人工髋、膝关节置换术后 VTE 的药物预防 VTE: 静脉血栓栓塞症 上海第二军医大学附属长征医院 骨科 吴海山

据推算，中国每年约有 万骨关节炎患者 需行人工关节置换术 据中国初步调查，类风湿性关节炎发生率为 0.3% ，骨关节炎为 3% 。按 12 亿人 口估算，上述两类关节炎患者分别有 360 万和 3600 万。 1992 年，美国为骨关节炎患者做了 30 万例人工关节置换, 按两国人口比例为 5 ∶ 1 推算，中国可能有 100 万至 150 万骨关节炎患者需行人工关节置换术 显示我国关节病的治疗包括人工关节置换的工作量很大 美国 患者例数 ( 万 ) 中国 万 30 万 翁习生. 医学继续教育. 2006; 20(12):

VTE 是人工髋、膝关节置换术最常见并发症之一 假体周围感染 深静脉血栓形成及肺栓塞 肢体不等长 人工髋关节术后不稳定 异位骨化 假体周围骨折 血管神经损伤 骨溶解 假体松动 泌尿系统并发症 其他： 肺部感染、脂肪栓塞综合征、 褥疮等 中华人民共和国卫生部. 人工髋、膝关节置换术.2011 年 髋关节  伤口愈合问题  假体周围感染  深静脉血栓形成及肺栓塞  血管神经并发症  髌股关节并发症  假体周围骨折  关节不稳  异位骨化  骨溶解  假体松动  其他： 肺部感染、脂肪栓塞综合征、 褥疮等 膝关节  深静脉血栓形成及肺栓塞 VTE: 包括深静脉血栓形成 (DVT) 和肺栓塞 (PE)

骨科大手术后 DVT 发生率较高，约 40-60% DVT 发病率 (%) THR 和 TKR THRTKR THR 和 TKR 邱贵兴 2 余楠生 2 吕厚山 2 DVT ：深静脉血栓形成； PE ：肺栓塞； THR ：全髋关节置换术； TKR ：全膝关节置换术； HFS ：髋部周围骨折手术 国外骨科大手术后 DVT 发生率较高，约 40-60% 1 中国骨科大手术后 DVT 发生率与全球类似 2 1. Geerts WH, et al. Chest, 2008,133:381S-453S. 2. 中华医学会骨科学分会, 中华骨科杂志.2009; 29(6):

VTE 引发 PE ，占髋关节置换术后 猝死患者死亡病例半数 童培建, 肖鲁伟. 《人工关节置换手术并发症防治及术后康复》

VTE 可导致多种并发症，预后不良 血栓后综合症 (PTS) 死亡  复发性 VTE 主要发生 在术后 6-12 个月 1  5 年、 8 年 VTE 复发 率为 24.3% 、 29.7% 2  PTS 多表现为水肿、 疼痛、静脉曲张， 甚至为 腿部疼痛性 溃疡 3  血栓后综合症的发 病率约为 23%-65% 3 复发性 VTE 慢性血栓栓塞性肺高压 (CTEPH)  发病率和死亡率均较 高 4  CTEPH 常发生于 PE 与复发性 PE 之后 4  PE 后 6 个月、 1 年发 生率为 1.0% 、 3.1% 4  约 10% 的住院患者 死亡原因为 PE 5  10% 的症状性 PE 患 者在首发症状 1 小时 内死亡 5 1.Heit,JA et al. Arch Intern Med. 2000;160: Paolo P et al. Haematologica 1997; 82: Bosque J Jr,et al. Orthopedics Mar;35(3): Vittorio Pengo et al. N Engl J Med 2004;350: Global Value Dossier for Rivaroxaban in prevention of VTE / August 2010

药物预防是 VTE 预防的基础 VTE 预防 措施 药物预防法 机械性预防法 其他支持预防法 ► VTE 的预防措施总体来说可以分为以下三种措施，下面将分别对三种 预防方法进行介绍

抗凝药物的发展现状 在 20 世纪中期，发现 UFH 和维生素 K 拮抗剂 (VKAs) ，如华法林 1985 年以后，发现低分子量肝素 (LMWH), 如 1985 年发现达肝素，随后发现依诺肝素及其它药物 2002 年，发现用于皮下注射的间接 Xa 因子抑制剂 ( 磺达肝癸钠 ) 2004 年，口服直接凝血酶抑制剂－希美加群 / 美拉加群在欧洲获批上市，但由于安全性问题，该药 于 2006 年退出市场 年，达比加群上市 2008 年，口服直接 Xa 因子抑制剂在欧洲获得批准 ( 利伐沙班 ) 2011 年，欧盟批准阿哌沙班的 VTEp 适应症 European Medicines Agency. London, February 2006 (Doc. EMEA/57827/2006).

凝血级联反应 1.Guyton AC, Hall JE. Hemostasis and blood coagulation. In: Guyton AC, Hall JE, eds.Textbook of Medical Physiology. 10th ed. Philadelphia,PA: WB Saunders Co; 2000: Furie B, Furie BC. N Engl J Med. 2008; 359: merck.com/mmpe/sec11/ch134/ch134a. html. Accessed August 10, 2010.

常见抗凝药物的作用靶点 Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25(1):52-60.

药物预防显著降低 DVT 、 PE 风险 华法林 1940s  与不抗凝相比，降低症状性 DVT 、 PE 风险 55% 、 79% LMWH 1980s  与 VKA 相比, LMWH 可降低症状性 DVT 、非致命性 PE 风险分别为 32% 、 32% 磺达肝癸钠 2002 年  与 安慰剂相比，磺达肝癸钠降低症状性 DVT 、 PE 风险 80% 、 83%  预防 PE 疗效, 磺达肝癸钠与 LMWH 无显著差异 利伐沙班 2008 年  与 LMWH 相比，利伐沙班症状性 DVT 风险 下降 59% 。 PE 风险无显著差别 LMWH ：低分子肝素 阿派沙班  与 LMWH 相比，利伐沙班症状性 DVT 风险 下降 59% 。 PE 风险无显著差别 2011 年 Yngve Falck-Ytter, et al. Chest 2012;141;e278S-e325S

但传统抗凝药物存在局限性，限制了临床应用 药物类型 给药途径  注射时疼痛且不 方便  治疗窗窄  疗效不可预测  能引起肝素诱导 的血小板减少症  出血发生率高  长期应用有导致 骨质疏松的风险  治疗窗窄  疗效不可预测  需要监测  出血发生率高  与许多药物、 食物之间存在 相互作用  注射时疼痛且不 方便  能引起肝素诱导 的血小板减少症  长期应用有导致 骨质疏松的风险  长期抗凝治疗者 需换用华法林  注射时疼痛且不方便  长期抗凝治疗者需换 用华法林  可能增加大出血风险 普通肝素维生素 K 拮抗剂低分子肝素间接 Xa 因子抑制剂 注射口服皮下注射 At Ⅲ + Ⅱ a, Ⅹ a Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,ⅩⅡ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ At Ⅲ + Ⅹ a 1930s 1980s 1950s2002 作用靶点 诸多临床使用局限性

华法林临床应用管理困难重重 存在众多食物和药物之间的相互作用 代谢的基因多态性 治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄 起效慢 需要剂量调整和监测 INR 需要与注射用的抗凝药物重叠使用 关于出血和卒中风险的数据 支持 INR 范围推荐为 2.0 － 3.0 INR Odds ratio 缺血性卒中 颅内出血 治疗范围

出院患者使用注射性抗凝剂依从性较低 37% 13% 患者依从性 一项荟萃分析表明： 使用依诺肝素或磺达肝癸钠作为抗 栓药物的出院患者继续使用药物的 比例仅为 13%-37% 其原因主要包括： 需要患者自我注射 或家人帮忙注射 或每天门诊护士帮助 Yngve Falck-Ytter, et al. Chest 2012;141;e278S-e325S

出血风险控制是抗凝治疗最需关注的问题  LMWH 治疗大出血风险增加 77%  肝素诱导的血小板减少症也值得注意 LMWH ( 如依诺肝素 ) LMWH ( 如依诺肝素 ) 间接 Xa 因子抑制剂 华法林  口服华法林增加出血风险约 51%  治疗期间药物相互作用和食物的影响，需要监测  与 LMWH 相比，磺达肝癸钠明显增加 大出血风险 Global Value Dossier for Rivaroxaban in prevention of VTE / August 2010

传统抗凝药物使用的局限性导致 实践与指南间的差异 传统抗凝药不具备理想抗凝药的全部特点，这就导致临床使用局限性，如  普通肝素、 LMWHs 和磺达肝癸钠为注射用药，院外用药不便  华法林口服给药，但治疗时间窗窄需要严密监测，疗效受药物和食物影响 疗效副作用和监测管理 临床实践和 VTE 预防指南之间的差异导致患者未接受恰当的抗凝治疗  出血等风险高可能影响依从性，患者依从率约 45%-84%  常用药如依诺肝素和磺达肝癸钠需要注射，也降低患者依从性

理想抗凝药物应具备的特点 总体而言， “ 理想的 ” 抗凝药物应具备下列特征： 1,2 – 口服药物，使患者与医护人员使用更加方便 – 固定剂量，无需根据凝血检测结果调整剂量 – 特异性强，避免副作用 – 起效快，失效快 – 生物利用度高 – 药代动力学和药效动力学可预测 – 可有效预防和 / 或治疗 VTE – 安全性优越 ( 尤其在出血风险方面 ) – 治疗窗范围广 – 与食物及药物的相互作用小 – 无需实验室检查监测 – 具有解毒药物 1. Haas S. Vasa 2009; 38:13– Bauer KA. J Thromb Thrombolysis Feb;21(1):67-72.

新一代口服抗凝药物 Xa 因子直接抑制剂 阿哌沙班 利伐沙班 依度沙班 IIa 因子直接抑制剂 达比加群 希美加群（已退市） 阿哌沙班等通过直接抑制 X 因子，减少凝血酶原向凝血 酶的转化，同时抑制内、外 源性凝血途径 直接凝血酶抑制剂的作用较 复杂：抑制纤维蛋白形成、 抑制凝血酶诱导的 V 、 VIII 、 XI 、 XIII 因子激活以及血小 板聚集作用，同时它对外源 性凝血途径也有影响

NOAC 药理学特性一览. 阿哌沙班 Apixaban 1 达比加群 Dabigatran 2 利伐沙班 Rivaroxaban 3 作用机制 Xa 因子的选择性、直接抑制剂 IIa 因子的选择性、直接抑制剂 Xa 因子的选择性、直接抑制 剂 T max (h) 1-3 小时 生物利用度口服生物利用度好 口服前体药物，生物利用度差 (3-7%) 口服生物利用度好 T½T½ 12 h12–17 h7–11 h 排泄 27% 经肾脏， >70% 经粪便 85% 经肾脏， >6% 经粪便 (IV)50% 经肾脏,50% 经粪便 肾脏损伤 对于轻中度肾损伤患者，无需调整剂 量； 重度肾损伤：显示阿哌沙班血浆浓度 增高的临床数据有限，可谨慎使用 重度肾损伤患者禁用；中度肾 损伤 ( 肌酐清除率 ml/min) ： 临床经验有限，可 减量至 150mg qd 对于轻中度肾损伤患者，无 需调整剂量； 重度肾损伤：显示利伐沙班 血浆浓度显著增高的临床数 据有限，可谨慎使用 VTE 预防剂量 2.5mg bid10mg od 150mg 或 220 od 是否需监测无需监测 1.Apixaban EMEA SPC (2011.5) 2 。 EMEA SPC ( )3. XARELTO EMEA SPC ( )  严重肾功能损伤：肌酐清除率 15 – 29 ml/min ； NOAC ：新型口服抗凝药

全髋、全膝置换术后应用口服抗凝药 预防 VTE 的荟萃分析 (NOAC vs. LMWH) BMJ2012;344:e3675doi: /bmj.e3675(Published14June2012) 临床相关出血 阿哌沙班组临床相关出血 风险低于依诺肝素组

2012 ACCP9 指南： 对髋膝关节置换术后 VTE 预防推荐 * 与未抗凝相比， LDUH ：低剂量的普通肝素 Yngve Falck-Ytter, et al. Chest 2012;141;e278S-e325S 对于接受骨科大手术的患者， 如拒绝或不能配合注射或 IPCD 治疗，推荐优先应用阿哌沙班或 达比加群 ( 如阿哌沙班或达比加 群不可获得，再考虑更换利伐沙 班或调整剂量的 VKA) 而非其他 预防措施 ( 证据等级 1B) 预防方法 \ 手术类型 THR TKR 抗凝药 * ( 证据级别： 1B) LMWH 磺达肝癸钠 阿哌沙班 达比加群 利伐沙班 LDUH 调整剂量的 VKA LMWH 磺达肝癸钠 阿哌沙班 达比加群 利伐沙班 LDUH 调整剂量的 VKA 抗血小板药 * ( 证据级别： 1B) 阿司匹林 物理方法 * ( 证据级别： 1C) IPCD （间歇充气加压装置） IPCD

2009 年中国指南： 对髋膝关节置换术后 VTE 预防药物的推荐 中华医学会骨科学分会, 中华骨科杂志.2009; 29(6):

2012 ACCP9 指南推荐 VTE 预防起始时间： 术前或术后 ≥12 小时 (LMWH) Yngve Falck-Ytter, et al. Chest 2012;141;e278S-e325S 术后 小时用药 在应用抗凝药之前有更多的时间观察患者 在应用抗凝药之前有更多的时间利于创口止血 可在早期术后恶心和呕吐 ( 主要发生在术后 6h) 发生几率降低后应用 LMWH ：低分子量肝素

1. 中华医学会骨科学分会, 中华骨科杂志.2009;29(6): Yngve Falck-Ytter, et al. Chest 2012;141;e278S-e325S 国内权威指南对骨科大手术后抗凝推荐 2009 年《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》推荐：  THR 、 TKR 术后抗凝药物预防性治疗时间最短 10 天，可延长至 35 天 天 2012 年，美国胸科医师学会推荐：  骨科大手术患者抗凝预防用药至少 天，建议延长至术后 35 天 天 THR: 人工髋关节置换术 TKR ：人工膝关节置换术

延长预防至 35 天，更有效减少 累积有症状性 VTE 事件的发生 Yngve Falck-Ytter, et al. Chest 2012;141;e278S-e325S 累积的症状性 VTE 发生率 术后时间 ( 天 ) 5.0% 4.5% 4.0% 3.5% 3.0% 2.5% 2.0% 1.5% 1.0% 0.5% 0.0% 无预防措施 观察性研究的例子 低分子肝素 初始 预防 长期 预防

总结 骨科大手术后 VTE 发生风险高，预后不良 药物预防有效降低 VTE 风险，但传统抗凝药局限性限制了 临床应用 NOAC 填补了用药局限，有效降低 VTE 风险，不增加大出 血风险 (vs. LMWH) ACCP9 推荐 NOAC 用于髋膝关节置换术后 VTE 预防 ACCP9 建议选择合理的给药时间窗，并延长预防时间至 35 天，以取得更多临床获益