肿 瘤 遗 传 学 肿瘤发生的遗传因素 肿瘤的染色体异常 肿瘤发生的遗传机理

一、肿瘤发生的遗传因素 1. 肿瘤发病率的种族差异 2. 肿瘤的家族聚集现象 （ 1 ）癌家族 (cancer family) M 某家系中恶性肿瘤的发病率高 （约 20% ）发病年龄早，通常呈 AD 遗传，其中某类肿瘤（腺癌）的发 病率很高。如 G 家族。 （ 2 ）家族性癌（ familial carcinoma) 一个家族内多个成员患同 一类型的肿瘤 （ 3 ）同卵双生者发病一致性高

3. 遗传性恶性肿瘤 (1) 视网膜母细胞瘤 共同特点 : 在临床上可见遗传型和散发型 （非遗传型）两种分型。遗传型发病年龄 早，通常为双侧发病或具有多发病灶；非 遗传型发病年龄晚，常常为单发。 (3) 肾母细胞瘤 (wilms 瘤 ) (2) 神经母细胞瘤

4. 遗传性癌前病变 （ 1 ）家族性结肠息肉症 某些单基因遗传病具有不同程度 的恶变倾向，该遗传性疾病称为 遗传性癌前病变。 （ 2 ）基底细胞痣综合征 （ 3 ）神经纤维瘤

IV II I 1 2 III

5. 染色体不稳定综合征 （ 1 ） Fanconi 贫血（先天性血细胞减少症） （ 2 ） Bloom 综合征 儿童期骨髓疾病，全血细胞减少，贫血，易 疲乏，易出血，易感染。常伴先天畸形，累 及骨骼、脑、心脏、消化道。染色体自发断 裂明显增高，约 10% 患者转变为白血病，且 死于白血病者比正常人群高 20 倍。 多见于东欧犹太人后裔。患者身材矮小， 对日光敏感，面部及暴露于日光的部位由 于血管扩张常出现红斑皮疹，面部红斑呈 蝴蝶状。患者外血细胞培养可见各种染色 体畸变， SCE 频率比正常人高 10 倍。患者 多在 30 岁前发生各种肿瘤和白血病。

例如： Bloom syndrome 多见于东欧犹太人的后裔。患者身材矮 小，对日光敏感，故面部常有微血管扩张 性红斑。早年发生的癌症（如白血病、林 巴瘤）。

（ 3 ）毛细血管扩张性共济失调（ AT ） 儿童期 AR 病。表现为小脑性共济失调，眼 面颈部出现瘤样小血管扩张，患者有较多 的染色体断裂，常见 t （ 14/14 ）。易患各种 肿瘤。 （ 4 ）着色性干皮病（ XP ） 患者皮肤对紫外线特别敏感，易出现多个皮 疹和色素沉着。染色体自发断裂率在紫外线 照射后明显上升，细胞容易死亡，存活下来 的细胞由于 DNA 修复酶缺陷不能正常修复， 常导致血管瘤、基底细胞癌等肿瘤发生。

6. 肿瘤的遗传易感性 在一定内外环境因素的影响下， 由遗传基础决定的个体易患某种 恶性肿瘤的倾向。 酶活性异常 影响致癌化合物在体内的 代谢和灭活 芳烃羟化酶（ AHH ）的诱导活性与肺癌 易感性相关。 低诱导 中等诱导 高诱导 正常人 45% 46% 9% 肺癌患者 4% 30% 66.6% 吸烟者中 AHH 诱导活性越高，将烟草中 前致癌物（芳烃化合物）活化为致癌物的 可能性越大，肺癌发病风险越高。

例如：吸烟为肺癌的主要诱因，但肺癌也 与遗传因素有关， AHH 诱导活性与肺癌易 感性相关。

二、肿瘤的染色体异常 干系（ stem line ） 旁系（ side line ) 众数（ modal number ） 肿瘤细胞群中生长占主导地位的 细胞系 除干系以外的细胞系 干系的染色体数目

1. 肿瘤的染色体数目异常 非整倍体 ①超二倍体或亚二倍体 不是 46 但在 46 上下，增多或减 少非随机，常见 8 、 9 、 12 、 21 号增多， 7 、 22 、 Y 减少 ②高异倍性 （ hyperaneuploid ） 染色体数成倍地增加（ 3 倍 以上）但通常不是完整的倍 数

2. 肿瘤的染色体结构异常 标记染色体（ marker chromosome ） 特异性标记染色体 Ph 染色体（费城染色体，费城 1 号染色体） t(9 ； 22)(22pter  22q11::9q34  9qter)

例如：慢性粒细胞性白血病（ CML ）中的 费城染色体（ Philadelphia chromosome ）

肿瘤特异的染色体标志 视网膜母细胞瘤的 i （ 6p ）、 del （ 13 ）（ q14.1 ） Burkitt 淋巴瘤的 t （ 8;14 ）（ q24 ； q32 ） 视网膜母细胞瘤的 13q14- 甲状腺瘤的 inv （ 10 ）（ q11q21 ） 脑膜瘤的 22q- 或 -22 ， CML 急性变呈现的 +8 和 17q+ 急性白血病的 -7 或 +9 ， Wilms 瘤的 11p 中间缺失 （ 11p13→p14 ） 结肠息肉的 +8 或 +14 ， 细胞肺癌 3p 中间缺失（ 3p14→p23 ） 肺腺癌与肺鳞癌中 6q- （ 6q23→qter ） 黑色素瘤中的 +7 或 +22 鼻咽癌的 t （ 1 ； 3 ）（ q41 ； p11 ） 乳腺癌中的涉及 1q 的易位等。

小 结 大部分恶性肿瘤细胞都有染色体异 常。但是具有高度特异性标记染色体的 肿瘤是很少的。肿瘤染色体的研究，在 临床上对肿瘤的早期诊断、估计预后和 某些肿瘤易感性个体的检出均具有较大 的临床意义。此外，肿瘤染色体的异常 程度和类型与肿瘤的恶性程度、肿瘤浸 润、转移和预后有重要关系。

三、肿瘤发生的遗传机理 （一）体细胞突变 二次突变学说（ knudson,1973 ） 主要论点 : 一个正常细胞转化为癌细胞, 必须经历两次或两次以上的突变。第 一次突变可能发生在生殖细胞或由父 母遗传而来，也可能发生在体细胞； 第二次突变则均发生在体细胞。

应用二次突变学说可以合理地解释某些 遗传性恶性肿瘤的发生。 视网膜母细胞瘤 遗传型 非遗传型 发病早，多为双侧或多发性肿 瘤。（患儿出生时全身所有细 胞已有一次基因突变，只需要 在出生后某个视网膜母细胞再 发生一次突变，就会转变为肿 瘤细胞。） 发病较晚，多为单侧性。（其 发生需要同一个细胞在出生后 发生两次突变，且两次突变都 发生在同一基因座位，这样的 机率很少。）

遗传性 肿瘤与 散发性 肿瘤的 比较及 二次突 变假说 的解释

（二）癌基因（ oncogene ） 能引起细胞恶性转化的核酸 片段 病毒癌基因（ v-onc ） 细胞癌基因（ c-onc ） 原癌基因 （ proto- oncogene ） 癌基因 分类 src 癌基因家族 ras 癌基因家族 myc 癌基因家族 bcl-2 癌基因家 族

癌基因的激活 1. 点突变 点突变 原癌基因受到射线、化学致癌物、生物因素等 诱导后，可发生点突变，使其成为有活性的癌基因， 产生异常的基因产物，或摆脱正常调控而过度表达， 导致细胞恶性转化。 2. 基因扩增 由于某种原因使得基因自身扩增而过度表达 。 双微体（ DM ） 均染区（ HSR ）

3. 启动子插入 启动子插入 当一个很强的启动子插入到细胞原癌基因附 近，可使该基因表达增加，促使细胞恶性转化。 4. 染色体易位 染色体易位 在结构异常的染色体中发生了某些基因的易 位和重排，使得原来无活性的原癌基因移至某些 强的启动子或增强子附近而被活化，以至原癌基 因表达增强，导致肿瘤发生。

（三）肿瘤抑制基因（ tumor suppressor gene) 抑癌基因或抗癌基因（ anti-oncogene) 正常细胞基因组中存在着抑癌基因。 拮抗癌基因的作用，抑制细胞无控制分裂。 抑癌基因一旦丢失或突变，细胞就会癌变。

Rb 基因 遗传性视网膜母细胞瘤的抗癌基因 个体 RbRb 正常 生殖细胞突变一次 Rbrb 正常 第二次突变 或染色体丢失 rbrb/rb-- 癌变 （杂合性丢失）

肿瘤的多步骤发生

癌基因组解剖学计划 癌基因组解剖学计划（ cancer genome anatomy project ， CGAP ） CGAP 网址 CGAP 的目标 采用具创造性的技术全面透彻地理解癌症的 分子生物学机理，并以此为基础确定与癌症相 关的所有基因以及这些基因的改变。其最终目 的是提供一种建立在患者和相关疾病分子特征 基础之上的治疗方法。