慢性髓系白血病 Chronic myelocytic leukemia

讲授主要内容 定义 临床表现 实验室检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗

慢性髓细胞白血病 (CML) 多能造血干细胞的恶性骨髓增生性肿瘤 分三期：慢性期、加速期、急变期 造血干细胞恶性克隆性疾病 白细胞计数增高 可见各阶段 粒细胞 以中晚阶段为主 脾脏明显增大 甚至巨脾 90% 以上存在 Ph′ 染色体 和 BCR/ABL 融合基因

慢性期 早期无症状：偶尔发现血象异常、脾大 代谢亢进症状：乏力、低热、多汗、盗汗、体重  等 腹胀、巨脾、脾梗塞脾区剧痛 50% 肝轻至中度肿大 胸骨中下段压痛阳性 白细胞淤滞症：呼吸窘迫、头晕、神经精神症状、血栓 【临床表现】

正常人脾脏大小 而慢粒病人呈现巨脾 慢性粒细胞白血病

加速期 不明原因发热、骨关节痛、贫血、出血加重及 脾脏进行性肿大 、原有治疗药物无效。 急变期 CML 的终末期，临床表现与 AL 相似， 多为急粒变， 20%-30% 为急淋变， 偶有单核、巨核及红细胞等类型的急性变。 预后极差

1 、血象 慢性期 ① WBC ：计数明显增高，常超过 20  10 9  L ，可达 100  10 9  L 以上， 中性粒细胞显著增多, 可见各阶段粒细胞，以中性中幼、 晚幼、杆状核粒细胞增多为主； 原始（Ⅰ + Ⅱ）细胞  10 ％ 嗜酸、嗜碱粒细胞增多 中性粒细胞碱性磷酸酶（ NAP ）活性减低或阴性 ② RBC ：慢性期正常或轻度减少 ③ PLT ：慢性期正常或  ，后期 ↓ 【实验室检查】

1 原粒细胞 2 、 9 中性中幼粒 3 早幼粒 4 中性晚幼粒 5 中性杆状核粒 6 中性分叶核粒 7 、 8 分别为嗜酸杆及分叶粒 10 成堆血小板 （血片） 慢性粒细胞白血病

2 、骨髓象： 慢性期 增生明显至极度活跃 以粒系为主，粒 / 红比例明显增高 中性中、晚幼粒及杆状核粒细胞明显增多 原粒  10 ％ 嗜酸、嗜碱性粒细胞增多 红系相对减少 巨核细胞正常或增多，晚期减少 中性粒细胞碱性磷酸酶（ NAP ）活性减低或阴性，治疗有效 时活性可增高，复发时又下降 骨髓活检：不同程度骨髓纤维化

CML 慢性期骨髓象

1 原粒细胞 2 、 7 嗜酸杆状粒 3 、 8 嗜酸中幼粒 4 嗜酸性晚幼粒 5 、 6 中性中幼粒 骨髓片 ：显示嗜酸粒细胞大量增生 慢性粒细胞白血病

细菌感染病人 中性粒细胞碱性磷酸酶 (NAP) 强阳性 —— 积分明显增高 慢性粒细胞白血病

慢性粒细胞白血病病人 中性粒细胞碱性磷酸酶 （ NAP) 阴性 —— 积分为零 慢性粒细胞白血病

加速期 外周血、骨髓原粒 ≥ 10 ％ 外周血嗜碱性粒细胞 ≥ 20 ％ PLT ：进行性  或  加速及急变期易有附加染色体的异常 +8 、双 Ph 染色体、 iI7q CFU-GM 培养集簇增加而集落减少 骨髓活检：胶原纤维显著增生

急变期 CML 的终末期，临床表现与 AL 相似， 多为急粒变， 20%-30% 为急淋变， 外周血原粒 + 早幼粒细胞 >30 ％ 骨髓： 原粒 + 早幼粒细胞 >50 ％ 原始细胞 >20 ％ 原淋 + 幼淋 >20 ％ 原单 + 幼单 >20 ％ 髓外原始细胞浸润

1 嗜酸性分叶核 2 嗜碱性早幼粒 4 退化细胞 5 早幼粒细胞 6 、 7 、 8 中性分叶核，其余为原粒细胞 （慢粒急变骨髓片） 慢性粒细胞白血病

3 、细胞遗传学及分子生物学改变 90 ％以上 CML 患者细胞中出现 Ph′ 染色体（小的 22 号 染色体），显带分析为ｔ (9;22) (q34 ； q11) RT-PCR 检查： BCR-ABL 融合基因（ + ），其编码蛋白 P ％ CML BCR  ABL 融合基因阳性， Ph′ 染色体阴性。 Ph 染色体见于粒、红、单核、巨核、淋巴细胞，是 确定诊断的依据 加速及急变期易有附加染色体的异常 +8 、双 Ph 染色体、 iI7q 4 、血液生化 尿酸  LDH  溶菌酶 

Ph′ 染色体 t(9;22)(q34;q11)

4 00bp 2 00bp 600bp 500bp 300bp 100bp 90bp 165bp 2 1 M 图 1 RT-PCR Bcr-abl 融合基因电泳图 注： M ： Marker; 1 ： b3a2 ； 2 ： b2a2

P210bcr-abl （强酪氨酸激酶活性）作用 ﹡造血干 / 祖细胞增殖失控 / 自主生长 ﹡抗凋亡 ﹡黏附缺陷 - 血细胞提前释放至循环 BM 增生极度活跃 肝脾肿大 WBC/PLT/RBC v

1. 白细胞持续增高 2. 脾大 3. 典型的血象和骨髓象改变 4. NAP↓ 5.Ph′ 染色体 6.BCR-ABL 融合基因 【诊断和鉴别诊断】 诊断依据

【鉴别诊断】 一、 其他原因引起的脾大 肝硬化、脾亢、血吸虫病、疟疾

类白 慢粒 原发病 感染、恶性肿瘤等 无 脾 不大或轻度肿大 明显（巨脾） WBC 很少＞ 50  10 9 /L 可＞ 100  10 9 /L 中毒颗粒 常有 常无 嗜酸嗜碱细胞 正常 增多 NAP 强阳性 活性 ↓ Ph （ - ） （ + ） 治疗 随原发病治愈而消失 需特殊治疗而缓解 二、类白血病反应

相似处： 脾大、血象中 WBC  ，出现幼粒细胞 鉴别点： 多数 WBC ＜ 30  10 9 /L NAP 阳性 Ph 染色体（ - ） 骨髓纤维化改变： 外周血中见幼红，泪滴样红细胞易见 骨髓穿刺干抽，骨髓活检网状纤维染色阳性 三、 三、骨髓纤维化

治 疗 伊马替尼（首选） 干 扰 素 化学治疗 异基因造血干细胞移植 治疗原则 着重于慢性期的治疗， 力争分子生物学水平的缓解 慢 性 期

甲磺酸伊马替尼（格 ( 一）甲磺酸伊马替尼（格列卫） 是特异地针对 BCR-ABL 酪氨酸激酶的靶向治疗药物 与 ABL 酪氨酸激酶 ATP 的结合位点特异结合 竞争 ↓ 阻断 ATP 与 ABL 结合 抑制 ↓ ABL 将三磷酸腺苷上的磷酸基转移 至含有酪氨酸残基蛋白的磷酸化基团过程 ↓ 预防 ABL 诱导的细胞增生、凋亡所需能量传递 还可以抑制其他两种酪氨酸激酶，即 PDGF-R 和 c-Kit

适用症： Ph′(BCR-ABL) 阳性的慢性期、加速期、急变期 CML 方 法： 400mg/d 疗 效： 8 年无事件生存率 81% 总生存率 85% 完全细胞遗传缓解率 83% 副作用： 中性粒细胞 ↓ 、血小板 ↓ 恶心、呕吐、腹泻、水肿、皮疹、肌痛 终身服药 、耐药 IM 治疗失败 --BCR-ABL 基因突变分析 — 第 2 代 TKI 、 HSCT 具有 T315I 突变的 不适应 IM---- HSCT

血液学缓解 （ HR ） 完全血液学反应 （ CHR ） 外周血细胞计数、分类恢复正常血小板 <450  10 9  L ， 所有症状和体征（脾大）消失 部分血液学反应 （ PHR ） 类似完全缓解，仍存在少数幼稚细胞（原、早、中幼粒细 胞），脾大缩小 50% ，血小板轻度增多 细胞遗传学缓解 （ CyR ） 完全细胞遗传反应 （ CCyR ） 至少检查 20 个有丝分裂中期相见不到 Ph 染色体 部分细胞遗传反应 （ PCyR ） 分裂相中 Ph 阳性细胞占 1%~35% 微小细胞遗传反应 （ minorCyR ） 分裂相中 Ph 阳性细胞占 36%~90% 分子学缓解（ MR ） 完分子学反应 （ CMR ） 无法测到 BCR-ABL 转录本 主要分子学反 （ MMR ） BCR-ABL 的 mRNA 转录本较基线下降 3 个数量级或以上 CML CP 的治疗反应定义 我国 IM 疗效标准 满 3 个月满 6 个月满 12 个月满 18 个月任意时间 治疗失败 <CHR 无 CyR <PCyR<CCyR 丧失 HR ；丧失 CyR ；出现高水平 的 IM 耐药突变； Ph 克隆演变 治疗有效 CHR minorCyR PCyRCCyR

( 二）化学治疗 羟基脲 是 S 期特异性抑制 DNA 合成剂，起效快，持续时间短，需小 剂量维持。 适应症： 高龄、并发症、 TKI 和干扰素不耐受、白细胞淤滞症 用法： 3g/d WBC 20  10 9  L 减量 WBC10  10 9  L 小剂量０．５－１ g/d 维持 只能达到血液学缓解

干扰素（ IFN- α 干扰素（ IFN-α ） 适应症：不适合 TKI 和 HSCT 用法： 万 U IH 每周 3-7 次，持续一年或更长 常小剂量 Ara-C 合用 疗效： 10 年有效生存率 70% 完全细胞遗传学缓解（ CyR)13% 。 副作用：发热、流感样症状 （三）生物治疗

异基因造血干细胞移植（ AllOHSCT ）是唯一能治愈 CML 的方法 条件：新诊断的儿童和青年 依据年龄、脾脏大小、血小板数、原始细胞数等 综合的疾病进展风险预测可能性高，具有全相合供者， TKI 治疗失败或不耐受者 疗效： HLA 相合同胞 5 年无病生存率达 80% （ 四）骨髓移植

CP TKI 造血干细胞移植 或 + 联合化疗 （六） CML 进展期的治疗

预 后 中位生存期约 个月 影响预后的主要因素： 初诊的风险评估 ; 疾病治疗方式； 病情演变

复习题 慢性粒细胞白血病诊断依据