檳榔和口腔癌 班級 : 四年四班 座號 :2 號 姓名 : 范世旻

口腔癌的成因 有很多因素可能與口腔癌有關，其中重要的應為嚼檳榔， 口腔癌患者中半數以上有嚼檳榔的習慣，頰黏膜癌患者更有八 成以上嗜嚼檳榔。 除檳榔外，菸酒亦與口腔癌有密切關係，如同時有嚼檳榔、 吸菸及飲酒等習慣者，則其口腔癌之危險性更加增加。 通常在長期嚼食檳榔，或是吸紙菸、吸菸斗之後，慢慢地發生。 口腔粘膜白斑是一種癌前期的變化。事實上，從活體組織切片 上看來，有的白斑細胞分化成熟，排列整齊，是為良性。但是 有些則其惡性度已與原位癌相差無幾。從外表上，口腔粘膜白 斑不容易分辨其為良性或惡性，所以應該活體切片檢查，必要 時可行預防切除。

嚼檳榔導致口腔黏膜疾 病之機制 口腔鱗狀上皮細胞癌 ( 口腔癌 ) 是口腔最常見的惡性腫瘤，其罹 患率除印度及東南亞等有嚼檳榔習慣的國家外，一般並不高， 因此咀嚼檳榔自 60 年代以來，即被國際流行病學及牙醫學界認 為和口腔癌的發生有密切的關係，而檳榔嚼塊中的某些化學致 癌成份則可能是咀嚼檳榔會導致口腔癌的主要原因。近年來， 國內嚼食檳榔的人數更是上升快速，預估達兩百八十萬人，檳 榔總產值也超過稻米而成為農民的主要經濟作物，因此，口腔 癌可預期的將對國人的生命與健康造成重大的威脅，而成為臺 灣本土性的醫療問題。因此，我們針對目前國內日益嚴重的嚼 食檳榔相關之口腔癌、口腔黏膜下纖維化症、牙周炎等問題、 進行了系列性的研究。有鑑於此，衛生署和國科會已全力推動 這項重點研究，期能減少嚼食檳榔對國人身體健康和家庭美滿 之危害，同時也可避免醫療資源的浪費，這是非常有意義的研 究。

檳榔子中主要成分包括多酚化合物 (Polyphenolic compounds) 、檳榔鹼 ( Alkaloids) 、粗纖維、脂 肪 (Fats) 、醣類等 (IARC,1985) 。檳榔鹼是其中咀嚼後可產生提神 ( 興奮性 ) 及保暖感覺的成分。主 要包括 arecoline, arecaidine, guvacoline, guvacine 等 (IARC,1985), 其中含量最高的成分是 arecoline, 其次是 arecaidine 。 Arecoline 在嚼檳榔者口腔的鹼性環境下，會水解成 arecaidine 。咀 嚼檳榔者，其唾液中 arecoline 的濃度可達 140 ug/ml (Shirname et al., 1983) 。 Arecoline 對 Salmonella typhimurium (TA100, TA1535, TA98, TA1538) 、哺乳類動物細胞具有致突變性 (Shirname et al., 1983; Shirname et al., 1984) ，也會造成細胞的轉形 (IARC, 1985) 、骨髓細胞染 色體的斷裂、 Chinese Hamster Ovary (CHO) 細胞與小鼠骨髓細胞的子母染色體交換 (Sister chromatid exchange)(Dave et al., 1992; IARC, 1985) 。 Sharan & Wary (1992) 以人類之喉癌細胞 株 (Hep 2 cells) 做測試，發現檳榔子萃取成分與 Arecoline 會造成細胞的非預定 (Unscheduled) DNA 合成。在以口腔細胞的研究上, 早期學者的研究發現：以檳榔萃取成分處理口腔黏膜下纖維 母細胞可刺激膠原蛋白的合成 (Canniff et al., 1986) 。而檳榔中的檳榔鹼 (Arecoline, Arecaidine) 則同時可刺激口腔黏膜下纖維母細胞之分裂 (Proliferation) 以及膠原蛋白的合成 (Canniff’s group) 。 但是我們近年來的研究卻發現：檳榔萃取成分和檳榔鹼 (Arecoline, Arecaidine) 在低濃度時刺激細 胞分裂之能力並不明顯，在高濃度時甚至會具有細胞毒性，同時也會抑制細胞蛋白質的合成 (Jeng et al., 1994a; 1996) 。 Van Wyk 等人這兩年的研究也與我們的研究結果相符合。他們發現： 檳榔萃取成分會抑制口腔黏膜下纖維母細胞分裂 ( mg/mL) 與導致細胞死亡 ( mg/mL)(Van Wyk et al., 1994) 。同時也發現，由正常以及黏膜下纖維化患者所分離之口腔黏膜下 纖維母細胞、皮膚下纖維母細胞，在生長速度上，並無不同；而 Arecoline 並無刺激口腔黏膜下 纖維母細胞分裂之能力。 第一部分 : 檳榔成分對口腔黏膜纖維母細胞之影響 嚼檳榔導致口腔黏膜疾病之機制

這幾年研究的成果 " 臺灣國產檳榔嚼塊之基因毒性與非基因毒性 " 於 1992 年 9 月香港舉行的第七屆東南亞區 牙醫研究學會的 Unilever Travel Award 論文競賽中穫獎。進一步的研究成果 " 老藤中丁香油成分對口腔黏 膜細胞影響之研究 " 則於 1993 年 3 月芝加哥舉行的國際牙醫研究學會 (International Association for Dental Research) 第 72 次年會，於論文競賽中穫得 Hatton Award Competition 首獎。而目前研究成果也已刊登於 Journal of Dental Research (Jeng et al., 1994a, b) 。以往研究的重要發現包括： (1) 檳榔和老藤 (> 400 mg/mL) 的萃取成分對口腔黏膜細胞具有基因毒性, 會造成口腔黏膜細胞的 DNA 斷裂 ) 和細胞毒性，在更低 的濃度 (> 100 mg/mL) 即會抑制細胞的生長與 DNA 合成。 (2) 紅灰的萃取成分則在小於 800 mg/mL 時，並 不具細胞毒性；甚至在濃度 mg/mL 時有促進細胞的生長與 DNA 合成之能力 (20-30%) 。但紅灰成 分在我們的研究模型中，並不具有基因毒性。 (3) 檳榔子中含有的 Arecoline 也具有細胞毒性 (> 50 mg/mL) ， 同時也會抑制細胞的生長與 DNA 合成 (> 10 mg/mL) 。但在濃度低於 400 mg/mL 下，對口腔黏膜細胞並不 會造成 DNA 斷裂。 (4) 檳榔子中的主要多酚類成分： (+)-Catechin 也具有細胞毒性 (> 200 mg/mL) ，同時 也會抑制細胞的生長與 DNA 合成 (> 10 mg/mL) 。但在濃度低於 600 mg/mL 下，對口腔黏膜細胞亦不會造 成 DNA 斷裂。 (5) Arecoline 成分的細胞毒性並無法以外加的 Superoxide dismutase (SOD), catalase, mannitol 來加以抑制，這表示： Arecoline 的細胞毒性並非經由細胞外活性氧而來的。 (6) 老藤中所含有許 多有機成分，其中丁香油和黃樟素具有較檳榔中 Arecoline 和 (+)-Catechin 更強的細胞毒性。丁香油成分 在 3 mM 之濃度下，四小時即會造成多數口腔細胞的死亡 (64% viable loss) 。 (7) 丁香油之細胞毒性與它會 造成細胞內 Glutathione (GSH) 與 ATP 的下降有密切的關係； (8) 然而，丁香油在較低濃度下即會抑制 Xanthine oxidase 活性 (IC50=0.31 mM) 與細胞的脂質過氧化 (Lipid peroxidation)(> 0.5 mM) 。表示丁香油 有抗氧化作用。同時在濃度 mM 狀況下，對口腔黏膜細胞並不會造成 DNA 斷裂。 (9) 而黃樟素則可 能是目前所知檳榔嚼塊中，細胞毒性最強的成分，在濃度大於 2 mM 狀況下，四小時即會造成多數口腔 細胞的死亡 (About 50% viable loss) 。這與其化學結構中的 Methylenedioxy group 有關。 mM 濃 度的黃樟素即會抑制細胞的 DNA 合成 (Ph.D. Thesis) 。 (10) 黃樟素之細胞毒性與它會造成細胞內 Glutathione (GSH) 的下降有密切的關係， 2 mM 黃樟素處理細胞兩小時，即造成 58% 的 GSH depletion 。 (11) 以 Arecoline 同時處理細胞，會強化黃樟素之細胞毒性。 (12) 黃樟素 (< 2 mM) 本身並不會造成細胞 DNA 斷裂。 第一部分 : 檳榔成分對口腔黏膜纖維母細胞之影響

淺談口腔癌 當年，王漁洋給程給事詩，有「端坐轎中吃檳榔」句，據說王對棗兒檳榔特別偏愛，整天棗兒檳 榔不離口，足證早年土大夫階級也是愛嚼檳榔的。在北方，夏天小孩多愛吃西瓜喝汽水，西瓜吃 多了，汽水喝多了，一蹦一跳，水分在肚子裡亂晃蕩，實在不好受。假如家裡有檳榔麵兒，倒兩 杓鹹而微澀的檳榔麵在嘴裡，摒著氣嚼兩下，否則嗆人。只要一會兒，食水全消了。 唐先生來台後，在偶然的機會裡，又吃到棗兒檳榔，讓人訝異的是 ─ 送檳榔的人，居然是法 國貴婦，我們且看他如何記錄這段經過：魏伯聰主持台灣省政的時候，有一次在台北賓館招待外 賓，有位法國籍貴婦，是魏夫人鄭毓秀博士留法時的同學至好。那位貴婦的夫婿在北洋時代，曾 任法國駐華武官多年，在北京住久了，也染上吃棗兒檳榔的嗜好，每天中、晚飯後，總要吃上一、 兩粒，才覺得胃納舒暢。所以她每年都要託人到蘇門答臘，買個十磅、八磅的棗兒檳榔，用紅酒 泡上一、兩個月，然後曬乾收藏起來，日後隨時取用。 她知道敬檳榔是中國的禮節，筵席散後，她自己取用，當然要先敬魏夫人。那時魏夫人正患 牙疼，其時我正坐在旁邊，魏夫人特別介紹我喜歡嚼檳榔，且對吃檳榔頗有研究。那位貴婦遇到 同好，大喜之下，敬了我幾秸塊她特製的檳榔，烏梅女 ，隱含酒香，與蜜漬蒸糯者又是不同。 名作家劉枋女士所著「吃的藝術」，其中「酒席的今昔」一文，談她年幼時跟隨父親吃極高 級的「燕菜席」。她說：客人離席前，侍役端著小托盤，裡面四個小碟，盛著的是牙籤、檳榔塊 （不是台灣這種青綠色的生檳榔，是中藥那種乾製的）砂仁、荳蔻，請客人食用。這段恰巧告訴 我們，以往北平的上流社會，檳榔是酒席後必備的零嘴。 檳榔曾是滿清貴族的零食