晚期非小细胞肺癌患者培美曲塞化疗前后血清肿 瘤标志物变化与疗效的相关性分析 王增，翁琳，游隽，程斌 浙江省肿瘤医院药剂科

研究背景  肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，严重威胁 着人民的健康及生命。其中晚期失去手术机会的非小细胞 肺癌（ NSCLC ）患者的总治愈率仅为 14% 。而化疗是 晚期 NSCLC 综合治疗的重要策略之一，其主要治疗目标 是最大限度地延长生存期，提高生活质量。  培美曲塞 (pemetrexed) 是一类新型的抗代谢类抗肿 瘤药物，它作用于叶酸依赖性代谢途径中的多个酶，为多 靶点抗叶酸药物，具有较好的临床应用前景，目前已被 FDA 批准用于恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 和非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗。

研究背景  众所周知，监测化疗疗效对评价癌症患者的预后及制定后续的治疗方 案是至关重要的。  目前，国内外均采用世界卫生组织 (WHO) 制定的疗效评价标准，影 像学检查为其主要评价手段。然而部分 NSCLC 患者经培美曲塞化疗 后，定期复查结果影像学检查没有明显的变化或进展，肿瘤标志物却 呈现不断增高的情况，患者是否需要再次化疗还是采取其他的治疗， 临床上也甚为困惑。因此，近年来肿瘤标志物的应用对于癌症患者治 疗效果以及预后的评价日益受到临床工作者的重视。然而，众多的肿 瘤标志物如 CEA 、 CA125 、 CYFRA21-1 、 NSE 等对于肺癌化疗 疗效的监测和评价的临床意义尚无定论.

研究目的  本研究旨在探讨培美曲塞化疗前后肿瘤标记物 CEA 、 CA125 、 CYFRA21-1 、 NSE 、 SCC 等水平的变化 及与化疗疗效相关性的分析，为临床更有效的评价培美 曲塞化疗的疗效及预后或复发情况评定提供依据。

研究方法 病例选择 102 例晚期肺癌患者选自 应用培美曲塞单药或联合铂类 化疗 2 个周期及以上的住院患者，且在半年内未接受序贯或同步放疗。有明确病理组织学 诊断，病例资料记录完整，均经临床体检、胸腹部 CT 、头颅 MR I 以及全身骨扫描或者 PET - CT 等检查，无妊娠、糖尿病，无肝、肾功能不全、充血性心力衰竭、高血压等。此外， 化疗前所检测的肿瘤标志物中至少有一种高于正常值。 化疗方法 所有患者均经家属签字同意后进行化疗。所有患者运用培美曲塞单药或联合 铂类治疗至少两周期。方案：培美曲塞单药化疗培美曲塞 500mg/ m2 静脉滴注 (10min) ， d1 ；培美曲塞联合铂类化疗：培美曲塞 500mg/ m2 静脉滴注 (10min) ， d1 ； 铂类： DDP 40mg/ m2 ，静脉滴注， d1-3 ； 或卡铂 400mg/ m2 ，静脉滴注， d1 ；或 奥沙利铂 130mg/ m2 ，静脉滴注， d1 。化疗前常规给予叶酸、 B12 以及地塞米松等预处 理，治疗时常规使用止吐补液等支持治疗。 21d 为 1 个疗程。 监测及评估指标 1 血清肿瘤标志物观察 2 临床疗效评定标准 （ Imaging-based response ， IBR ） 3 肿瘤标志物评价疗效标准 （ Tumor marker response, TMR)

研究结果  病例资料 102 例肺癌患者中，男性 61 例，女性 41 例，年龄 20 ～ 78 岁，中位年龄 51 岁。按 WHO 的 TNM 分期均为 Ⅲ～Ⅳ期患者，Ⅲ期 26 例，Ⅳ 期 76 例。 PS 评分 ≤2 。 其中 0 分 20 例， 1 分 50 例， 2 分 32 例。病理类型：腺 癌 67 例，鳞癌 20 例。 已接受化疗的方案数： 1 个化疗方 案 55 例， 2 个化疗方案 34 例， 3 个及以上化疗方案 123 例。 发生转移的器官数： 0-1 个 69 例， 2 个 19 例， 3 个及以上 14 例。

研究结果  治疗前后肿瘤标志物水平的变化 102 例患者接受 2 个及以上周期化疗后， 40(39.3 %) 例患者 有效 (CR+PR), 25(24.5%) 例患者 SD 。化疗前 CEA 阳性 72 例 (70.5%), CA125 阳性 65 例 (63.7%) 、 CYFRA21-1 阳 性 44 例 (43.1%) 、 NSE 阳性 32 例 (31.4 %) 、 SCC 阳性 11 例 (10.8%) 。化疗后， CEA 阳性 55 例 (53.9%), CA125 阳性 46 例 (45.1%) 、 CYFRA21-1 阳性 12 例 (11.8 %) 、 NSE 阳 性 13 例 (12.7%) 、 SCC 阳性 4 例 (3.9%) 。 与化疗前血清肿瘤标记物水平比较，化疗后， CEA 、 CA125 、 CYFRA21-1 、 NSE 、 SCC 的均值都有不同程度的下降，其中 CEA 下降了 19.3% （ P<0.05 ）， CA125 下降了 24.8% （ P<0.05 ）， CYFRA 下降了 18.5% （ P<0.05 ）。

研究结果  根据非小细胞肺癌患者病理类型（腺癌和鳞癌）进行分类统计学分析, 结果 发现 CEA 、 CA125 和 CYF21-1 在腺癌患者化疗后明显下降, 均具有统计学意义 （ P 0.05 ）。

研究结果  化疗前后肿瘤标志物水平变化与疗效的相关性 102 例非小细胞肺癌患者经过 2 个及 2 个周期以上全身化疗后, 进行 CT 等影像学检查评估。结果有效率为 39.3% ，临床获益率为 63.7% 。根据临床疗效评价标准评定的结果，对 102 例肺癌患者治 疗前后肿瘤标志物水平变化与临床疗效的相关性进行了分析（表 3 ）。 结果表明， CEA 、 CA125 、 CYF21-1 与临床疗效存在一定的相关 性。其中， CEA 的 TMR 与 IBR 呈正相关，相关系数为 （ P<0.01) ； CA125 的 TMR 与 IBR 也呈正相关，相关系数为 （ P<0.01) ； CYF21-1 的 TMR 与 IBR 呈正相关，相关系 数为 （ P<0.05) 。三者联合的 TMR 与 IBR 呈正相关，相关 系数为 （ P<0.01) 。

讨论  目前，肺癌的发生率呈逐年上升的趋势，其中非小细胞 肺癌 (NSCLC) 约占肺癌的 80% ， 65%-70% 的患者 确诊时为不宜手术的 Ⅲ、Ⅳ期患者，治疗主要依靠以化 疗为主的综合治疗。化疗后效果的评价多依靠影像学检查 进行前后对比来判断，这些方法设备要求高，且增加患者 的经济负担。此外，还存在部分患者的病灶太小或没有， 以及病灶的边界难以界定，无法用影像学手段来评价的情 况。此时，寻找有效且简便易行的检测手段在临床上就显 得十分迫切，肿瘤标记物水平的监测用于癌症诊断及化疗 效果的评判已得到公认。

结论  本研究结果显示， 102 例晚期非小细胞肺癌患者，培美曲塞化疗后， 患者血清 CEA 、 CA125 、 CYFRA 水平显著下降，具有统计 学差异（ P<0.05 ）；而 NSE 、 SCC 虽有下降，但没有统计学差异。 对于非小细胞肺癌不同的病理类型，培美曲塞化疗后，肿瘤标志物的 水平改变存在差异。其中在腺癌患者中， CEA 、 CA125 和 CYF21- 1 化疗后明显下降, 均具有统计学意义（ P<0.05 ），而在鳞癌患者 中却没有明显差异。该结果提示培美曲塞对非小细胞肺癌中腺癌类型 的疗效更显著。此外，对于肺癌患者肿瘤标志物水平变化与临床疗效 的相关性分析结果也表明， CEA 、 CA125 和 CYFRA 的 TMR 与 IBR 呈正相关，提示 CEA 、 CA125 和 CA19-9 血清水平的 变化有助于临床疗效的判断。  综上所述，本研究认为在晚期 NSCLC 采用培美曲塞化疗后进行血 清肿瘤标志物 CEA ， CA125 ， CYFRA21-1 等检测有助于评价 NSCLC 的化疗疗效以及指导临床指定治疗方案。 但本研究样本量较 少, 需要通过大样本前瞻性临床研究来进一步研究。