糖尿病的胰岛素治疗 成都市第一人民医院内分泌科 蒲 琳

历史

如 果时光将你载回到 1920 年。你可能会对当时的科技留 下深刻的印象 —— 科技正成为生活的一部分，早期模式 的汽车、无线电、电影、电话、直升飞机、空调、医学 科学，甚至识别鉴定系统和标识同位素。 可 是，你如果患了糖尿病怎么办？尽管世界已经开始了 飞机旅行，但你仍不得不接受无望的治疗，直到最终慢 慢地死亡。 自 从 1921 年，那年二位加拿大人：班丁. 费雷克和贝斯 特. 奎里发现了胰岛素的存在。从此改变了整个世界 —— 更不要说上百万人的生活前景。

糖尿病的胰岛素治疗

什么是胰岛素？ 胰岛素是人体自身胰腺分泌的唯一能降低血糖 的物质。

胰岛素对糖尿病的基本治疗益处： 降低血糖 —— 良好的代谢控制。降低高 血糖的中毒作用，降低 β 细胞负荷 —— 预 防延缓大、小血管并发症发送率。 维持儿童及青少年正常生长发育。 急救，降低糖尿病的急症病死率。

胰岛素的治疗机理： 抑制肝糖产生、输出 促进葡萄糖载体 GIut 4 合成、位移 抑制脂肪分解 全局校正糖尿病代谢紊乱 由于上述作用，胰岛素治疗亦改善胰岛 素抵抗 在肾小管促进水、盐的重吸收。

注射胰岛素的重要性： 胰岛素是人体必不可少的物质，没有它 血糖局高不下。 人体内有多种升高血糖的激素，但只有 胰岛素一种物质是能够降血糖的。 当人体不能正常地分泌和利用胰岛素时， 一定要通过注射外援性胰岛素控制血糖

使用人胰岛素的优点 和人体自身分泌的胰岛素完全相同。 纯度、局部过敏反应最少。 血糖控制稳定 不产生胰岛素抗体

什么人应该使用胰岛素？ 1 型糖尿病 2 型糖尿病有以下情况： 口服药控制不佳 有糖尿病慢性并发症 肝、肾功能不全 消瘦、体重在理想体重的 90 ％以下 非酮症性高渗性昏迷，乳酸性酸中毒，酮症酸中毒。 合并感染、创伤、大手术等应激状态。 妊娠糖尿病或糖尿病妊娠

胰岛素治疗的副反应 最严重者为严重的低血糖反应，老年非 感知性低血糖反应最危险。 过敏反应、全身性皮肤反应偶见：局部 红肿、皮疹、过敏性休克。 注射部位皮下脂肪萎缩。 体重增加。 水肿。

胰岛素制剂

人 胰岛素是利用基因重组技术，从叫酵母细胞 中生产出来的。和人体分泌的胰岛素结构完全 相同，且具单组分纯度，无动物及大肠杆菌污 染。胰岛素原样物＜ 1 ppm 。中性酸碱度。不 良反应和胰岛素抵抗最低。具备有最完备的剂 型，满足糖尿病病人的不同需求。

1. R －短效人胰岛素 酸碱度：中性 纯度： 单组分 使用： 一天注射二次或更多 性状： 无色澄清溶液 制剂： 瓶装 40 单位 / 毫升 ×10 毫升 / 支 笔芯 100 单位 / 毫升 ×3 毫升 / 支 注射方法：皮下注射、肌肉注射、静脉注射

作用时间： 起初作用时间：半小时 最大作用时间： 1 至 3 小时 维持作用时间： 8 小时

2. N －中效人胰岛素 低精蛋白锌人胰岛素。每天单独注射两次（部 分病人一次）或与 R 混合使用。 酸碱度：中性 纯度： 单组分 性状： 摇均后呈白色均匀混悬液 制剂种类：瓶装 40 单位 / 毫升 ×10 毫升 / 支 笔芯 100 单位 / 毫升 ×3 毫升 / 支 注射方法：仅供皮下注射

作用时间： 起初作用时间： 1.5 小时 最大作用时间： 4 至 12 小时 维持作用时间： 24 小时

3. 30R －预混型人胰岛素 30 ％短效中性可溶性人胰岛素与 70 ％中效低精精 蛋白锌人胰岛素预先混合。 酸碱度： 中性 纯度： 单组分 使用： 一天注射两次 性状： 无色澄清溶液 制剂种类：瓶装 40 单位 / 毫升 ×10 毫升 / 支 笔芯 100 单位 / 毫升 ×3 毫升 / 支 注射方法：仅供皮下注射

作用时间： 起初作用时间：半小时 最大作用时间： 2 至 8 小时 维持作用时间： 24 小时

4. 50R －预混型人胰岛素 50 ％短效中性可溶性人胰岛素与 50 ％中效低精精 蛋白锌人胰岛素预先混合。 酸碱度： 中性 纯度： 单组分 使用： 一天注射两次 性状： 摇均后呈白色均匀混悬液 制剂种类：瓶装 40 单位 / 毫升 ×10 毫升 / 支 笔芯 100 单位 / 毫升 ×3 毫升 / 支 注射方法：仅供皮下注射

作用时间： 起初作用时间：半小时 最大作用时间： 2 至 8 小时 维持作用时间： 24 小时

所有人胰岛素制剂均遵循以下贮 存规定： 1. 没开封的人胰岛素 2 ℃至 8 ℃保存可达 30 个 月。 2. 已开封的人胰岛素 2 ℃至 8 ℃保存可达 3 个 月。 3. 室温中（ 25 ℃ ）瓶装胰岛素可保存 6 周， 笔芯胰岛素可保存 4 周。

糖尿病的胰岛素治疗

1 型糖尿病人胰岛素治疗方案 高度个体化 开始胰岛素剂量为 0.5~1U/ 公斤（体重） / 天 每 3 ～ 4 天逐渐调整 2 ～ 4 单位，直到血糖 满意控制

1 型糖尿病人胰岛素治疗方案（ 1 ） 基础 — 餐前加強疗法, 每日注射 4 次 诺和灵 R( 瓶装, 笔芯 ) 诺和灵 N( 瓶装, 笔芯 ) 诺和灵 R 20-45% 早餐前 30 分钟 诺和灵 R 20-30% 早餐前 30 分钟 诺和灵 N 20-30% 睡前注射 每天总剂量减去诺和灵 N 量作为 100% 来分配早餐前, 午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数

1 型糖尿病人胰岛素治疗方案（ 2 ） 预混型人胰岛素 ( 诺和灵 30R 或诺和灵 50R 每日注射两次 诺和灵 30R 或 50R ( 瓶装或笔芯 ) 诺和灵 30R 或 50R=2/3 日剂量 早餐前 30 分 诺和灵 30R 或 50R=1/3 日剂量 晚餐前 30 分

2 型糖尿病出现口服药继发失效时 的胰岛素使用 胰岛素补充治疗 VS 常规胰岛素替代治疗

口服降糖药原发失效 指发生在开始治疗的第一个月内糖尿病 未能得到控制。 由于残存的 β 细胞在 OHA 作用下仍不能产 生足够的胰岛素。

口服降糖药继发失效 指开始治疗控制有效一年以上，以后发生控制失 效达 3 个月以上。 原因 : - 肝葡萄糖输出（ 26.1 ％） - 胰岛素抵抗（ 17.3 ％） - β 细胞功能恶化（ 12.6 ％） - 原因不明（ 44 ％）

口服降糖药失效标准 目前普遍接受的失效标准是： 1.FBG > 7.8mmol/L 2.HbA1 C > 8 ％

口服降糖药物失效 －糖尿病进展的结果 每年大约有 10 ％的 2 型糖尿病患者出现继 发失效。 糖尿病病程为 5 年时， 50 ％ 2 型糖尿病需 用胰岛素。 糖尿病病程为 15 年时， 60 ％ 2 型糖尿病需 用胰岛素。 β 细胞功能衰竭后，任何口服降糖药物均 无法维持血糖控制。

胰岛素治疗对 2 型糖尿病患者 的积极作用 矫正胰岛素不足 改善胰岛素敏感性 改善内源性胰岛素分泌 抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出 降低葡萄糖对 β 细胞的毒性作用

2 型糖尿病患者胰岛素治疗 理想的胰岛素治疗方案 良好的血糖控制 最小的体重增加 低血糖危险最小 胰岛素用量尽可能少 没有顺应性问题

胰岛素和口服降糖药联合应用的 理论基础 口药主要和辅助的作用仍然得到发挥。 内源胰岛素仍可直接进入肝脏起作用。 节省外源性胰岛素。 降低医源性高胰岛素血症。 减少胰岛素的副作用如体重增加、 HT 、 心血管并发症等。 低血糖危险性减低。

UKPDS 研究中  细胞功能的渐进恶化  10 99 88 77 66 55 44 33 22 1 年限  - 细胞的功能 (%  ) Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:

随着糖尿病病程的进展 多数的 2 型糖尿病患者都将通过 胰岛素的治疗来达到良好的血糖控制

2 型糖尿病中个体化治疗的策 略

2 型糖尿病胰岛素治疗的进阶方案 OHA 联合治疗，血糖控制无法达标 第 1 阶段 白天 OHA ＋睡前胰岛素 血糖控制无法达标 第 2 阶段 停用 OHA ，每天二次胰岛素 血糖控制无法达标 第 3 阶段 每天多次胰岛素（ MDI ）

2 型糖尿病胰岛素治疗的第 1 阶段 白天 OHA ＋ 睡前胰岛 素

OHA 与胰岛素联合治疗的协同或 补充作用 磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动 剂）： – 增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导 的胰岛素释放 二甲双胍（ Metformin ）： – 在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出 噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）： – 在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组 织对葡萄糖的摄取  - 糖苷酶抑制剂 ： – 延缓餐后葡萄糖的吸收

饮食控制及运动治 疗 增加双胍和 / 或  糖苷酶抑 制剂 失败 成功 失败 增加磺脲类降糖药 成功 肥胖及超重的 2 型糖尿病患者 成功： 保持血糖控制达标 继续原治疗方案 开始胰岛素治疗

饮食控制及运动治 疗 非肥胖的 2 型糖尿病患者 增加磺脲类，双胍类或  糖 苷酶抑制剂（单独治疗或联 合治疗） 失败 成功 成功： 保持血糖控制达标 继续原治疗方案 开始胰岛素治疗

2 型糖尿病胰岛素治疗的第 1 阶段 （白天 OHA ＋睡前胰岛素） 针对应用 OHA 治疗血糖控制仍无法达标的患 者 ◆ 维持原 OHA 治疗方案 ◆ 睡前 (22:00), NPH (H), 0.1u ~ 0.2u/kg （或晚餐时应用 70/30 预混胰岛素）

2 型糖尿病胰岛素治疗的第 2 阶段 每天二次胰岛素 （ 70/30 预混胰岛素）

2 型糖尿病胰岛素治疗的第 2 阶段 （每天二次胰岛素） 针对应用白天 OHA ＋睡前胰岛素治疗 血糖控制仍无法达标的患者 ◆ 停用先前 OHA ◆ 每天二次胰岛素治疗方案 （ 70/30 预混胰岛素）

每天二次胰岛素方案 Regular NPH BSLHS 胰岛素的作用 B

每天二次胰岛素治疗方案 Henry, et al. Diabetes Care. 1993;16: 单独饮食控制 每天二次胰岛素治疗 6 个月 血浆葡萄糖 BLS mg/dL pmol/L BLS 70/30 预混胰岛素 血胰岛素水平 70/30 预混胰岛素

2 型糖尿病胰岛素治疗的第 3 阶段 （每天多次胰岛素） 针对应用二次胰岛素治疗 血糖控制仍无法达标的患者 ◆ 应用每天三次或四次胰岛素治疗 方案 ◆ 三短一中 或二短二中（早晨 70/30 预混胰 岛素， 晚餐短效胰岛素，睡前中效胰岛 素）

每天多次胰岛素治疗方案 (MDI) 短效 NPH 二短二中三短一中 胰岛素的作用 BSLHSB 胰岛素的作用 BSLHSB 短效 NPH

每天多次胰岛素治疗方案（三短 一中） Lindström, et al. Diabetes Care. 1992;15: 血浆葡萄糖 血胰岛素水平 R NRR 正常对照 OHA 治疗三短一中胰岛素治疗 8 周 mg/dL pmol/L BLSBLS R NRR HS

胰岛素的注射部位 胰岛素注射一般位于皮下，取皮肤松的 部位为宜。 每次注射要更换部位，两次注射点最好 间隔 2 厘米左右，确保胰岛素稳定吸收， 且不易发生皮下脂肪萎缩。 一般胰岛素必须在餐前半小时注射，以 配合其功效。

当前在 2 型糖尿病 患者中进行胰岛素治疗的 指南 ADA ： Clinical Practice Recommendations 2001,Diabetes Care 2001;24(suppl 1)

联合治疗方案 适用一般 2 型糖尿病患者 – 早期联合应用胰岛素分泌激动剂及胰岛素增敏剂 – 可根据简便及效价比原则制订临床治疗方案 小剂量联合应用磺脲类及双胍类口服降糖药 亚最大剂量磺脲类联合双胍类口服降糖药（双胍逐渐加量） 适用明显胰岛素抵抗的 2 型糖尿病患者 – 联合应用双胍类及胰岛素增敏剂 假如仍然无法达到 HbA1c < 7 ％的血糖控制目 标 – 尝试进行三种 OHA 联合治疗方案 : No 或者 – 增加睡前胰岛素治疗

继续保持原有 OHA 剂量（或最终适 当减量），同时增加睡前胰岛素 （ 6 － 10U ） – < 130% 标准体重,NPH ( 睡前 ) – > 130% 标准体重,70/30 预混胰岛素 ( 晚餐 ) 每周根据血糖情况逐渐增加胰岛素 剂量 – 假如 FBG >180 mg/dL ，则增加 4 U – 假如 FBG >140 mg/dL ，则增加 2 U 争取达到血糖控制目标（ FBG <120 mg/dL ， HbA1c <7 ％ ) ，假如仍然 无法达标，则停用 OHA 开始每天二 次直至每天多次胰岛素治疗

胰岛素最新研究与展望

目前有关新式胰岛素产品的研究方向，可 归纳为 3 类： 1. 新的给药方式，例如：口服、吸入 2. 改变药物代谢机制 3. 改进注射手段，让使用者无痛

非注射型胰岛素 口服胰岛素： 国内外研究报道很多，但至今未见到应用与临床。主要原因是口服 生物利用度、制剂的稳定性、质量标准等问题尚未解决，一旦成功 上市将是胰岛素研究的重大突破。 经肺吸入胰岛素： 胰岛素吸入制剂在国外已进入第二、三期临床试验，相信在不久将 来就会投入使用。

其它非注射给药方式 口腔喷雾 鼻腔给药 直肠栓剂给药 滴眼剂 透皮或口腔粘膜给药

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