TRISTAN 研究 沙美特罗 / 丙酸氟替卡松联合治疗 COPD Calverley P et al. Lancet 2003; 361: Study SFCB3024 CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

研究原理 Calverley et al. Lancet 2003; 361: CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

背景： LABA 和 ICS 治疗 COPD 长效支气管扩张剂 (LABA) 已被证明可改善气流受限、症 状以及健康状况 1,2 吸入性糖皮质激素 (ICS) 可增加 FEV 1 ，减少急性加重次数 以及延缓健康状况的下降速率 3,4 联合使用 LABA 和 ICS 可能较单药治疗获得更好的疗效 1 Rennard et al. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: Jones et al. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: Burge et al. BMJ 2000; 320: Pauwels et al. New Engl J Med 1999; 340: Calverley et al. Lancet 2003; 361: CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

目的 比较沙美特罗 / 丙酸氟替卡松联合治疗，单药治疗以 及安慰剂在 COPD 患者中的疗效和安全性 Calverley et al. Lancet 2003; 361: CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

方法 Calverley et al. Lancet 2003; 361: CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

入组标准 25 个国家 196 个呼吸中心中诊断为 COPD 的男性或女性患者 支气管扩张剂使用前 FEV % 预计值，支气管扩张剂使用后 FEV 1 % 增加小于预计值的 10% FEV 1 /FVC ≤70% 吸烟史 ≥10 包年 慢性支气管炎病史，过去的 3 年中，症状急性加重每年 ≥1 次，同时 在过去的 1 年中存在 ≥1 次需要口服类固醇和 / 或抗生素治疗的急性 加重 无其他肺部疾病，无规律氧疗，试验开始前 4 周中未使用口服类固 醇、高剂量 ICS 或抗生素 Calverley et al. Lancet 2003; 361: CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

研究设计 评估 Calverley et al. Lancet 2003; 361: 周 2 周 随访 SALM/FP 50/500mcg bd 准纳器 SALM 50mcg bd FP 500mcg bd 安慰剂 CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

终点 主要终点 – 支气管扩张剂使用前 FEV 1 次要终点 – 肺功能 ( 清晨 PEF, 支气管扩张剂使用后 FEV 1, FVC) – 急性加重 ( 中度 : 口服类固醇 / 抗生素 ; 重度 : 住院治疗 ) – 每日症状记录卡 ( 咳嗽, 气促, 痰, 夜间憋醒, 缓解药物使用 ) – 健康状况 (SGRQ) – 安全性 ( 不良事件, 血清皮质醇 ) Calverley et al. Lancet 2003; 361: CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

症状评估 症状评分 气促 0 ( 无 ) to 4 ( 休息时喘息 ) 咳嗽 0 ( 无 ) to 3 ( 严重 ) 痰量 0 ( 无 ) to 3 ( 严重 ) 痰色 0 ( 无痰 ) to 4 ( 暗黄色 / 绿色 ) Calverley et al. Lancet 2003; 361: CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

统计分析 采用重复测量分析评估支气管扩张剂使用前 FEV 1 和其他 肺功能 采用协变量分析评估平均症状评分, 清晨 PEF 和对数转换 血清皮质醇浓度 ( 年龄, 性别, 国家, 基线值, 吸烟状态为协 同变异 ) 采用 Poisson 回归法分析急性加重次数 ( 治疗时间为位移 变量 ) 采用 van Elteren extension to Wilcoxon 秩和检验分析 缓解药物使用次数中位值，对吸烟状况进行分层 Calverley et al. Lancet 2003; 361: CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

患者分布 Calverley et al. Lancet 2003; 361: 招募 1974 患者 1465 患者随机化 509 患者退出 269 完成 89 退出 358 接受 SALM/FP 253 完成 119 退出 372 接受 SALM 266 完成 108 退出 374 接受 FP 221 完成 140 退出 361 接受 安慰剂 CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

人口统计学和基线特征 SALM/FPSALMFP 安慰剂 (n=358)(n=372)(n=374)(n=361) 年龄, 岁 男性, % 当前吸烟者, % 包年 FEV 1, % 预计值 可逆性 FEV 1 % 预计值 先前使用 ICS, % 先前使用 LABA, % Calverley et al. Lancet 2003; 361: ICS= 吸入性糖皮质激素 LABA= 长效 β 2 激动剂 CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

结果 Calverley et al. Lancet 2003; 361: CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

气管扩张剂使用前 FEV 1 随着时间进程的改变 Calverley et al. Lancet 2003; 361: 随机化后的时间 ( 周 ) SALM/FP FEV 1 平均改变 (mL) SALMFP 安慰剂 ** ** p< vs 安慰剂和单药 * p<0.006 vs 安慰剂 CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

气管扩张剂使用前 FEV 1 的治疗差异 SALM/FP vs 其他治疗 p< SALM/FP 与所有其他治疗的差异 SALM/FP 与其他治疗相比 治疗前 FEV 1 校正后平均治疗差异 (mL) Calverley et al. Lancet 2003; 361: SALMFP 安慰剂 73mL 95mL 133mL CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

清晨 PEF 随着时间进程的改变 Calverley et al. Lancet 2003; 361: 随机化后的时间 ( 周 ) SALM/FP 清晨 PEF 自基线的平均改变 (L/min) SALMFP 安慰剂 ** p< vs 安慰剂和单药 * p< vs 安慰剂 ** CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

清晨 PEF 治疗差异 SALM/FP vs 其他治疗 p< SALM/FP 与所有其他治疗的差异 SALM/FP 与其他治疗相比 清晨 PEF 校正后平均治疗差异 (L/min) Calverley et al. Lancet 2003; 361: SALMFP 安慰剂 CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

气管扩张剂使用后 FEV 1 治疗差异 SALM/FP vs 其他治疗 *** p< vs SALM/FP ** p<0.005 vs SALM/FP * p<0.05 vs SALM/FP SALM/FP 与其他治疗相比 治疗后 FEV 1 校正后平均治疗差异 (mL) Calverley et al. Lancet 2003; 361: SALMFP 安慰剂 48mL 31mL 76mL ** * *** CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

FVC 治疗差异 SALM/FP vs 其他治疗 ** p< vs SALM/FP * p<0.01 vs SALM/FP SALM/FP 与其他治疗相比 FVC 校正后平均治疗差异 (mL) Calverley et al. Lancet 2003; 361: SALMFP 安慰剂 68mL 94mL 155mL * ** CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

急性加重发生率 * p≤0.003 vs 安慰剂 SALM/FP (n=358) * 中 / 重度急性加重平均发生率 (/ 患者年 ) Calverley et al. Lancet 2003; 361: SALM (n=372) FP (n=374) 安慰剂 (n=361) * * 与安慰剂组相比， SALM/FP 组中 / 重度急性加重发生率减低 25% CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

需口服激素的急性加重发生率 * p≤ vs 安慰剂 SALM/FP (n=358) * 需口服激素的急性加重平均发生率 (/ 患者年 ) Calverley et al. Lancet 2003; 361: SALM (n=372) FP (n=374) 安慰剂 (n=361) * * 与安慰剂组相比， SALM/FP 组需口服激素治疗 的急性加重降低 39% CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

每日症状记录卡评分 SALM/FPSALMFP 安慰剂 (n=358)(n=372)(n=374)(n=361) 咳嗽 1.35 * 气促 1.47 * 痰量 痰色 Calverley et al. Lancet 2003; 361: 评分增高说明症状恶化 * p≤0.018 vs 安慰剂 CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

缓解药物的使用和夜间憋醒 Calverley et al. Lancet 2003; 361: * p≤0.01 vs 安慰剂 SALM/FP (n=358) SALM (n=372) FP (n=374) 安慰剂 (n=361) 无缓解药物使用 中位天数 ( 范围 ) 比 例 14% (0–100%)&3% (0–100%)2% (0–100%)0% (0–100%) 憋醒 平均值 ( 标准差 )/ 周 2.31 (0.21) * 2.94 (0.21)2.45 (0.21) * 3.01 (0.21) & (p<0·0001 vs 安慰剂, p=0·004 vs salm, p=0·0003 vs fp). CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

仅 SALM/FP 组的健康状况在治疗 52 周时具有临床意义的改善 健康状况 Calverley et al. Lancet 2003; 361: 随机化后的时间 ( 周 ) SGRQ 总评分自基线的平均改变 * p≤0.021 vs SALM, FP 和安慰剂 * SALM/FP SALM FP 安慰剂 临床意义的改善 CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

耐受性 SALM/FPFPSALM 安慰剂 (n=358)(n=372)(n=374)(n=361) 任何治疗相关的事件 *58 (16%)70 (19%)46 (12%)49 (14%) 口咽念珠菌病 **22 (6%)23 (6%)5 (1%)5 (1%) 未指明部位的念珠菌病 * 1 (<1%)8 (2%)2 (<1%)0 口腔炎症或恶心、呕吐 * 4 (1%)3 (<1%)3 (<1%)8 (2%) COPD 急性加重 * 9 (3%)10 (3%)8 (2%)19 (5%) 咳嗽, 呼吸障碍或下呼吸道感染 * 3 (<1%)6 (2%)7 (2%)6 (2%) 咽喉感染或声音嘶哑 * 15 (4%)16 (4%)8 (2%)8 (2%) 头痛, 震颤, 或眩晕 * 4 (1%)2 (<1%)10 (3%)4 (1%) Calverley et al. Lancet 2003; 361: * P>0.05 **p<0.001 CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

安全性 无临床上重要的血清皮质醇变化 ≥96% 的患者血清皮质醇浓度在参考范围之内或与基线相比无改变 安慰剂组、 SALM/FP 组、 SALM 组和 FP 组分别有 4% 、 4% 、 5% 和 6% 的患者血清皮质醇浓度低于参考范围 治疗第 24 周 (p=0·035) 和 52 周 (p=0·007) 时，安慰剂组和 FP 组之间，治 疗第 24 周 (p=0·020) 时，安慰剂组和 SALM/FP 组之间，平均血清皮质 醇浓度具有显著性差异，但是并未出现肾上腺机能衰退的临床体征 无治疗相关的心电图改变 无瘀伤趋势 Calverley et al. Lancet 2003; 361: CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

总结 沙美特罗 / 丙酸氟替卡松 较安慰剂和单药成分获得更好的肺 功能、更少的急性加重、更佳的症状控制和健康状况改善 联合治疗较安慰剂或任一单药成分治疗未进一步增加副作用的风 险 COPD 应考虑使用沙美特罗 / 丙酸氟替卡松 联合治疗 Calverley et al. Lancet 2003; 361: CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

关键产品安全信息 【药物名称】 通用名称：沙美特罗替卡松粉吸入剂 商品名称：舒利迭 ® 【成份】 本品为复方制剂，其组分为：沙美特罗（以昔萘酸盐形式）和丙酸氟替卡松 每泡含沙美特罗 50 微克和丙酸氟替卡松 500 微克 【适应症】 哮喘： 本品以联合用药形式（支气管扩张剂和吸入皮质激素），用于可逆性阻塞性气道疾病的规则治疗，包括成人和儿 童哮喘。 这可包括： 接受有效维持剂量的长效 β 受体激动剂和吸入性皮质激素治疗的患者。 目前使用吸入性皮质激素治疗但仍有症状的患者。 接受支气管扩张剂规则治疗但仍然需要吸入性皮质激素的患者。 慢性阻塞性肺疾病： 舒利迭 ® 适用于慢性阻塞性肺疾病患者，包括慢性支气管炎及肺气肿的常规治疗。 【用法用量】本品只供经口吸入使用。 哮喘： 推荐剂量：成人和 12 岁及 12 岁以上的青少年：每次 1 吸（ 50μg 沙美特罗和 500μg 丙酸氟替卡松），每日 2 次。 慢性阻塞性肺疾病 ： 成人 根据病情的严重程度，在医生的指导下使用： 每次 1 吸（ 50μg 沙美特罗和 500μg 丙酸氟替卡松），每日 2 次。 特殊患者群体： 老年人或肾损害的患者无需调整剂量。尚无肝脏损害患者使用舒利迭 ® 的资料。 其它用法用量详见说明书 【不良反应】 按系统器官分类和发生频率总结的不良事件列表如下，频率分为：十分常见（ ≥ 1/10 ）、常见（ ≥1/100 和 <1/10 ） 、偶见（ ≥1/1000 和 <1/100 ）、罕见（ ≥1/10,000 和 <1/1000 ）和十分罕见（ <1/10,000 ）。 CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

关键产品安全信息 临床试验数据 感染与侵染 : 常见：口咽部念珠菌病、肺炎（ COPD 患者）。 神经系统疾病 : 十分常见：头痛 呼吸、胸廓和纵隔疾病 : 常见：声嘶 / 发音困难。 肌肉骨骼和结缔组织疾病 : 常见：肌肉痉挛、关节痛。 其它不良反应详见说明书 。 【禁忌】 对本品中任何成分或赋形剂有过敏史者禁用。 氢氧化乳糖为本品的赋形剂 ( 其中含有乳蛋白 ) ，对牛奶过敏的患者禁用。 其它禁忌详见说明书。 【注意事项】 运动员慎用。 当强效 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑）与 Serevent 联合治疗时，应小心谨慎。 为避免哮喘急性加重的风险，不可突然中断使用本品治疗。应在医生监测下进行减量治疗。慢性阻塞性肺疾 病患者如中断治疗，可能会出现呼吸困难等症状，中断治疗应在医生监测下进行。 在接受舒利迭 ® 治疗 COPD 患者的研究中，肺炎的报告增多。由于肺炎和 COPD 急性加重的临床表现经常会重 叠在一起，医生应对 COPD 患者可能发生肺炎保持警惕。 与所有吸入性皮质激素一样，肺结核患者慎用本品。 甲状腺机能亢进的患者慎用本品。 对拟交感胺类有异常反应的患者慎用。 所有拟交感神经兴奋性药物，特别是服用剂量较高时，均可能出现一过性血钾水平降低。因此有低血钾倾向 的患者应谨慎使用本品。 所有拟交感神经兴奋性药物，特别是服用剂量较高时，均可能导致心血管系统反应，如收缩压升高和心率加 快。因此已患有心血管疾病的患者应谨慎使用本品。 CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015

关键产品安全信息 因有非常罕见血糖水平增高 ( 参见说明书【不良反应】 ) 的报道。有糖尿病史的患者应慎用。 在本品的临床研究中，出现了咽部念珠菌感染。一旦发生时需要在继续使用本品的同时进行适当的局部及全身 治疗 ( 如口服抗真菌药 ) ，但有时需停用本品。 如确有以下疾病，应谨慎使用吸入性皮质激素 : 未治疗的全身性真菌、细菌、病毒或寄生虫感染及眼部单纯疱疹 。 其它注意事项详见说明书 【孕妇及哺乳期妇女用药】 人类妊娠与哺乳期间使用沙美特罗和丙酸氟替卡松尚无足够经验。 其它孕妇及哺乳期妇女用药详见说明书 【儿童用药】 本规格不适合儿童应用。 【药物相互作用】 单胺氧化酶抑制剂和三环抑制剂 : 当患者在使用单胺氧化酶抑制剂或三环类抑制剂治疗时使用本品应非常谨慎，或在停用这些药物的 2 周内使用 本品也应非常谨慎。因为沙美特罗对血管系统的影响可能被这类药物加强。 利尿剂 : β 肾上腺素受体激动剂可能急剧加重排钾利尿剂 ( 如袢利尿剂或噻嗪类利尿剂 ) 引起的心电图变化和 ( 或 ) 低钾血症 。尽管临床意义尚不明确，建议谨慎联合使用 β 肾上腺素受体激动剂和排钾利尿剂。 其它药物相互作用详见说明书 舒利迭 ® （ Seretide ® ）和准纳器 ® 为葛兰素史克集团公司所拥有之商标 详细处方资料备索，使用前请参阅医师用药指南。本科学信息摘要并非广告，仅供医疗保健专业人士学习参考 。为了帮助我们监测 GSK 药品的安全性，如您发现在使用 GSK 药品过程中发生任何不良事件或可疑的用药过量 ，请拨打葛兰素史克服务热线： 或 CNRX/SFC/0072/13 EXP NOV 2015