血液病治疗新点 中国医科大学第一附属医院 翟明

2011 年 2 月 4~7 日在 New Orleans 召开了第 52 届美国血液学 大会。会上各国专家就血液病各领域基础及临床研究进展进 行了充分讨论。现就其中热点、亮点内容简介如下。  一、急性白血病（ AML 、 APL 、 ALL ）  二、慢性淋巴细胞白血病（ CLL ）  三、多发性骨髓瘤（ MM ）  四、骨髓增殖性疾病（ MPD ）：骨髓纤维化（ MF ）  五、维生素 D （ VD ）的非经典作用研究  六、关注恶性肿瘤治疗后的长期毒性

一、急性白血病治疗新点 急性髓系白血病（ Acute myeloid leukemia ， AML ） 是多种独立疾病实体构成的一类恶性克隆性造血系统疾病。细胞 遗传学的累及变异促使造血干祖细胞恶性转变，成为具有 “ 自我更新 ” 和增殖、生存优势的白血病干细胞，并出现凋亡障碍，分化阻滞于某 一髓系早期阶段，即白血病细胞，此种细胞在骨髓、外周血及其他组 织中无节制地增生、积聚、逐渐取代和抑制了原有正常造血，导致贫 血、出血、发热和组织器官浸润等临床表现。

[ 年轻 AML 诱导治疗 ]  增大蒽环类药量  增加靶向治疗药物  不适合异基因干细胞移植者。 Vellenga 教授报告 261 例 CR1 后巩固 2 疗程行 ASCT 。化疗组和移植 组 5 年无复发生存率为 29% 和 39% ，总生存分别 40% 和 44% 。

[ 老年 AML 诱导治疗 ] 新方案目前标准方案为 Ara-C  DNR （ 7  3 方案）  新药 CPX-351 的应用与标准方案相比较有更高的反应率 （ 66.7% 对 51.2% ）， 60 天内死亡率低，无事件生存 （ EPS ）有统计学意义，但骨髓抑制重。  美国西南肿瘤协作组（ SWOG ）报道雷利度胺 10mg/d ， 21/28 天一疗程。用于不适合化疗、伴 del （ 5q ）者的治疗。  硼替佐米与 7  3 方案联合应用 45 例 CR 高达 67% 。

急性早幼粒细胞白血病（ APL ） 曾经是急性白血病中最凶险、早期死亡率最高的亚型。 本病有特殊的发病机制，各国发病率不同。美国 Eetey 报告 5 年中 APL 发病率占 AML 中的 9.6% ；拉丁美洲报告 17.6% 。哈 尔滨血研所资料 2540 例 AML 中 APL 占 23% 。石油地区发病 率高，有报告西班牙人爱吃高脂肪食物欧洲黑鲈（ RAR  基 因涉及造血和脂肪调节）可致 VA 通路障碍发生 PML/ RAR  基因活化。

急性早幼粒细胞白血病（ APL ） [APL 诱导分化治疗 ] 全反式维甲酸（ ATRA ）：近年研究发现 ATRA 能 抑制瘤细胞增殖，直接诱导瘤细胞分化及诱导瘤细 胞凋亡。现将 ATRA+ 蒽环类药物联合诱导，已或为 标准治疗方案，特别有利于改善 APL 的凝血异常， 控制白细胞数升高及维甲酸综合征的发病率，明显 降低了早期死亡率。可使 APL 的 CR 高达 70-90% 。

急性早幼粒细胞白血病（ APL ） [APL 诱导分化治疗 ] 欧洲 APL 组（ EAPLG ）， ATRA 联合化疗治疗年龄  65 岁，白细胞  5  10 9 /L ， 208 例初治 APL 病人， 结论是在 ATRA 用药 2-4 天时加用化疗对改善凝血异 常最有力。日本研究发现对初治患者 ATRA 45mg /m 2 ·d 与 25 mg/m 2 ·d ，疗程不变情况下 CR 率相同 而副反应减少。

急性早幼粒细胞白血病（ APL ） [APL 诱导分化治疗 ] 三氧化二砷（ ATO ）主要对 PML/ RAR  融 合基因有靶向治疗作用，主要是诱导细胞凋 亡及部分诱导分化。凋亡途径主要是从细胞 线粒体起作用。 ATO 尚可抑制血管新生。

急性早幼粒细胞白血病（ APL ） [ 诱导治疗 ] 欧洲一组 340 例，年龄 <60 岁，白细胞 <10 × 10 9 /L 的 APL 病人，随机予以全反式维甲 （ ATRA ）  柔红霉素（ DNR ）  阿糖胞苷 （ AraC ）治疗，随访 6 年的结果为，联合 AraC 组复发率为 13.4% ，非联合组为 29% （ P=0.013 ）。 可见， DNR 联合 AraC 的诱导治疗能降低复 发风险。

急性早幼粒细胞白血病（ APL ） [ATO 治疗复发 APL] lengfelder 等研究发现，三氧化二砷（ ATO ）治疗复发的 APL 有效，中 位随访 589 天后 OS 率为 75.5% 。 PML/ RAR  融合基因的 APL 分子复发者 分化综合征（高白细胞和致命性出血）的发生率低于血液学复发者。 ATO 毒性反应不影响后续的移植治疗。我国资料也证实了 ATO ， ATRA 对 APL 病人的致病基因分化、凋亡及信号传导通路的抑制作用及其机制， 二者联合用，有利于 APL 病人的治愈。

ALL 治疗新点 ECOG E2993 临床实验 1914 例资料老年 CR 率 70% ，年轻病 人为 90% ， 5 年 OS 老年者 21% ，年轻成人为 42% 。 老年 ALL 疗效差原因如下： ① 较高 Ph 染色体阳性率。 ② 其他不良染色体核型发生率高。 ③ 高白细胞计数。 ④ 化疗耐受性差等。

ALL 治疗新点  化疗 + 靶向治疗联合免疫治疗是提高特殊类型 ALL 疗效的主 要突破点。典型代表为伊马替尼联合化疗，可提高 Ph+ALL 的缓解率，且可提高生存率，用药越早，远期生存率越高 （ Abstract 169# ）  二代酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼）也进入 Ph+ALL 的一线 治疗。欧洲成人 ALL 工作组（ EWALL-PH-01 实验），应用 达沙替尼和低剂量化疗（诱导化疗 VP 方案），治疗 Ph+ ALL ， 维持治疗用达沙替尼 +6-MP 或 MTX 交替应用， CR 达 90% 。

ALL 治疗新点  CD20 单抗（利妥昔单抗）治疗 CD20 （ + ） ALL 有较好效果。  CD19/CD3 双抗（ Blinatumomab ）对化疗 耐药的前体 B-ALL 有效，且具有清除微小残 留病灶作用。

二、 CLL 治疗新点 1 、 2010 年 10 月 Lancet 报道 CLL8 国际Ⅲ 期临床研究 11 个国家 190 家医疗中心的 817 例病人，随机分为 FC 方案（氟达拉滨 + 环磷酰胺）化疗和 FCR 方案（氟达拉滨 + 环磷酰胺 + 利妥昔单 抗）免疫化疗 3 年时结果显示： FCR 方案组在无病生存及总 生存方面均显著优于 FC 化疗组。 二线治疗：国际 CLL 工作组定义 CLL 治疗耐药为治疗失败或前 次治疗后 6 个月内疾病进展。此时重复应用 FCR 方案治疗仍 收效。

二、 CLL 治疗新点 2 、高危 CLL 病人异基因造血干细胞移植，可使 52% 的病人获 得 1 年以上无病生存， 42% 的病人 4 年无事件生存。 3 、老年 CLL 治疗：在美国 岁病人占 31% ， 75 岁以上占 44% ， 65 岁以下占 25% 。治疗应依个体条件选择不同治疗策 略， FC 方案，毒性太大。现在认为老年治疗 CLL ， CD20 单 抗 + 苯丁酸氮芥为安全有效治疗方案。

三、 MM 治疗新动态 1 、初始治疗的革新：沙利度胺、硼替佐米、来利度胺为 MM 初 始治疗的主要用药，联合用药显著降低了 MM 早期死亡率。 2 、适合移植病人，采用自体干细胞移植（ ASCT ），移植前后 予以 VTD 方案化疗（硼替佐米 + 沙利度胺 + 地塞米松）， 3 年 无进展生存（ PFS ）为 68% ， OS 为 87% 。 RD 方案（来利度 胺 + 地塞米松）诱导治疗后早期行 ASCT 效果更佳， 3 年 OS 率达 94% 。

三、 MM 治疗新动态 3 、不适合移植患者 : 对 65 岁以上初治病人， MPR （马 法兰 + 泼尼松 + 来利度胺）诱导治疗后以 R 维持治疗。 与 MP 方案相比较， MPR 方案更有效。 4 、异基因干细胞移植与 ASCT 相比相关死亡率及 GVHD 率较高，疗效相似。移植后以 TP 方案进行维 持治疗但生活质量（ QoL ）评价较差。

三、 MM 治疗新动态 5 、新型靶点治疗药物： elotugumab 、苯达莫 司汀、热休克蛋白（ HSP ）抑制剂、 CD38 单 抗等。

四、骨髓纤维化治疗的新希望 骨髓增殖性疾病（ MPD ）研究的重大进展是发现 JAK2 突变，可谓人类开 启了 “JAK2” 时代，从而使 MPD 发病机制的认识提高到分子遗传学水平， JAK2 突变也简化和确切了 MPD 的诊断。 新药 INCB （ Incyte 公司）是世界上首次将治疗靶点直接瞄准 MF 恶性 细胞潜在的异常，为 JAK2 抑制剂，研究报告 115 例病人口服此药， 6 个月脾脏缩 小中位值为 33% ， 48% 病人脾脏缩小至少 35% 。疗效出现于用药后 2 个月，持续 1 年以上。相随出现全身状况改善，缓解疼痛、改善贫血、改善胃肠道受压迫症 状、体重减轻、行走和屈体活动受限等。 值得重视的是 JAK2 V617F 是 MF 主要突变，见于大半数病人，但它不是唯一 的病因， MF 发病非常复杂，所以不能忽略联合用药综合治疗争取治愈。

五、 维生素 D(VD) 非经典作用研究进展 VD 作为人体重要营养素之一，临床医生只关注佝偻病、 骨质疏松性骨折和 VD 相关。近年研究发现抗骨质疏松药物 中只有 VD 具有改善肌无力和骨密度的双重作用。骨化三醇 可促进骨形成，增加骨矿化和肠吸收、抑制血清 PTH 水平、 调节骨转换，从而降低骨折风险。 Shane 等随机给心脏移植病人骨化三醇或阿伦磷酸盐或 安慰剂 1 年，结果发现，用骨化三醇组可有效减少心脏移植 病人因免疫抑制剂带来的骨丢失。

五、 维生素 D(VD) 非经典作用研究进展 需特别注意的是应将 VD 和活性 VD 加以区别。 VD 为营养素，而活性 VD 如骨化三醇则属于药物。 近年研究发现 VD 不足已成为引发普通人群，尤 其是老年人患多种慢性疾病和肿瘤的危险因素之一。

五、维生素 D(VD) 非经典作用研究进展 [ 研究表明 VD 缺乏 ] ： 1 、 VD 通过和肿瘤细胞表达的 VDR 结合影响细胞核转录因子， 调节细胞生长、分化及凋亡，有抑制肿瘤血管增殖作用， 更可显著降低乳癌、直结肠癌等发生风险。 2 、可使体内肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统激活，从而成为诱发 高血压的因素之一。

五、 维生素 D(VD) 非经典作用研究进展 3 、可致胰岛素受体数量减少，胰岛素抵抗增 加，从而使糖尿病、炎症、心血管疾病风险 增加。 4 、低 VD 状态是致死性卒中的独立预后因素。

五、 维生素 D(VD) 非经典作用研究进展 2010 年 Diabetes Care 杂志一项随访 5 年的研究显示，血清 25 （ OH ） D 75nmol/L 的人群相比，前者发 生糖尿病前期及高血压前期状态的风险是后者的 2.4 倍。更多证据表明低 25 （ OH ） D 水平与糖尿病、代谢综合征和心血管疾病相关。 VD 有较宽的摄入范围，活性 VD 作为药物安全性、剂量应依循证医 学。活性 VD 作用广泛，分布人体各个器官，约 200 个人类基因受控于活 性 VD ，所以 VD 对人体有众多的非经典作用。

六、关注肿瘤病人治疗后的长期毒性 在过去的 30 年里，医学进步成功治疗了大量得以长生 存的恶性血液病。随之而来的与治疗相关的迟发毒性反应却 影响着病人的生活质量，甚至威胁着他们的生命。早期诊断、 鉴别这些迟发性毒性反应将有助于对其进行及时合理干预， 从而降低病情加剧的风险。迟发反应中以第二肿瘤及心血管 疾病是导致病人发病和死亡的主要原因。

六、关注肿瘤病人治疗后的长期毒性 1 、第二肿瘤：欧美肿瘤登记处， 万例病人 5 年生存者 中，女性第二肿瘤累计风险为 18% ，男性为 26% 。见有乳癌、 胃肠肿瘤、肺癌、甲状腺癌、骨肉瘤等。化疗药中以烷化剂 最危险。放疗剂量 >40Gy 乳癌风险增加。 2 、心血管疾病：颈部放疗增加颈动脉狭窄风险；斗篷野照射 使中风风险增加 5-6 倍；胸部放疗联合化疗，心血管病风险 增加 3-5 倍（心瓣膜，功能紊乱，心绞痛，心梗，心衰等）。

六、关注肿瘤病人治疗后的长期毒性 3 、烷化剂的应用使 MDS ， AML 风险增加。 4 、放疗可使骨骼肌功能异常，骨坏死风险增加。如放疗剂量 >4500cG 甲减风险为 50% 。 5 、老年人骨质丢失，骨折也较常见。所以医生当务之急是选 用毒性较小，副作用分散的药物，特别注意计算累计药量， 更精确确定放疗剂量及照射野，以提高幸存者的生活质量及 生命的保障。