小兒科藥物性肝傷害案例討論 黃以信 教授 台北榮民總醫院 胃腸科主治醫師 行政院衛生署藥害救濟審議委員會 審議委員

案例分析

Isoniazid-induced liver injury 背景： 4 歲女童，有常規疫苗接種，但因家人懷疑有結核 感染 ( 結節性紅斑 ) ，個案近日出現發燒、上呼吸 道感染、咳嗽情形， 故至醫院就診 用藥原因及結果： 個案 72 小時 PPD test 15 mm ，診斷為潛伏結核 感染，處方 isoniazid 100 mg 2# qd ( 身高 104 公分， 體重 18.5 公斤 ) 家屬表示個案鞏膜黃疸、紅眼、活動力差，黃 疸持續數天， AST/ALT ： 949/754 U/L 、 T-Bil ： 2.4 mg/dL ，診斷為急性肝炎，疑 INH 引起，轉兒科住 院

審議結果： 個案因潛伏性結核感染（ latent tuberculosis infection ； LTBI ）使用 isoniazid 治療，期間約 2 個 月後出現橘色尿、鞏膜黃膽、紅眼及活動力差等 症狀，血液生化檢查顯示有肝功能指數異常及黃 膽情形，相關病毒性肝炎指標檢查均為陰性反應， 診斷為急性肝炎 綜觀其病程，本案有關急性肝炎之發生應與所使 用藥物有關聯，且已合理排除病毒性肝炎急性發 作之可能性，符合藥害救濟之嚴重疾病給付要件 Isoniazid-induced liver injury

發生率：輕中度肝指數上昇： 10-20% (adult), % (children), 嚴重： 1% 潛伏期： 1 週至 9 個月，前 2 個月最常見 肝細胞傷害型：以血清 ALT （ GPT ）、 AST （ GOT ）昇高為主，嚴重時 bilirubin 會上昇 危險因子：慢性 B 型 C 型肝炎、長期飲酒、愛滋病 、高齡等 台灣藥害救濟給付案歷年來 INH 、 RIF 、 PZA 等抗 結核藥物導致肝傷害名列第四，僅次於 allopurinol 、 carbamazepine 、 phenytoin 引起之皮膚不良反應 Isoniazid-induced liver injury

藥害救濟給付案之抗結核藥物導致肝傷害案例有 75% 死亡，大多未定期追蹤肝生化值。 衛生署疾病管制局「結核病診治指引」：結核病 人在治療前以及治療後的第 2 、 4 、 8 週，均應安排 ALT 、 AST 、 bilirubin 、 CBC 、 D/C 、 uric acid 、 BUN 、 creatinine 等檢查。若病人有 B 、 C 型肝炎或 愛滋病，則返診的頻率以及生化檢查應更為密集 (2011 年 3 月第四版 P56) Isoniazid-induced liver injury

為避免此一少見，但可能致命之肝傷害，建議治 療後的第 2 、 4 、 6 、 8 週病人應返診行生化檢查， 8 週（ 2 個月）後則每月檢查一次即可。 每次返診應詢問病人有無食慾不振、噁心、嘔吐 、疲倦、上腹部不適、皮膚癢、茶色尿、皮膚發 黃等可能之肝炎症狀 輕度肝生化值上昇，可繼續用藥，每週返診檢查 肝生化值。但若 ALT 、 AST >5 倍，或 ALT 、 AST >3 倍且合併黃疸或症狀，則宜停藥 Isoniazid-induced liver injury

Propylthiouracil (PTU) induced liver injury 背景： 12 歳女童，因 腹瀉、噁心至醫院家醫科就診，血 液檢查： TSH ： uIU/mL 、 free T4 ：＞ 6.99 ng/dL ，診斷為甲狀腺功能亢進症 用藥原因及結果： PR ： 113 /min ，開始使用 propylthiouracil 50 mg tid 、 propranolol 1# tid 等藥。 ( 其後固定回診拿藥 ) 因腹瀉、全身虛弱、疲倦、噁心及眼睛偏黃等 情形急診，血液檢查： AST/ALT ： 1676/1732 U/L 、 T Bil ： 12.8 mg/dL ，診斷為急性肝炎。住院期間病毒 血清檢查顯示為陰性

案例分析： 本案急性肝炎不良反應之發生與藥品使用應具有 相關性，且排除病毒性肝炎之可能 Propylthiouracil 藥品使用於兒童可能引起嚴重肝臟 毒性，委員會認為雖然衛生署曾再評估該成分藥 品之安全性，並要求仿單加刊相關注意事項，但 為確保兒童及孕婦之用藥安全，建議兒科、婦產 科及新陳代謝科相關學會，轉知所屬會員該類藥 物使用於兒童及孕婦時應注意事項，以保障民眾 用藥安全 Propylthiouracil (PTU) induced liver injury

發生率：輕度肝指數上昇： 28% ，嚴重肝傷害： 1% 潛伏期： 2 週至 14 個月，平均約 2 個月 肝細胞傷害型：以血清 ALT （ GPT ）、 AST （ GOT ）昇高為主，嚴重可黃疸、猛爆性肝炎 屬過敏導致，肝傷害前常有發燒、皮疹、淋巴腫 大、顆粒球低下等 Propylthiouracil (PTU) induced liver injury

衛生署提醒注意 PTU 可能引起 小孩肝傷害之風險 (2009, 2011) 美國 FDA 分析其不良事件通報系統， propylthiouracil (PTU) 及 methimazole (MMI) 二種治療甲狀腺機能亢進之藥物，可 能導致肝傷害、肝臟衰竭。 PTU 比 MMI 有較高的風險導致 病患肝傷害、肝臟衰竭，甚至需要肝臟移植或死亡。但 PTU 治療成年人較少出現肝傷害，而 PTU 導致小孩肝傷害 較嚴重，因此建議醫生處方 PTU 予病患治療時，應嚴密監 視肝功能，尤其是在開始用藥的 6 個月，一旦懷疑肝臟受 傷害應停藥，而且 PTU 不應作為小孩病患的首選藥物 基於 MMI 藥品有導致胎兒皮膚發育不全之風險，因此對 於懷孕前 3 個月的病人，可以選擇 PTU

查本國藥物不良反應資料庫，無疑似使用 PTU 導致小孩子 肝臟方面的不良反應案例通報，但有致成人肝傷害之不良 反應案例（ 16 例）。因此為確保病患用藥安全，衛生署 曾於 98 年再評估該藥品之臨床效益與風險，於 98 年 11 月 11 日 發函要求藥商以粗體字加框方式，將肝傷害之不 良反應刊載於 PTU 藥品仿單之起始，同時重新修訂該藥 品說明書。 提醒注意 PTU 有導致嚴重肝傷害、肝炎、黃疸、顆粒性白 血球減少症和皮膚疹等不良反應，且特別提醒小兒族群使 用 PTU 時，應特別注意嚴重肝臟毒性發生。 衛生署提醒注意 PTU 可能引起 小孩肝傷害之風險 (2009, 2011)

Amiodarone-induced liver injury 背景： 17 歲，男， 起被診斷為擴張型心肌病變併心臟衰竭 （ LVEF 21 % ），陣發性心室上心搏過速 用藥原因及結果： 呼吸急促、胸痛、心搏過速及低血壓住院治療。 因 EKG ：陣發性心室上心搏過速（ PSVT ），轉入加護病房 ，處方 amiodarone iv  轉口服 200 mg qd 再度因 PSVT 住院， EKG ： Af ，持續使用 amiodarone 藥物 出現噁心嘔吐情形， AST/ALT ： 7511/3820 U/L 、 T-Bil ： 7.35mg/dL ，診斷為急性肝炎，停用 amiodarone 。其後病 毒性肝炎指標均為陰性，且停藥後肝功能指數逐漸下降

審議結果： 個案因擴張性心肌病變合併陣發性心室上心搏過 速使用 amiodarone 治療，期間約 2 個月後出現食慾 差、噁心嘔吐及黃膽等症狀，肝指數檢查顯示有 偏高情形，相關病毒性肝炎指標檢查均呈陰性反 應，診斷為疑似 amiodarone 引起肝功能異常及黃 膽 綜觀其病程並參酌臨床醫學研究文獻資料，本案 有關肝功能異常及黃疸之發生無法排除與 amiodarone 之關聯 Amiodarone-induced liver injury

發生率：輕度肝指數上昇： 4-25% ，嚴重： 1% 潛伏期： median ： day （ days ），可 急性可慢性 肝細胞傷害型：以血清 ALT 、 AST 、 GGT 昇高為 主 Mitochondral dysfunction, alcoholic hepatitis-like, phospholipidosis, 長期傷害會 fibrosis, cirrhosis 藥半衰期長，常常停藥後肝功能不會馬上恢復 Amiodarone-induced liver injury