卡培他滨 ( 希罗达 ) 卡培他滨  ( 希罗达 ) 在进展期结直肠癌中的治疗进展

Xeloda 单药 : 结直肠癌一线治疗药物 世界范围内获准为进展期结直肠癌一线治疗药物 美国 NCCN 指南推荐为单药一线治疗 英国 NICE 将其列入结直肠癌的临床指南中, 并评价：希罗达 至少与现有治疗同样有效, 但使用更方便, 费用更低 NCCN: 美国国家综合癌症网 (National Comprehensive Cancer Network) NICE: 英国国家临床推荐治疗方案研究所 (National Institute of Clinical Excellence)

单药一线治疗进展期结直肠癌 : Xeloda vs Mayo 方案 二项欧 / 美 III 期国际开放 RT: n=1207 方案： Xeloda: ×14/21d vs Mayo: LV 20→bolus 5-FU 425, d l – 5/28d 疗效： Xeloda (n=603) 5FU/LV (n=604) PR + CR (%)26(22-30)17(14-20)< < P值P值 曾 AC 21 9 <0.05 转移 肝 肺 单个 多个 MTTP(mo) MOS(mo) 安全性好： 5FU 常见 S/E ↓; FNP&Sepsis ↓; S/E 住院少； S/E 减量少 IRC Paulo M. Et al. J Clin Oncol 19: ©2001 by ASCO

Xeloda 比较静脉滴注 5-FU 1 de Gramont A et al. J Clin Oncol 1997;15:808–15 2 Köhne CH et al. J Clin Oncol 2003;21:3721–28 3 Meta-Analysis Group Cancer. J Clin Oncol 1998;16:301–8 4 Twelves C. Eur J Cancer 2002;38(Suppl. 2):S15–S20 n RR TTP OS de Gramont  EORTC AIO  +  CI 5-FU meta-analysis ? + 3 weeks Xeloda  

Xeloda 单药 : 作为辅助化疗的依据 在 MCRC 令人信服的临床依据 (Xeloda:Mayo=25.7%:16.7% n=1207) Xeloda 能替代 5-FU 用在辅助化疗方案 优势 : – 口服方便 – 安全性好, 病人依从性增加 – 门诊治疗节约费用

希罗达  对比注射 5-FU/LV 辅助治疗结肠癌 的 III 期多中心临床研究 (X-ACT 研究 ) Twelves C et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:294 (Abst 1182)

希罗达  对比注射 5-FU/LV 辅助治疗结肠 癌的 III 期多中心临床研究 方案设计： 162 个临床中心的 1987 例患者入组 所有的患者均为 Dukes ’ C 结肠癌患者 治疗 : –Xeloda: 2500mg/m 2.d×14d 休 7d 每三周为 1 疗程 –Mayo: LV20mg/ m FU 425mg/m2,d l – 5, 每 4 周 1 疗程；治疗共 24 周 入组时间 :11/98 ～ 11/01

主要目的 – 无疾病生存期  5-FU/LV 次要目的 – 总生存率 – 安全性 – 生活质量 – 卫生经济学和在指定实验室测定的生化指标 希罗达  对比注射 5-FU/LV 辅助治疗结肠 癌的 III 期多中心临床研究

患者基础资料 ® 希罗达 (n=963) 5-FU/LV (n=964) 男 / 女 (%) 54/46 年龄 : 平均范围 60.4 (25–46) 60.0 (22–82) ECOG 评分 (% 0/1): 86/14 淋巴结状态 (% N1/N2)69/30 71/29 Twelves C et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:294 (Abst 1182)

*p<0.001 † Laboratory value Xeloda 辅助化疗 : 比 Mayo 组具有更好的安全性 治疗相关不良反应 ( 所有级别 ) * * * * 腹泻 口腔炎 HFS 中性白细胞 ↓ 恶心 / 脱发 呕吐 Xeloda (n=993) 5-FU/LV (n=974) * * Nowacki M et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S326 (Abst 1089) 病人 (%)

* * 腹泻口炎 HFS 中性白细胞减少症 † 恶心 / 白细胞减少性 呕吐 发热 / 败血症 Patients (%) * * Xeloda (n=993) 5-FU/LV (n=974) *p<0.001 † Laboratory value Nowacki M et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S326 (Abst 1089) Xeloda 辅助化疗 : 比 Mayo 组具有更好的安全性 (3/4 级不良反应 )

安全性结果 : 明显减少 – 腹泻, 恶心 / 呕吐, 口炎, 脱发等毒副作用 –3/4 级中性白细胞减少症和粒细胞减少性发热和败血症 早期严重不良反应发生率低 提高老年性患者治疗安全性, 延长治疗持续时间 常见不良反应为手足综合症, 但多为 I-II 级, 而且通 过停药或剂量调整即可处理 1 有效率将于 2004 年发表 1 Cassidy J et al. Ann Oncol 2002;13:566–75

结论 初步的安全性评估结果显示 Xeloda 辅助化疗 结直肠癌较 Mayo 方案具有更好的安全性, 病人 更易耐受 初步的临床疗效的资料预计在 2004 年公布, 如 果临床疗效结果支持口服 Xeloda 药物, 加上其 副作用较少, 服用方便, 希罗达将成为结直肠癌 辅助化疗的很好选择.

Xeloda 可在联合化疗中取代 5FU/LV 静脉推注 5FU/LV 并不合理 静脉滴注 5FU/LV 较好, 但 不方便, 不舒适 费时 CVA 并发症 Xeloda 模拟连续静脉滴注 5-FU 与 Oxa or Iri 联合有理论基础

. 希罗达 ® 一. 希罗达 ® 联合奥沙利铂治疗 进展期结直肠癌

奥沙利铂可上调结直肠异种肿瘤移植瘤内 TP 活性 TP = thymidine phosphorylase *p<0.05 vs control 7 days after oxaliplatin administration 对照 Oxaliplatin 5mg/kg Oxaliplatin 10mg/kg Oxaliplatin 15mg/kg TP 活性 (units/mg protein) Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303) * * *

XELOX 在人结直肠癌移植瘤模型上具有协同作用 对照 卡培他滨 (2/3 MTD) 奥沙利铂 (2/3 MTD) 卡培他滨 + 奥沙利铂 ( 2/3 MTD) 给药天数 肿瘤体积变化 (cm 3 ) Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303) *p<0.05 vs both single agents

卡培他滨和奥沙利铂联合方案作为晚期或转 移性结直肠癌病人的一线治疗 : 一项国际性多中心 II 期研究的结果 Chris Twelves Cancer Research Campaign Department of Medical Oncology, University of Glasgow, and Beatson Oncology Center Glasgow, UK

XELOX 一线治疗 MCRC: 方案设计 (n=96) Oxaliplatin 130mg/m 2 (2-hour infusion) Xeloda 1,000mg/m 2 twice daily Day  采用 I 期临床结果推荐剂量 1  男 / 女 (%) = 64/36; 中位年龄 = 64 y 2  28% 病人既往接受过 ( 新 ) 辅助化疗  入选时间从 2000 年 7 月到 2001 年 2 月  29% 的病例在停用奥沙利铂后继续接受卡培他滨的单药治疗 Day 1 (pm)–15 (am) Rest 第 22 天重复 1 Díaz-Rubio E et al. Ann Oncol 2002;13:558–65 2 Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303)

疗效 : 有效率 病例数 (%) 95% CI 总有效率 RR* 疾病稳定 疾病进展 早期停药     *WHO 标准

XELOX 亚组分析 : 有效率 Patients (%) 总有效率 肝肺 YesNo  80>80<60  60 转移灶 ( 新 ) 辅助化疗 KPS 年龄 Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303)

疾病进展时间 估计概率 时间 ( 月 )

>20% 的病人发生治疗相关性 毒副反应 ( 所有级别 ) 感觉恶心 / 腹泻疲乏 / 手足神经性口炎 神经病变呕吐无力综合征疼痛 ½ 级 ¾ 级 病例 (%)

生存情况和随访 最后一例病人入选后 7 个月以及试验开始后 15 个月, 尚未到中位生存期 最后一例病人入选后 7 个月以及试验开始后 15 个月, 尚未到中位生存期 22 例病人仍在接受试验性治疗22 例病人仍在接受试验性治疗 34 例病人疾病尚未有进展34 例病人疾病尚未有进展 2003ASCO 公布最新结果 : 中位生存期 19.5 月 ; 中 位无疾病进展生存期 7.6 月 ; 稳定 >3 月 31%2003ASCO 公布最新结果 : 中位生存期 19.5 月 ; 中 位无疾病进展生存期 7.6 月 ; 稳定 >3 月 31%

结 论 卡培他滨 / 奥沙利铂和 FOLFOX4 疗效相似 卡培他滨 / 奥沙利铂和 FOLFOX4 疗效相似 – 总有效率为  55% ，所有病例亚组均一致 – 中位 TTP 目前为 7.1 个月 – 中位生存期为 19.5 月 安全性好 安全性好 研究显示, 卡培他滨可替代 5-FU ，成为治疗结 直肠癌的基本药物 研究显示, 卡培他滨可替代 5-FU ，成为治疗结 直肠癌的基本药物

XELOX 与 FOLFOX4 有效率比较 1 Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303) 2 Goldberg R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252 (Abst 1009) 3 de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:2938–47

XELOX 比 FOLFOX4 有更好的安全性 1 Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303) 2 Goldberg R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252 (Abst 1009) 3 de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:2938–47

J Clin Oncol Apr 1;21(7): 希罗达  联合奥沙利铂一线治疗结直肠癌两 种不同给药方案随机多中心Ⅱ期试验

患者和方法： 89 名通过生化测定可评估的晚期结直肠癌患者，其 转移灶未曾接受过治疗；随机分成 A,B 组 A组A组 B组B组 药物剂量 及 使用方法 希罗达： 2000mg/m 2 /d; d1-d14 奥沙利铂 :130mg/m 2,d1 每 3 周为一疗程 希罗达： 3500mg/m 2 /d; d1-d7 和 d14-d21, 奥沙利铂 :85mg/m 2,d1, 每 4 周为一疗程。 疗程在两治疗组中，如果没有证据显示疾病进展，化 疗将持续 6 月。

结果 A 组 B 组 P 值 临床缓解率 42.5% 54.5% 中位无疾病进展时间 6.0 月 10.5 月 P= 中位总体生存期 未到 未到

不良反应 A 组 B 组 中性粒细胞减少 / 血小板减少症 56 ％ /33% 60%/43% 恶心、呕吐 58 ％ 62 ％ 腹泻 44 ％ 31 ％ 周围感觉神经病变 80 ％ 83 ％ 尽管 B 组剂量比 A 组高 34%, 但毒性反应的发生率两组没有差别

结论 本研究结果显示两种治疗方案是可行的，具有良 好的耐受性和临床活性。每月两次的强化剂量希 罗达 ® （卡培他滨）联合治疗组在增加缓解率和延 长无疾病进展生存时间上具有更高的疗效。

. 希罗达 ® 二. 希罗达 ® 联合依立替康治疗 进展期结直肠癌

Xeloda 联合依立替康治疗 CRC 基本原理 依立替康联合 5-FU/LV 较 5-FU/LV 治疗 MCRC 有更 好的疗效 一线单药治疗 MCRC 都具有较高的抗癌活性 毒副作用机制不同, 主要不良作用只有少部分重叠 在人体中, 小剂量的持续依立替康与希罗达序灌疗 法显示较好的疗效 1 Cao S et al. Proc AACR 2001 (Abst 464)

希罗达联合依立替康一线治疗 MCRC 一项 II 期临床研究 Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304)

XELIRI 一线治疗 MCRC: (US n=52) 男 / 女 (%) = 56/44; 中位年龄 = 58 y 原发性肿瘤 = 84% 结肠, 12% 直肠, 4% 结直肠 14 例  65 老年患者开始剂量为 X: 750/I:200 Irinotecan 250mg/m 2 as a 90-minute i.v. infusion Xeloda 1,000mg/m 2 twice daily Repeat cycle at day 22 Day Day 1 (pm)–15 (am) Rest Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304)

XELIRI: 各亚组疗效一致性 Patients (%) 总有效率 YesNo  80>80<60  60 ( 新 ) 辅助化疗 KPS 年龄 n=52n=10n=42n=15n=35n=30n=22 Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304)

不同年龄病人的安全性比较 <65 years (n=37)  65 years (n=14) Patients (%) Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304) 中性白细胞减少症 腹泻 恶心 / 腹痛 手足综合症 呕吐

XELIRI 与 FOLFIRI 或 IFL 有效率相似 1 Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304); 2 Goldberg R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252 (Abst 1009); 3 Douillard JY et al. Lancet 2000;355:1041–7

1 Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304) 2 Goldberg R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252 (Abst 1009); 3 Douillard JY et al. Lancet 2000;355:1041–7 XELIRI 比 FOLFIRI 或 IFL 有更好的安全性

Xeloda 联合 Q3w IRi 在 MCRC 一线治疗治疗中具 有高度的抗癌活性 – 有效率 : 46% –mTTP: 7.1 m –mOS: 16 m 有效率和安全性已超出目前 IFL 或 FOLFIRI 方案 XELIRI 可门诊治疗, 比 IFL 或 FOLFIRI 更方便, 病 人更易接受 XELIRI: MCRC 一线治疗的有效联合方案

® 希罗达 ® 联合放疗治疗直肠癌

Xeloda 联合放疗 : 直肠癌 ( 新 ) 辅助治疗 5-Fu 为基础化放疗为直肠癌标准术前治疗一部分 使病理降期 10-30% 达到 pCR 直肠癌术后辅助化放疗 inf/bolus OS↑ 放疗上调瘤内 TP 其他 放疗上调人体 TNF-a 活性，后者能进一步上调 TP 活性，放 疗可能通过直接上调 TNF-a 这一途径进一步产生对 TP 的上 调效应。 Sawada N et. 2002

Xeloda 联合放疗 : 直肠癌新辅助治疗 放疗 ( 1.8Gy/d*5d/w*6w 总剂量为 Gy ) Xeloda (825mg/m 2,bid,d1-37) Xeloda+Oxa+ 放疗直肠癌新辅助治疗 : 值得推荐进一步的研究 降期 7973 pPR8087 pCR 520 Pts(%) Dunst studyLin study 结论 : 耐受好, 疗效高 Dunst German ph2 X chemoradiation neo rectal (1113 General Poster) 2003 ASCO