慢性乙肝处理亚太共识 更新版 Journal of Gastroenterology andHepatology,2003,18:239–245

一、背景 二、概念性问题 三、治疗目标与当前治疗 四、问题和建议方案 五、未解决的问题和有待进一步研究的领域

2000 年亚太指南颁布后慢性乙肝治疗新材料 拉米夫定应答的持久性； 拉米夫定在儿童患者、失代偿肝病患者中的应用 拉米夫定在表面抗原（ HBsAg ）阳性的器官（除肝脏外） 移植受者中的应用； 阿德福韦的 III 期临床试验结果 恩替卡韦、聚乙二醇化干扰素 II 期临床试验结果 美国肝病学会 (2001 年 ) 和欧洲肝病学会 (2002 年 ) 先后颁布 乙肝指南和共识 其它资料

一、背景 二、概念性问题 三、治疗目标与当前治疗 四、问题和建议方案 五、未解决的问题和有待进一步研究的领域

HBV 的清除是减轻、阻止乙肝进展和恢复的关键因素。 对 HBV 的分子生物学以及发病机制的进一步研究发现， 共价闭环 DNA （ cccDNA ）在慢乙肝的持续感染中起着 关键作用； HBV 基因型在亚太地区分布并不均衡 ；不同基因型患 者间的病毒学特征和临床（包括慢性化、肝硬化、肝癌 和治疗的反应）存在很大差异。

一、背景 二、概念性问题 三、治疗目标与当前治疗 四、问题和建议方案 五、未解决的问题和有待进一步研究的领域

治疗目标 首要目标：清除或永久性抑制乙肝病毒 临床治疗目的 ■ 短期 - 保持 HBV DNA 阴性和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 的正 常。 - 中止或减少肝脏的坏死炎症, 预防肝脏纤维化和 / 或肝 脏失代偿的发生。 ■ 长期 - 避免 ALT 的再活动及导致的肝脏失代偿。 - 防止肝硬化和 / 或肝细胞肝癌（ HCC ）的发生，最终 延长生存期。

（一） α- 干扰素 （二）直接抗病毒药物 （三）胸腺肽 α 1 和其他免疫调节剂 （四）传统中药和其它草药 当前治疗

α 干扰素治疗 HBeAg 阳性慢性乙肝 HBeAg 阳性且 ALT 水平高于正常值上限三倍的病人在结束 干扰素治疗 6 到 12 个月后的应答率接近 30 ％－ 40 ％（对照组 仅为 10 ％－ 20 ％）； -( 白种人 ) ALT 水平异常的亚洲病人的治疗应答率与白种病人相似； 慢性 HBV 感染且 ALT 水平高的儿童，其对 α - 干扰素治疗的 应答率与成人相似； Ⅱ期临床试验证明：聚乙二醇化 α 2a 干扰素较传统 α 2a 干扰素, HBeAg 迅速下降和血清转换率更高，但还需通过进一步的 Ⅲ期临床实验进一步验证。

α 干扰素治疗 HBeAg 阴性慢性乙肝 此类患者在乙肝活动时用干扰素治疗可出现治 疗应答； 治疗结束后往往容易复发； 对复发病人复治的治疗应答率 20 ％－ 40 ％。

（一） α- 干扰素 （二）直接抗病毒药物 （三）胸腺肽 α 1 和其他免疫调节剂 （四）传统中药和其它草药 当前治疗

1 、拉米夫定 2 、阿德福韦和恩替卡韦 3 、其他核苷类似物 （二）直接抗病毒药物

拉米夫定三大功效 抑制 HBV-DNA 复制， 促使 ALT 复常 组织学改善

特殊患者 有失代偿期肝病的患者对拉米夫定治疗的应答 良好； ALT 水平增高的儿童对干扰素和拉米夫定的应 答情况与成人相似； 对于 HBsAg 阳性的器官移植受者和 HBsAg 阳性 的正在进行化疗的癌症患者，拉米夫定可有效 抑制 HBV 的再次活动。

拉米夫定的安全性 拉米夫定耐受性很好 很少有严重的不良反应 用于失代偿肝硬化病人也是安全的

YMDD 变异 治疗 6-9 个月后开始出现 YMDD 区变异 治疗 5 年的病人中有 70% 发生 YMDD 变异 YMDD 变异株的出现常伴有 HBV-DNA 的复现和 ALT 水平的增高  必须与由于顺应性差造成的病毒量反跳相区别  可能出现病情恶化

联合治疗 拉米夫定和干扰素联合治疗可以提高 HBeAg 的血清转换率 治疗前 ALT 水平在 2-5 × ULN 范围的病人则 疗效尤佳 聚乙二醇化干扰素与拉米夫定联用的临床 实验正在进行中, 初步试验疗效较好。

1 、拉米夫定 2 、阿德福韦和恩替卡韦 3 、其他核苷类似物 （二）直接抗病毒药物

阿德福韦和恩替卡韦 有效抑制和治疗野生型 HBV 和存在 YMDD 变异的 HBV 及其感染。 HBeAg 阳性和阴性的病人在服用阿德福韦 1 年后均未出 现病毒耐药性 目前尚无比较阿德福韦和拉米夫定的严格对照实验 大剂量阿德福韦可造成肾功能损害，不宜用于肾功能不 全病人。

1 、拉米夫定 2 、阿德福韦和恩替卡韦 3 、其他核苷类似物：泛昔洛韦 (Famciclovir) 疗效有限。依曲西他平 (Emtricitabine) 、左旋 脱氧胸腺嘧啶 (LdT) 和其它几种新的核苷类药 ，正在临床试验中 （二）直接抗病毒药物

（一） α- 干扰素 （二）直接抗病毒药物 （三）胸腺肽 α1 和其他免疫调节剂 （四）传统中药和其它草药 当前治疗

胸腺肽 α 1 和其他免疫调节剂 胸腺肽 α 1 免疫调节剂，能够增强 Th 1 免疫反应 还需更多的研究来证实疗效 其他免疫调节剂 包括治疗性疫苗 IL-12

（一） α- 干扰素 （二）直接抗病毒药物 （三）胸腺肽 α 1 和其他免疫调节剂 （四）传统中药和其它草药 当前治疗

传统中药和其它草药 对慢性 HBV 感染可能有治疗作用 但需进一步进行大规模的随机对照实验

一、背景 二、概念性问题 三、治疗目标与当前治疗 四、问题和建议方案 五、未解决的问题和有待进一步研究的领域

十大建议

建议 1 ： ALT 水平持续正常的病人 不应进行治疗； 密切随访和监测肝细胞肝癌, 每 3-6 个月随访一次。

建议 2 ： 有病毒血症且 ALT 水平增高的病人, 建议在治疗前对进行肝脏活检 明确纤维化分期 评估炎症坏死的分级 排除其它可能造成 ALT 增高而被 误作为抗病毒治疗指征的因素。

建议 3 ： 血清 HBV-DNA 阳性且 ALT  2×ULN 的病人应考虑治疗 ALT ( 从正常水平或轻度增高为基线 ) 进行性增高或 ALT>5×ULN 的病人，可能发展为严重肝炎或肝功能失代偿 。  必须密切监测血浆胆红素水平和凝血酶原时间  在病情恶化，肝功能失代偿前, 及时开始治疗, 预防失代偿危险  在自发性 HBeAg 血清转换前也可能会出现这种病情加重现象，疾 病可能随后缓解。若无肝功能失代偿危险时，可以先观察 3 个月再 考虑治疗 治疗选择应个体化 ( 见图 )

慢性乙肝处理亚太共识总结 HBsAg(+) HBeAg ALT HBeAg(+) HBeAg(-) ALT<ULNALT>ULN 2×ULN 随访每 1-2 个月 随访每 3 个月 ALT<ULN 随访每 6 个月 有失代偿之虞 （排除 HCV 或 HDV ） 是 否 NA NA 或干扰素 (  CS) 应答 无应答 监测 其他治疗 注： NA 核苷或核苷类似物； ULN 正常值上限； CS 皮质类固醇 同时应排除其他影响 ALT 的因素

建议 4 病人可选择干扰素或拉米夫定治疗时； 如果从出现肝功能失代偿角度考虑，建议使用拉 米夫定。 在治疗中和治疗后须进行合理的监测。

建议 5 治疗期间的监测 治疗期间，至少要每 3 个月监测一次 ALT 、 HBeAg 和 / 或 HBV-DNA( 定量法 ) ； 采用干扰素治疗时，必须监测不良反应。

建议 6 停药后的监测 在治疗结束后最初 3 个月，需每月监测一次 ALT 水平和 HBV 标志（包括 HBV-DNA ）； 此后延长监测间期 对肝硬化病人和 HBeAg/HBV-DNA 持续阳性的病人 每 3 个月监测一次； 对于有治疗应答者, 每 6 个月监测一次； 对于无应答者，应进行进一步的监测以确定是否有 延迟应答并计划在有治疗指征时进行复治。

建议 7 ： 目前干扰素治疗的建议疗程是 4-6 个月。 HBeAg 阳性病人，干扰素建议疗程是 4-6 个月。 HBeAg 阳性有应答或 HBeAg 阴性病人， 12 个月 疗程更为有益。 干扰素建议疗程结束后，应继续随访 6-12 个月。

建议 8 ： 对于采用拉米夫定治疗的 HBeAg 阳性病人，如果其在相隔 6 个月的连续两次检查中, 均发现 HBV-DNA 消失且伴有 HBeAg 血 清转换，可以停药。 对于那些服用拉米夫定一年后 HBeAg 仍阳性的病人，需根据 病人的临床 / 病毒学应答和疾病的严重程度作个体化分析才决定 停药和继续治疗。 对于 HBeAg 阴性的病人，还无法确定理想的疗程，需根据病 人的临床应答和肝病的严重程度来决定治疗终点。

建议 9 拉米夫定在特殊患者中的应用 拉米夫定可用于接近或已有明确肝功能失代偿 的患者； 用于防止免疫抑制病人的 HBV 再活动  在出现明显黄疸和失代偿之前早期应用  在化疗期间预防用药抑制 HBV 复制

建议 10.1 免疫抑制病人的抗病毒治疗 优先选择拉米夫定治疗 干扰素对器官移植病人往往无效甚至有害 对于 HBsAg 阳性并在使用免疫抑制剂或是接受 化疗的病人  密切监测其是否有病毒反跳  必须在出现失代偿前及时开始拉米夫定治疗

建议 10.2 拉米夫定治疗中出现 YMDD 变异者 通常是继续拉米夫定治疗以抑制或是阻止野生型 HBV 的反跳； 现有研究证明, 阿德福韦和恩替卡韦对有 YMDD 变 异的病人有效 若无阿德福韦，则停用拉米夫定同时密切观察病 情变化亦是一种可选方案；

一、背景 二、概念性问题 三、治疗目标与当前治疗 四、问题和建议方案 五、未解决的问题和有待进一步研究的领域

悬而未决的问题 ALT 水平在 1-2×ULN 范围的病人是否 需要治疗？如果是, 应在何时开始？采 取何种治疗方案？ HBV 基因型对治疗中的影响和作用？ 对于 HBeAg 阴性而 HBV-DNA 阳性的 慢性肝炎病人，使用直接抗病毒药物 的指征是什么？疗程是多长？ 在现有的直接抗病毒药物中哪种是首 选？ 有哪种治疗策略可以降低患肝细 胞肝癌的危险性？ 对合并 HCV 和 / 或 HDV 感染的病 人有有效的治疗吗？ 如果病人在拉米夫定治疗中出现 YMDD 变异，最佳的治疗方案是 什么？ 皮质类固醇撤除性治疗或其它免 疫调节剂有何作用？ 传统中药或其它草药会在乙型肝 炎的治疗中起作用吗？