恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤 MM 中国黑色素瘤诊断治疗共识 （ 2008 ）

概述 MM 是皮肤肿瘤的一种, 由位于表皮基底 部的黑色素细胞恶变而成 。 90% 的 MM 发生于皮肤, 最常见于背部、 胸腹部和腿部, 也可见于足底、指趾、甲 下和头皮, 少数发生于外阴、消化道和眼 内。 是一种高度恶性的肿瘤。

流行病学 MM 是所有恶性肿瘤中发病率增长最快 的肿瘤, 年增长率约 3%~5% 。 MM 平均发病年龄为 45 岁,50 岁以后发病 率随年龄增长而升高。 白种人发病率高于其他肤色人种 。 女性稍多于男性。

病因学 确切的病因不清楚，但目前已经证实与此 病有关的因素有： 日照：紫外线中的 UVA 和 UVB 均可诱导 MM 的发生 。 种族 外伤刺激 遗传因素

病理类型 常见病理类型 ： 浅表扩散型 结节型 恶性雀斑样 肢端雀斑样

病理类型 浅表扩散型，结节型，恶性雀斑样，肢端雀斑样黑色素瘤

病理类型 浅表扩散型：（主要发生在普通皮肤的黑色素瘤 亚型，以水平生长期为特点，表现为大的肿瘤 性色素细胞在鳞状上皮之间呈铅弹样或派杰样 播散。） 最常见 ，约占常见病理类型的 70% 。 好发于背部和女性下肢。 通常由痣或皮肤的色素斑发展而来, 一般外观 不规则, 颜色各异, 可呈棕黑、粉、白、灰色甚 至脱色素, 边缘可伴瘙痒, 直径多 >0.5 cm 。 预后相对较好。

病理类型 结节型 ： 约占 15 ～ 30% 。是侵袭性最强的 MM 亚型。 常表现为快速生长的色素性结节 ( 偶尔为无色 素性 ), 呈半球形, 诊断时一般皮肤浸润较深。 多来源于痣, 可呈跳跃式生长, 原发病灶处无可 疑的色素痣或损伤。 可发生于任何部位及任何年龄, 但 >60 岁的老年 人和男性更多见。

病理类型 恶性雀斑样 ： 约占 4 ～ 10% 。 通常发生于中老年患者面部等常暴露于日光 下的部位。 并非由痣发展而来, 往往在暴晒后多年发病。 早期表现为深色不规则的皮肤斑点, 可被误认 为老年斑或灼伤斑。 较少出现转移，预后相对较好。

病理类型 肢端雀斑样： 白种人发病率低, 约占 5%, 与紫外线关系不大。 是有色人种最常见的 MM 类型。 位于手掌、足底、甲床和黏膜 ( 鼻咽、口腔和 女性生殖道等 ) 无毛发被覆部位。 因发病部位特殊且隐匿而易被忽视 ，常发现 较晚。 发病快，侵袭性强，容易出现转移。

病理类型 少见类型 : 促纤维增生性黑色素瘤 起源于蓝痣的黑色素瘤 起源于巨大先天性痣的黑色素瘤 儿童黑色素瘤 痣样黑色素瘤 持续性黑色素瘤

临床病理分期 —— 原发肿瘤 TX 原发灶无法评价 T0 无肿瘤证据 Tis 原位癌 T1 厚度 ≤1.0mm 伴或不伴溃疡 T1a 厚度 ≤1.0mm ，程度Ⅱ - Ⅲ级，不伴溃疡 T1b 厚度 ≤1.0mm ，程度Ⅳ或Ⅴ级，伴溃疡 T2 厚度 mm 伴或不伴溃疡 T2a mm 不伴溃疡 T2b mm 伴溃疡

临床病理分期 —— 原发肿瘤 T3 厚度 mm 伴或不伴溃疡 T3a mm 不伴溃疡 T3b mm 伴溃疡 T4 厚度 ≥4.0mm 伴或不伴溃疡 T4a ≥4.0mm 不伴溃疡 T4b ≥4.0mm 伴溃疡

临床病理分期 —— 区域淋巴结 Nx 区域淋巴结无法评价 N0 无淋巴结转移 N1 1 个淋巴结转移 N1a 隐性转移（病理检查发现转移） N1b 显性转移（影像学或临床可明确判断的转移） N2 2-3 个淋巴结转移或虽无淋巴结转移但有淋巴内转移 N2a 隐性转移（病理检查发现转移） N2b 显性转移（影像学或临床可明确判断的转移） N2c 无淋巴结转移但有卫星灶或淋巴内转移 N3 ≥4 个区域淋巴结转移，或区域淋巴结簇样转移，或淋 巴内转移合并区域淋巴结转移，或卫星灶合并区域淋巴结 转移

临床病理分期 —— 远处转移 Mx 远处转移无法评价 M0 无远处转移 M1 远处转移 M1a 皮肤、皮下组织，或远处淋巴结转移 M1b 肺转移 M1c 其它内脏转移或任何伴 LDH 升高的远处转移

临床病理分期 IA 期 T1aN0 M0 IB 期 T1b 2aN0 M0 IIA 期 T2b 3aN0 M0 IIB 期 T3b 4a N0 M0 IIC 期 T4b N0 M0 IIIA 期 T1 — 4a N1a 2a M0 IIIB 期 T1 — 4b N1a 2a M0 T1 — 4a N1b 2b M0 任何 T N2c M0 IIIC 期 T1 — 4b N1b 2b M0 任何 T N3 M0 IV 期 任何 T 任何 N M1

（二）临床分期

病理报告模式 （ 1 ）通用的病理学诊断要素： 肿瘤部位 病理组织学诊断 组织学类型 肿瘤大小（最大径）

病理报告模式 （ 2 ）形态学预后指标： 表皮黑色素瘤报告肿瘤浸润深度（ Clark 浸润 水平） 表皮黑色素瘤报告肿瘤厚度（ Breslow 厚度） 是否有溃疡形成 肿瘤细胞的核分裂象 肿瘤浸润淋巴细胞（＋少量，＋＋＋大量） 淋巴管血管浸润 镜下卫星灶 肿瘤切缘是否有肿瘤累及

病理报告模式 （ 3 ）免疫表型： 根据实际情况选择分化标志、进展标志 及其他标志物检测，并加以报告。

诊断 皮损出现以下变化时，常提示早期 MM 颜色改变 ( 如褐色或黑色混有红，白或蓝 色背景 ) 表面不规则隆起 、粗糙、脱屑、渗液等 边缘呈角形锯齿或有切迹 皮损迅速增大

诊断 免疫组化： 黑素瘤单克隆抗体 HMB-45 特异性 100% ，敏感性 93% S-100 抗体 敏感性高，特异性较差 电镜：胞质内含有黑色素小体

治疗流程和原则 ( 一 ) 明确诊断及分期 ( 完整切除病灶 ) ① 当发现痣或色素斑有恶变倾向时, 应立即完整切除 并将可疑病灶送病理检查. ② 病理报告须包括以下信息 : 亚型、浸润深度、最大 厚度、溃疡情况、部位、有无脉管侵犯、分化程度、 有无淋巴细胞浸润及免疫组化结果等 ; 根据病理报告决 定扩大切除范围并评估预后 ; ③ 确诊 MM 后行全面体检, 进行局部、区域及易转移远 隔部位的影像学检查, 确定肿瘤分期。

治疗流程和原则 ( 二 ) 前哨淋巴结活检 (SLNB) 提倡行 SLNB, 或由浅表淋巴结 B 超检测结 果 ( 需有经验的超声科医师判断淋巴结有 无转移 ) 来替代 SLNB 。

治疗流程和原则 ( 三 ) 原发肿瘤的扩大切除术 最大厚度 ≤1.0 mm 时, 扩大切除范围应为 切缘 1 cm; 厚度在 1.01~2.00 mm 时, 切缘应为 2 cm; 厚度在 2 ~4mm 时, 切缘应 2 ~3 cm ； 当厚度 >4 mm 时, 切缘应至少 3 cm

治疗流程和原则 ( 四 ) 区域淋巴结清扫 SLNB 或浅表淋巴结 B 超证实有淋巴 结转移的患者应行区域淋巴结清扫。 腹股沟、腋窝和颈部淋巴结清扫个数 应分别不少于 10 、 15 、 15 个。

治疗流程和原则 ( 五 ) 根据分期决定下一步治疗 手术可达无瘤状态者 ( 包括Ⅳ期患者 ), 应 行手术清除所有病灶, 根据术后患者的危 险度决定辅助治疗 ( 详见后叙 ) 。 若手术不能达到无瘤状态, 则不宜行手术, 而应给予全身治疗 。

手术治疗 手术对恶性黑色素瘤 (MM) 的治疗意义重 大。 不管是早期、局部进展期还是有远处转 移的 MM 患者, 若手术有可能完全切除所 有病灶, 均应尽量手术。

手术治疗 Ⅰ期和Ⅱ期 ： 应根据病理报告中肿瘤最大厚度决定扩 大切除范围。如曾接受肿瘤活检或边缘 切除术者应予扩大切除, 并考虑前哨淋巴 结活检 。

手术治疗 Ⅲ期 ： 原发病灶扩大切除同时行区域淋巴结清 扫。 Ⅳ期 ： 在转移性 MM 患者中, 对原发灶及转移灶 行完全手术切除, 可获得优于预期的生存 率。

术后辅助治疗 Ⅰ A~ Ⅰ B 期患者： 为低危患者,95%~100% 可手术治愈, 无 需术后辅助治疗, 以病因预防为主。 Ⅱ A~ Ⅲ A 期患者： 为中高危患者,25% 左右存在复发和死亡 风险, 一般倾向于行术后辅助治疗。

术后辅助治疗 大剂量干扰素 (IFNα-2b) 中国患者使用大剂量 IFNα-2b 推荐 300 万 -600 万 -900 万 U 剂量爬坡, 常规 每天剂量 1800 万 ~2200 万 U, 每周 5 天, 共 4 周, 之后改为 900 万 U, 每周 3 次, 共 11 个月 。

放疗 一般认为 MM 对放疗不敏感, 但在某些特 殊情况下, 例如有骨转移、脑转移、淋巴 结清扫后残留或复发及头颈部 ( 特别是鼻 咽部 )MM 患者, 放疗仍是一种重要的治疗 手段。 宜采用大分割方式。

晚期 MM 全身治疗 晚期 MM 患者预后较差, 尚无有效的治疗 手段, 一般以个体化的综合治疗为原则。 化疗 生物化疗 免疫治疗 靶向治疗

晚期 MM 全身治疗 ( 一 ) 化疗 MM 敏感的化疗药物有达卡巴嗪 (DTIC) 、替莫 唑胺 (TMZ) 、铂类、长春碱、紫杉醇、福莫司 汀等。 这些药物的单药客观有效率 (ORR) 均低于 20% 联合化疗方案与 DTIC 单药相比, “ 增毒不增效 ”, 更无生存优势 。

晚期 MM 全身治疗 ( 二 ) 生物化疗 生物化疗指化疗联合白介素 2(IL-2) 和 ( 或 ) 干扰素 (IFN) 治疗。 治疗 MM 的有效率 20%~40%, 高于常规 化疗, 但并未产生生存益处。 疾病进展时间和总生存期均无获益 。

晚期 MM 全身治疗 ( 三 ) 免疫治疗 1. 不推荐 IFN-α 单药治疗Ⅳ期 MM 除了可能将其应用于含 IL-2 的生物化疗,IFN-α 通常不 推荐作为进展期 MM 的单药或与化疗联合治疗。 含 IFN-α 联合治疗方案中最有价值的, 可能是与其他免 疫治疗 ( 如多肽疫苗等 ) 联合按合理次序用于辅助治疗

晚期 MM 全身治疗 ( 三 ) 免疫治疗 2. 大剂量 IL-2 仍是Ⅳ期 MM 较佳治疗选择 IL-2 剂量为 60 万 ~72 万 IU/kg, 静脉给药, 每 8 小时 1 次, 共 14 次, 休息 9 天后重复 。 小剂量 IL-2 不适宜被推荐用于Ⅳ期 MM 的 治疗。

晚期 MM 全身治疗 ( 三 ) 免疫治疗 3. 树突状细胞 ( DC) 疫苗可尝试使用

晚期 MM 全身治疗 ( 四 ) 靶向治疗 索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、伊马 替尼、抗 CTLA-4 单抗、抗 Bcl-2 单抗等 药物已进入临床实践阶段

随访 0 期和原位癌患者 ： 推荐 ( 至少 ) 每年行皮肤检查, 根据患者危 险因素 ( 如皮肤类型、家族史、有无痣发 育不良、非黑色素瘤皮肤肿瘤病史等 ) 决 定检查频率。

随访 Ⅰ A 期患者： 应根据临床情况每 3~12 个月询问病史并 查体 ( 重点检查区域淋巴结和皮肤 ), 根据 患者危险因素 ( 至少 ) 每年行皮肤检查, 教 育患者何时并如何检查皮肤和淋巴结 ( 每 月 ) 。

随访 Ⅰ B~ Ⅲ期患者： 前 3 年每 3~6 个月、后 2 年每 4~12 个月、 以后至少每年 1 次询问病史并查体。 Ⅱ A~ Ⅲ期患者推荐每 4~6 个月复查 1 次胸腹 部 CT 、浅表淋巴结 B 超、 LDH 、肝功和 血常规, 每 12 个月复查 1 次脑部 CT( 或 MRI) 及骨扫描。

随访 Ⅳ期无病生存患者： 无论何种类型, 随访原则皆与 Ⅲ期相似。

谢