靶向抗癌药物 李秋珵 08 化基班

抗癌药物的发展历程 20世纪40年代，美国科学家在寻找治疗淋巴瘤 的药物时，想到了那个充满罪恶感的芥子气。 大胆的假设 —— 如果用它来治疗淋巴瘤是否有 效果？ 科学的验证 —— 催生了人类第一个现代抗癌药 物：氮芥（ HN2 ） 二氯二乙硫醚，简称硫芥， 主要损害处于不同分化阶段 的血细胞，导致人体白细胞 急骤降低而死亡。

传统抗癌药物的分类 细胞毒类药（氮芥类、铂类钌类金属配合 物等药物） 抗核酸代谢类抗癌药物（如氨蝶呤、甲氨 蝶呤、氟尿嘧啶、 6- 巯基嘌呤等） 激素类药物（如丙酸睾丸酮、黄体酮、乙 烯雌酚、强的松、地塞米松等） 抗生素类药物（如放线菌素 D 、丝裂霉素 C 、 博莱霉素、平阳霉素、蒽醌类等）

传统抗癌药物的缺陷 传统的抗癌药物是通过各种途径给药后，达 到一定的血药浓度分布于全身而产生治疗作 用 最大缺陷 —— 缺乏选择性，同时产生副作 用 解决方法 —— 实现药物对癌细胞的靶向作 用 靶向抗癌药物的优势 —— 靶向抗癌药物治疗能 在病灶部位保持相对较高的药物浓度，延长药 物的作用时间，提高对肿瘤细胞的杀伤力，而 对正常组织细胞作用较小 靶向抗癌药物

关键 —— 靶点的确定。将 肿瘤形成、发展过程 中的关键因素作为 “ 靶 ” ， 再去寻找狙击它的药 物 。 癌细胞内特定基因（如 c-myc 癌基因）转录的 mRNA 增加 癌细胞表面或其血管表面具有一系 列特异或过度表达的抗原或受体 癌细胞分裂演变过程中存在关键 的酶 （如蛋白酪氨酸激酶等）

靶向抗癌药物分类 酪氨酸激酶抑制剂 1 单克隆抗体药物 2 叶酸受体靶向药物 3 磁性靶向药物 4

1. 酪氨酸激酶抑制剂 蛋白酪氨酸激酶（ PTK) 是一组催化蛋白质酪氨 酸残基磷酸化的酶，参与正常细胞生长和肿瘤 细胞恶性转化。 有资料表明，超过 50% 的原癌基因和癌基因产物 都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达 将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤 发生。 受体酪氨酸激酶通常具有一个可以与特定配体 相结合的细胞外结构域、一个跨膜区及一个可 以选择性地与底物结合并将其磷酸化的细胞内 激酶域。

格列卫 ® Gleeve （伊马替尼） 格列卫是临床上常用的细胞分子靶向药物，它 是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，对慢性粒细 胞性白血病 (CML) 的治疗效果很好。国际上认为， 格列卫是具有划时代意义的分子靶向药物。 格列卫被被美国《科学》杂志列入 2001 年度十 大科技新闻；纽约《时代》杂志将其作为杂志 封面，称格列卫开创了药物研发的新时代。

格列卫的结构分析 格列卫的活性成份为甲磺酸伊马替尼，其化学 名称： 4-[(4- 甲基 -1- 哌嗪 ) 甲基 ]-N-[4- 甲基 -3 -[[4-(3- 吡啶 )-2- 嘧啶 ] 氨基 ] 苯基 ]- 苯胺甲磺 酸盐 吉非替尼 拉帕替尼

格列卫的作用机理 慢性粒细胞性白血病 (CML ）： 患者Ph染色体异常， Ph产生一种酶，即为融合蛋白（Bcr-Abl），它增 强了酪氨酸激酶的活性，可以使细胞内数十种蛋白 质酪氨酸磷酸化。这种异常的酶能够发出信号并在 细胞内通过多种通路活化，通过一连串生化反应引 起癌基因的表达，导致人体内白细胞的过度增生。 抑制 BCR-ABL 酪氨酸激酶活性：设计合成了能与 BCR -ABL 蛋白上 ATP 结合部位竞争结合的分子 —— 格列 卫 格列卫是腺苷三磷酸酯酶竞争 性抑制剂。它在腺苷三磷酸酯 酶结合点发生结合，并且阻滞 了腺苷三磷酸酯酶的结合，从 而抑制了激酶活性

2. 单克隆抗体药物 什么是单克隆抗体？ 利用 B 淋巴细胞杂交瘤技术可制备针对一种抗原决 定簇的抗体，这样的抗体称为单克隆抗体 (monoel onal antibody) 单克隆抗体药物的特点： ① 特异性。针对特定的单一抗原表位，具有高度 的特异性。抗肿瘤抗体药物的研究表明，其特异性 主要表现为特异性结合、选择性杀伤靶细胞、体内 靶向性分布以及具有更强的疗效 ② 多样性。主要表现在靶抗原的多样性、抗体结 构的多样性、作用机制的多样性等方面 ③ 定向性。抗体药物可以定向制造，即可根据需 要制备具有不同治疗作用的抗体药物

美罗华 ® Mabthera( 利妥昔单抗 ) 美罗华 ® Mabthera( 利妥昔单抗 ) 是全球第一个被 批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（ NHL ）的单 克隆抗体。 利妥昔单抗是一种嵌合鼠 / 人的单克隆抗体，该 抗体与纵贯细胞膜的 CD20 抗原特异性结合。此 抗原位于前 B 和成熟 B 淋巴细胞，但在造血干细 胞，后 B 细胞，正常血浆细胞，或其他正常组织 中不存在。

美罗华的作用机理 大约 90% 的非霍奇金淋巴瘤是由不正常的 B 细胞 引起的。传统的非霍奇金淋巴瘤治疗方式除了 破坏肿瘤细胞，还会损伤身体中的健康组织， 而美罗华只特异性针对 B 细胞。 美罗华与正常的和恶性的 B 细胞表面粘合，通过 这种粘合，来帮助人体的免疫系统识别并杀死 癌细胞。 正常的 B 细胞取代被杀死的癌细胞，于是免疫系 统重新注入了健康的细胞。

3. 叶酸受体靶向药物 叶酸 (folic acid ， FA) 又名维生素 B11, 它可还 原为四氢叶酸，后者是一碳单位转移酶的辅酶， 参与一碳单位代谢和嘌呤、胸腺嘧啶的从头合 成。 细胞对叶酸的吸收有两种机制：一是通过低亲 合力的跨膜蛋白转运二氢叶酸、四氢叶酸进入 细胞；二是通过高亲合力的叶酸结合蛋白即叶 酸受体 (folate receptor, FR) 介导细胞内化将 叶酸摄入。后者为叶酸偶联药物进入细胞的主 要途径。 叶酸受体是一种与糖基化 磷脂酰肌醇连接的膜糖蛋 白，对叶酸有高度亲合性

作用前提与机制 作用前提：叶酸受体在大部分恶性肿瘤细胞表 面均有过度表达，而在正常组织中的表达高度 保守 ； 叶酸通过 γ- 羧基偶联其它小分子化合 物如抗肿瘤药物后，仍能保持与叶酸受体的高 亲合性。 作用机制：叶酸 - 药物偶联物与肿瘤细胞表面的 叶酸受体特异性结合后，通过内吞作用进入肿 瘤细胞。在细胞内的弱酸性环境 (pH 5) 中，叶 酸受体构型发生改变，释出叶酸 - 药物偶联物， 而受体又可回到细胞

4. 磁性靶向药物 盐酸阿霉素、 丝裂霉素 C 、 甲氨碟呤、米 托蒽醌、顺铂 、平阳霉素、 氟尿嘧啶等 载体材料 磁性材料 Fe 3 O 4 磁粉、 纯铁粉、铁磁 流体或磁赤铁 矿 磁性靶 向药物 靶向载药微球 （高分子材料） 磁性靶向药物由磁性材料、载体材料、抗癌药物 组成，可通过静脉、动脉导管、口服或注射等途 径给药, 在外加磁场下, 通过纳米微粒的磁性导航, 使其移向病变部位, 达到靶向治疗的目的 抗癌药物

研究展望 多药联用，联合治疗：靶向抗癌药物 可与原来 的细胞毒类药、抗代谢药物、化疗等联合应用， 其治疗效果更好 多靶点药物的研制： 多靶点药物的治疗效果优 于单靶点药物，作用更加全面，不良反应减少 寻找靶向抗癌药物作用的新靶点：直接抑制癌 基因的复制和转录，从根源上控制癌细胞的产 生和发展 癌症是无情的病魔，它需要我们集合起全 人类的智慧和勇气来战胜它。人类一定会 战胜癌症，请相信这一天不会遥远！