较轻的患者 ( 包括青少年患者 ) 近年内希望生育的患者 期望短期时间内完成治疗的患者 机体免疫清除反应较强的患者 ( 如病毒载量较低、 ALT 水 平较高、肝脏炎症程度较重 ) 应优先考虑推荐干扰素治疗

有研究认为，普通 IFN 疗程至少 1 年才能获得较好的疗效 PegIFNα 的优点是使用相对方便，对 HBV 的抑制更持久。 临床验证提示 PegIFNα 的疗效与普通 FNα 相似或稍高。

治疗中外周血 WBC 总数  1.5  10 9 /L 或中性粒细胞计数  0.75  10 9 /L 或 PLT 计数  50  10 9 /L 的患者，应下调干扰素剂 量，并加强监测。外周血 WBC 总数  1.0  10 9 /L 或中性粒细 胞计数  0.5  10 9 /L 或 PLT 计数  2.5  10 9 /L 的患者，应当暂停 使用，待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。 治疗后达到我国《指南》中定义的 “ 完全应答 ” 标准患者，应 维持治疗 6 个月以上，必要时可适当延长疗程； “ 部分应答 ” 患者应当继续治疗，直至达到 “ 完全应答 ” ，再继续维持治 疗，可视具体情况延长疗程。

核苷类似物 拉米夫定 ： 通过抑制 HBVDNA 逆转录酶和 DNA 多聚酶的活性而起特异 性抗 HBV 作用, 是近年来抗 HBV 药物中研究最早影响最大、 抑制作用最强、最具代表性的药物. 拉米夫定停药后易复发，可引起 HBV 变异而产生耐药性, 国 内外相继报道，长期用药后其耐药率已达到 69% 拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全 性良好

阿德福韦酯 抑制 HBVDNA 聚合酶的活性，从而抑制 HBV 的复制与增殖。 阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型 肝炎能有效抑制 HBV DNA 、促进 ALT 复常，且联合用药者 对阿德福韦酯的耐药发生率更低

恩替卡韦 ： ETV 可在三个不同的环节抑制 HBV 复制： HBV DNA 聚合 酶的启动阶段，以 HBV 前基因组 RNA 为模板合成 HBV DNA 负链的逆转录阶段，以及 HBV DNA 正链的合成阶段。 恩替卡韦比其他核苷类似物如拉米夫定等更容易被磷酸化， 这可能是其对 HBV 具有高活性的原因之一 体外试验显示 ETV 对 HBV 的抑制效果优于 LAM 和 ADV 。 拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日 1.0mg 亦能抑制 HBV DNA 、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病 毒学突破发生率明显增高，故不再提倡。

替比夫定 : 是左旋核苷类似物，对 HBV 的抑制作用具有特异性好、作 用强的特点，但对 HIV 及其他病毒没有活性。 其抗病毒活性优于拉米夫定 替比夫定口服给药不受进食影响 但 LdT 的耐药率亦较高，并且与 LAM 存在交叉耐药突变 治疗 52 周和 104 周时发生 3-4 级肌酸激酶 (CK) 升高者为分别 7.5% 和 12.9%

替诺福韦酯 : TDF 与 ADV 结构相似，体外试验显示 TDF 与 ADV 是等效的。 由于 TDF 的肾毒性比 ADV 小，因此批准使用的治疗剂量为 300 mg/d ，远远高于 ADV 的 10 mg/d ，这可能是 TDF 在临床 上抗病毒效应更强的原因 未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变 对野生型 HBV 和耐拉米夫定变异株均有抗病毒活性。 本药在我国尚未被批准上市。 2011 年 9 月 27 日，葛兰素史 克公司发布消息称，在中国自费市场上市韦瑞德（替诺福 韦），用于治疗艾滋病（ HIV ）。

恩曲他滨 : 与拉米夫定同属脱氧胞嘧啶类似物，是 HIV 和 HBV 复制强 有力的抑制剂 与拉米夫定有交叉耐药现象。 安全性好 Truvada 是恩曲他滨和替诺福韦的复方制剂

克来夫定 : 是韩国 Bukwang 公司开发的左旋嘧啶核苷类似物。 在体外试验中，克拉夫定与恩曲他滨、拉米夫定和阿德福 韦具有协同作用。 其独特优点是病毒抑制的持久性，某些患者在克来夫定撤 除后，病毒持续抑制可达 24w 以上, 停药后病毒不易反弹 对丁型肝炎病毒感染也有很好的抗病毒活性 与拉米夫定有交叉耐药现象。

帕德福韦 是阿德福韦的前体药，比阿德福韦有更强的抗 HBV 活性。 显著特点是能在肝组织特异性集聚，肾毒性低

泛昔洛韦 是近年来新上市的核苷类广谱抗病毒药, 具有较强抗 HBV 活 性, 但疗效低于拉米夫定, 仅可使 HBV 降低 1 个对数单位, 用药后耐泛昔洛韦变异株的出现早于拉米夫定变异株。 主张与其他抗 HBV 药物和免疫调节剂联合应用, 也可同拉米 夫定联合应用, 提高单用抗 HBV 药物的抗病毒效率

联合治疗 对长期单药治疗的患者，尤其是经治复发、肝硬化、高病 毒载量等耐药高危人群，采用单药序贯治疗会导致多药耐 药的发生 初始联合治疗可能是首选方案 与强效、高基因屏障的单药治疗相比， NAs 初始联合治疗 不仅能降低耐药发生率，还可提高 HBeAg 血清学转换率

联合治疗的原则 NAs 联合治疗药物选择的基本原则是：无交叉耐药、具有 相加或协同作用和不增加药物不良反应 NAs 长期联合治疗方案中以 LAM 和 ADV 联合治疗的循证依 据较充分，体外实验已证实 LAM 和 ADV 有协同作用

时间节点 LAM 治疗后 12 周时 HBV DNA ＞ 10 4 拷贝 /mL 、 24 周时 HBV DNA ＞ 10 3 拷贝 /mL 的患者发生长期耐药的概率较高，这类 患者应考虑加用 ADV 治疗

目标人群 : NAs 耐药 治疗 24 周应答不佳 部分经治复发 肝硬化 基线高病毒载量 有肝癌家族史 合并 HIV 感染和肝移植等患者 宜尽早采用无交叉耐药位点的 NAs 联合治疗

联合治疗停药时机 尚无统一认识 对失代偿期肝硬化、肝移植患者不建议停药 代偿期肝硬化、耐药后联合治疗患者应坚持长期治疗 应答不佳和初始联合治疗（肝硬化、肝移植除外）患者达 到病毒学完全应答后，可参照《指南》停药 在停药 1 年内加强监测，一旦病情复发，立即参照复发再治 进行处理

聚乙二醇干扰素 α 联合拉米夫定的治疗方案显示治疗中较 高的应答率，但持续应答率并不高 聚乙二醇干扰素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎，患者 的肝组织中 cccDNA 水平下降，且与 HBsAg 滴度下降有关 。但因病例样本数较少，还需进一步研究

丙型肝炎 转氨酶正常的丙肝患者的治疗与转氨酶升高者相同 慢性 HCV 感染的最佳治疗方案仍然是聚乙二醇干扰素 α 和 利巴韦林联合应用

基因 1 型和 4 型 HCV 感染 : 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗的时间需要持续 48 周 聚乙二醇干扰素 α-2a 的剂量为 180μg, 每周 1 次皮下注射 利巴韦林的剂量对于体重 ≤75 kg 者为 mg, 体重 >75 kg 者为 mg

基因 2 型、 3 型和 6 型 HCV 感染 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的治疗应持续 24 周, 利巴韦林 的剂量为 800 mg

目前已有超过 24 个新化合物正处于不同研发阶段 这些在研药物大多数属抗病毒治疗药物, 主要靶向两种病毒 酶, 即 HCV 非结构蛋白 (NS)3-4A 丝氨酸蛋白酶和 NS 5B RNA 依赖性 RNA 聚合酶。

新的干扰素剂型 干扰素的研究主要在于提供使用更方便的剂型, 以提高依从 性。 口服干扰素 (Belerofon) 正处于Ⅰ期临床试验中 ; 更长半衰期的剂型, 如 IL-29(PEG-IFN-λ) 、 Belerofon 干 扰素 ( 长效 ) 、 BLX-883 和 Medusa 干扰素 (Multiferon) 大部分 尚处于Ⅰ期或Ⅱ期临床研究中。

IFN-ω 可用于可植入式注射泵, 可释放剂量稳定的干扰素。 ALB-IFN( 融合于人血白蛋白的 IFN-α-2b) 和 IFN-β-a (REBIF) 已在进行Ⅲ期临床试验。临床试验显示每 2 周应用一次 ALB-IFN 与 PEG-IFNα-2a 产生的疗效和不良反应均相当。

蛋白酶抑制剂 NS 3-4A 蛋白酶活性为 HCV 复制所必需, 也与病毒得以 “ 逃避 ” 宿主免疫系统清除的能力部分相关。因此, 蛋白酶抑制剂 能对 HCV 双重 “ 打击 ” Telaprevir( 替拉普韦 ) 为 HCV NS3/4A 蛋白酶抑制剂, 是一种 口服制剂。 是首个被临床确认对既往疗法治疗失败患者有活性的抗 HCV 药物。

该药目前处在新型抗 HCV 治疗药物开发的最领先地位。迄 今完成的各临床试验均证实, 替拉普韦具有前所未有的强力 抗 HCV 活性, 所以非常有望用于改善现行标准抗 HCV 疗法的 疗效并缩短治疗期 (24 wk) 。 预计将会首先获准用于治疗未经治疗的慢性 HCV 感染人群

聚合酶抑制剂 HCV NS5B 多聚酶抑制剂可以通过与酶的活性部位结合而 影响 HCV RNA 合成的不同阶段。 尽管聚合酶抑制剂用于抗病毒治疗已在艾滋病、乙型 肝炎和单纯疱疹病毒感染治疗中获得成功, 但迄今靶向 HCV 聚合酶的药物开发却并不顺利

目前,Roche 公司在靶向聚合酶药物开发中处于领先地位, 它在同时研究 R 7128 和 R 1626 这两个化合物。 R 7128 已显示具有良好耐受性, 故是一具吸引力的在研药物 在与现行标准疗法联合使用的前提下,R 7128 治疗能较替拉 普韦产生更迅速的病毒学响应。 R 1626 则存在相当明显的血液学毒性 ( 中性粒细胞减少 ) 。

亲环素抑制剂 亲环素抑制剂的主要作用机制是影响病毒与宿主间的相互 作用。亲环素 B 是 NS5B 的辅助因子, 新出现的抗病毒药物的 作用靶点是阻断亲环素 B 。 进入临床试验的第一种口服的无免疫抑制作用的亲环素 B 抑制剂为 Debio025, 体外研究显示当 Debio025 单用或与其他 抗病毒药物合用时均具抗病毒效应, 当与长效干扰素联用可 提高疗效。

新药物给慢性丙型肝炎的治疗带来了新的曙光, 其可望提高 疗效、缩短疗程、改善耐受性。新的靶向治疗虽然仍存在 限制因素如 HCV 发生耐药突变, 但是借鉴 HIV 治疗经验, 将具 有不同作用机制的药物联合应用可能会成为未来的治疗方 向。