因子抑制物 : 病例 Lisa N Boggio, MS, MD Rush University Medical Center

例 1例 1 例 1例 1 12 岁患者，严重 FVIII 缺乏并有抑制物 12 岁患者，严重 FVIII 缺乏并有抑制物 出现时常规予以 rFVIIa ~100 µg/kg 出现时常规予以 rFVIIa ~100 µg/kg 前臂疼痛 前臂疼痛 2

例 1例 1 例 1例 1 3

例 1例 1 例 1例 1 4

例 1: 治疗 予以 rFVIIa 100 µg/kg q3 h for 6 次 予以 rFVIIa 100 µg/kg q3 h for 6 次 疼痛恶化 疼痛恶化 查体发现前臂肿胀加重 查体发现前臂肿胀加重 5

例 1: 问题 / 讨论 此时的治疗选择 ? 此时的治疗选择 ? – 继续原治疗 ? – 增加 rFVIIa 剂量 ? – 换为 aPCC? 6

回顾性追踪研究 35 例接受 115 天 序贯治疗者 回顾性追踪研究 35 例接受 115 天 序贯治疗者 中位单药治疗无效的患者中位序贯治疗 3 天后 起效 中位单药治疗无效的患者中位序贯治疗 3 天后 起效 无血栓事件， D-dimer 升高 无血栓事件， D-dimer 升高 Schneiderman et al. Haemophilia. 2007;13:

序贯治疗方案 Schneiderman et al. Haemophilia. 2004;10: HourRegimen 1Regimen 2Regimen 3 0aPCC 2 4 6rFVIIa 8 10 rFVIIa 12aPCC rFVIIa 20 rFVIIa 22 rFVIIa 24aPCC Of these, regimen 1 was used most frequently with regimens 2 and 3 reserved for the most severe bleeds aPCC=activated prothrombin complex concentrate; rFVIIa=recombinant factor VIIa

Teitel et al. Haemophilia. 2007;13:

例 2例 2 例 2例 2 15 岁，男， FVIII 缺乏并有抑制物 15 岁，男， FVIII 缺乏并有抑制物 2 年内多部位出血 2 年内多部位出血 – 多关节出血, 肌肉出血 –2 次腹膜后出血 20% 的天数在住院治疗出血和疼痛 20% 的天数在住院治疗出血和疼痛 因关节疾病和情况差导致行动不便需坐轮椅 因关节疾病和情况差导致行动不便需坐轮椅 10

例 2: 问题 / 讨论 此患者适合做预防治疗吗 ? 此患者适合做预防治疗吗 ? 如是，为何 ? 如是，为何 ? 如果预防反应良好，此患者有何期望获益 ? 如果预防反应良好，此患者有何期望获益 ? 11

rFVIIa 预防研究 : Konkle BA et al. J Thromb Haemost. 2007;5: 预防前期预防后期预防期 Mean No. of Bleeds per Month µg/kg 270 µg/kg * +35%; +22% *** *** – 45%; –59% ** *** – 27%; –50% Bracketed data are the estimated changes (%) in no. of bleeds/month (defined as 28 days) for the 90 µg/kg and 270 µg/kg rFVIIa treatment groups during the prophylaxis or postprophylaxis period as compared with the preprophylaxis period, and during the prophylaxis period as compared with the postprophylaxis period. ***P≤0.001; **P≤0.01; *P≤0.05.

rFVIIa 预防的生活质量 Hoots WK et al. Haemophilia. 2008;14: % Patients With No Problems 移动性 筛查预防 预防终点预防后终点 EQ-5D 标准 焦虑 自理 疼痛 少见的活动

aPCC 预防病例 Joint ROMBleeding AuthorYearNUnit/WkBetterNo ΔWorseReduction Valentino NR 100% Leissinger % Ohga NR 100% DiMichele % Siegmund NR Hilgartner NR7

例 3例 3 例 3例 3 53 岁，男， FVIII 缺乏并有抑制物53 岁，男， FVIII 缺乏并有抑制物 靶关节 ( 右膝 ), 行走困难 靶关节 ( 右膝 ), 行走困难 考虑选择性的矫形外科手术 考虑选择性的矫形外科手术 15

例 3: 问题 / 讨论 围手术期出血预防的选择是什么？ 围手术期出血预防的选择是什么？ 此例患者预防出血应用 rFVIIa 还是 aPCC? 此例患者预防出血应用 rFVIIa 还是 aPCC? 应用旁路药物治疗的潜在风险是什么 ? 应用旁路药物治疗的潜在风险是什么 ? 16

Giangrande PLF et al. Haemophilia. 2009;15: 种手术 : 8 例 13 次 术前予以 rFVIIa µg/kg 手术时出血控制良好 最终结果 “ 极好 ” 或 “ 非常满意 ”

*Excluding one outlier. Shapiro AD et al. Thromb Haemost. 1998;80: 小手术大手术 中位 ( 范围 ) 35 µg/kg (n = 10) 90 µg/kg (n = 7)* 35 µg/kg (n = 5) 90 µg/kg (n = 6) 给药时间 ( 天 ) 4.0 (3-6) 6.0 (3-6) 15.0 (2-26) 9.5 (8-17) 注射次数 29.5 (24-44) 38.0 (26-67) (11-186) 81.0 (71-128) rFVIIa 总剂量 (mg) 45.5 (14-171) 67.0 (31-122) 656 (31-839) 569 ( )

*Effective or partially effective. Shapiro AD et al. Thromb Haemost. 1998;80: 满意止血的患者数 * (%) 小手术 大手术 P-Value 时间点 35 µg/kg (n = 10) 90 µg/kg (n = 8) 35 µg/kg (n = 5) 90 µg/kg (n = 6) 35 µg/kg vs 90 µg/kg OR NS Hour NS NS NS NS Day rFVIIa 用于具有抑制物的血友病患者手术 : 有效性

Rodriguez-Merchan EC et al. Haemophilia. 2007;13: 手术手术例数血液学治疗结果并发症 放射行滑膜切除术 20 均用 aPCC 19 好, 1 一般 1 例注射后出血 全膝成形术 3 2 例 aPCC, 1 例 rFVIIa 2 好, 1 一般 1 例术后出血 股骨颈损伤固定术 1rFVIIa 好无 全臀关节成形术 1rFVIIa 好无 踝关节融合术 1aPCC 好无 膝关节融合术 1rFVIIa 好无

DiMichele D, Négrier C. Haemophilia. 2006;12: 手术前 / 中注射术后注射治疗天数 总剂量 (U/kg) 大手术 (N = 4) 2 (1-5)21 (12-31)9 (6-14) 1174 ( ) 小手术 (N = 12) 1 (1-2)9 (1-33)11 (1-74) 748 ( )

例 4例 4 例 4例 4 58 岁，伴高血压 58 岁，伴高血压 做肺肿物活检 做肺肿物活检 BP 下降, 术中出血严重 BP 下降, 术中出血严重 Hgb 8 g/dl Hgb 8 g/dl PT 13 sec, aPTT 58 sec PT 13 sec, aPTT 58 sec 狼疮抗凝物阳性 狼疮抗凝物阳性

抑制物类型 狼疮抗凝物 ( 有些是抗凝集素 ) 狼疮抗凝物 ( 有些是抗凝集素 ) VIII 因子抑制物 VIII 因子抑制物 X 因子抑制物 ( 淀粉样 ) X 因子抑制物 ( 淀粉样 ) V 因子抑制物 ( 抗牛 V 因子 ) V 因子抑制物 ( 抗牛 V 因子 ) XIII 因子抑制物 XIII 因子抑制物 抗凝血酶，抗 VII 因子, 等. 抗凝血酶，抗 VII 因子, 等.

获得性抑制物 能针对任意凝血因子 能针对任意凝血因子 VIII 因子最多见 VIII 因子最多见 0.2 – 1.0 例 /1000,000/ 年 0.2 – 1.0 例 /1000,000/ 年 很多未被认识除非发生创伤或手术时 很多未被认识除非发生创伤或手术时 80-90% 呈大出血 80-90% 呈大出血 10-22% 死亡 10-22% 死亡

年龄 岁 年龄 岁 多无伴随疾病 多无伴随疾病 有些与其他疾病相关 有些与其他疾病相关 – 系统性红斑狼疮，风湿性关节炎 – 多发性硬化症, BMT 后 GCHD – 哮喘, IBD, 天疱疮 – 青霉素、磺胺、干扰素、 BCG 过敏 – 妊娠 流行病学

PTT 延长是如何检查

例 4 实验室结果 混合研究 : 混合研究 : –Pre: 58 sec; Control: 28 sec; 1:1 45 sec; 2 hour incubation 60 sec –Factor VIII <5% –Bethesda titer 20 BU 胸部 X-Ray: 右上肺肿物 胸部 X-Ray: 右上肺肿物 头颅 CT, PET, 骨扫描未见其他损伤 头颅 CT, PET, 骨扫描未见其他损伤

例 4 治疗 猪 VIII 抑制无药 猪 VIII 抑制无药 以 FEIBA 治疗出血 以 FEIBA 治疗出血 予以泼尼松和环磷酰胺 予以泼尼松和环磷酰胺 3 周无反应 3 周无反应 肺损伤处活检 – 腺癌 肺损伤处活检 – 腺癌 卡铂 / 紫杉醇 x 4 治疗抑制物 卡铂 / 紫杉醇 x 4 治疗抑制物 肿瘤全部切除, 无复发 肿瘤全部切除, 无复发