重症甲型 H1NI 流感 早期诊断和救治 邱海波 东南大学附属中大医院

甲型 H1N1 流行病学 WHO 最新统计，截止 2009 年 11 月 13 日，全球 206 个以上国家 和地区人类感染 H1N1 全球确诊的 H1N1 病例为 503,536 例以上，死亡病例约 6260 例 2009 年 6 月到 8 月，澳大利亚和新西兰的冬天， H1N1 的发病 率为同期美国发病率的 8 倍 2009 年 6 月 1 日至 8 月 31 日，澳大利亚和新西兰确诊 H1N1 感染 患者 722 例 (187ICUs) ，入 ICU 治疗患者占 28.7% ，入住 ICU 患者数为往年同期患者的 15 倍以上 N Engl J Med 2009;361: N Engl J Med 2009;361:

内容提要 重症与流行病学 病理与病理生理 重症患者的临床特征与早期识别 重型甲型 H1NI 流感的监测与治疗

临床表现 潜伏期 一般为 1-7 天，多为 1-3 天 流感样症状： 发热、咳嗽、咽痛、咯痰、流涕、鼻塞、头痛、全 身酸痛、乏力 部分病例出现呕吐和 / 或腹泻 约 10% 病例可不发热 体征 主要包括咽部充血和扁桃体肿大，肺炎 ( 我国５％的 病人出现了以轻症为主的程度不同的肺炎 ) 少数为重症病例

实验室检查 外周血象：白细胞总数一般不高或降低 血生化：部分低钾， LDH CK 肝酶升高 病原学检查： 病毒核酸检测： RT-PCR 病毒分离 血清学检查 动态检测血清甲型 H1N1 流感病毒特异性中和抗体水 平呈 4 倍或 4 倍以上升高 胸部影像学

什么是重症甲型 H1N1 ？ 普通甲型 H1N1 出现以下任一情况 合并双肺渗出性改变，即并发 ARDS(FLAA- ARDS) 并发感染性休克 继发细菌性肺炎 合并气流受限 ICM, 2009, 20, published on line.

重症甲型 H1NI 流感 ( 中国卫生部 ) 当确诊或疑似病例出现以下情况之一 合并肺炎和 / 或低氧血症、呼吸衰竭 合并感染中毒性休克 合并多脏器功能不全或多脏器功能衰竭 Day 1 Day2

重症病例：出现以下情况之一 持续高热＞ 3 天；剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛 呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀 反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等 严重呕吐、腹泻，出现脱水表现 影像学检查有肺炎征象 CK 、 CK-MB 等心肌酶水平迅速增高 原有基础疾病明显加重 危重病例：出现以下情况之一 呼吸衰竭 感染中毒性休克 多脏器功能不全 或其他需进行监护治疗的严重临床情况 重症甲型 H1NI 流感 ( 中国卫生部 update)

重症甲型 H1N1 流行病学 至 ，全世界因甲型 H1N1 发病 25 万余人 ，死亡达 2837 人 从 到 一周内死亡 652 人，占总 死亡人数的 23 ％ 钟南山院士及中国疾控中心流行病学首席专家 曾光认为甲型 H1N1 开始第二波流行

重症甲型 H1N1 流行病学特征 -- 病死率 美国 2009 年 5 月 1 日到 6 月 9 日，确诊甲型 H1N1 病 例 272 例， 25% 甲型 H1N1 患者入住 ICU ， ICU 病 死率 28.4% 。 澳大利亚和新西兰 2009 年 6 月 1 日至 8 月 31 日，确 诊甲型 H1N1 感染患者 722 例， 28.7% 患者入 ICU 治疗， 14.3% 死亡 2009 年 4 月 16 日至 7 月 13 日， 168 例入住加拿大成 人和儿科 ICU 重症甲型 H1N1 患者， 28 天病死率 14.3% 。 N Engl J Med 2009;361: N Engl J Med 2009;361: JAMA, 2009, 302:

Patients with pneumonia and ALI Mortality 39 ％ Patients with mechanical ventilation Mortality 58% N Engl J Med 2009;361: 重症甲型 H1N1 流行病学特征 -- 病死率

重症甲型 H1N1 流行病学特征 -- 影响预后因素 高龄、存在基础疾病和 ICU 治疗期间需要机械通气是重症 H1N1 患者死亡独立危险因素 多元回归分析标明，尽早开始抗病毒治疗，尤其发病后 48h 内的抗病毒治疗显著改善重症甲型 H1N1 患者预后。 死亡组患者入住 ICU 时 APACHEII 评分和 SOFA 评分均显 著高于存活组患者。 N Engl J Med 2009;361: N Engl J Med 2009;361: JAMA, 2009, 302:

内容提要 重症与流行病学 病理与病理生理 重症患者的临床特征与早期识别 重型甲型 H1NI 流感的监测与治疗

Two pathway Direct injury SIRS: inflammatory storm MODS 病理与病理生理 (Pathogenesis of severe H1N1 infections)

甲型 H1N1 流感病毒和季节性 H1N1 的区别 季节性 H1N1 主要在鼻腔复制，甲型 H1N1 除在鼻腔复制外 在器气管、支气管和细支气管复制 Science. 2009, 325:

Virus shedding from the nose and throat of inoculated animals 甲型 H1N1 流感病毒和季节性 H1N1 的区别 甲型 H1N1 从上呼吸 道脱落的病毒数量更 多，通过气溶胶的传 播也更有效 Science 2009, 325: 481

Virus titers in the respiratory tract tissues of ferrets inoculated with seasonal and 2009 A(H1N1) influenza viruses. Virus titers in nasal turbinates, trachea, and lung were determined by means of end-point titration in MDCK cells. No virus was detected in liver, spleen, kidney, and brain tissue for either virus ` 病理与病理生理 (Pathogenesis of severe H1N1 infections) Science 2009, 325: 481

病理标本来源： 2009 年 4 月 23 日到 2009 年 5 月 15 日， 5 例确 诊为甲型 H1N1 感染的墨西哥居民尸检结果 肺组织大体标本：肺组织重量增加 ( g vs 450g) ；肺 实变 上呼吸道改变：喉和气管、细支气管粘膜水肿、充血、坏死 肺组织：毛细血管内皮细胞损伤、毛细血管内液体渗出、血 管内纤维血栓形成、肺泡间隔水肿、透明膜形成、 II 型肺泡上 皮细胞增生、肺水肿和实变 N Engl J Med 2009;361;20 病理与病理生理 (Pathogenesis of severe H1N1 infections)

N Engl J Med 2009;361: Diffuse alveolar damage with prominent hyaline membranes The specimen hematoxylin and eosin) shows necrosis of bronchiolar walls a neutrophilic infiltrate 病理与病理生理 (Pathogenesis of severe H1N1 infections)

甲型 H1N1 －能在人与人之间传播 －易产生严重的临床症状 －易累及上呼吸道和肺， －不易累及 liver, spleen, kidney, and brain －可累及肌肉、心肌和肝脏 病理与病理生理 (Pathogenesis of severe H1N1 infections)

内容提要 重症与流行病学 病理与病理生理 重症患者的临床特征与早期识别 重型甲型 H1NI 流感的监测与治疗

 Time between onset of symptoms and admission to the hosp: 4 to 25 days  The median time of presentation to the hosp: 6 d after the onset of symptoms N Engl J Med 2009;361: 发生重症表现的时间 vs in Mexico

Case 1  22-years old pregnant woman  Pulmonary edema and Respir failure  3d after onset of symptoms Case 2  40 years-old man  1week after Onset of symptoms Case 3  40 years-old man  Respir failure and ARDS  10d after onset of symptoms 发生重症表现的时间 vs China

重症患者的 年龄分布 Mexico vs China ALL pats in Mexicono.% <=5yr3/1817% >5 to<=5yr1/186% >10 to <=15 yr1/186% >15 to <=50yr11/1861% >50yr2/1811% ALL severe pats in ChinaAge Case 122 Case 240 Case 340

N Engl J Med 2009;361: 重症患者（ ICU ）的 年龄分布 In ANZIC

Fever, with Temperatures higher than 38°C, cough in ALL pats Dyspnea Or respiratory distress in ALL pats SpO2: 71% (room air) Wheezing: two patients (11%) Diarrhea: Four of the five children (all under 14 years of age) APACHE II: 14 (range, 4 to 32) Sequential Organ Failure Assessment: 6 (range, 1 to 13) N Engl J Med 2009;361: 重症患者的早期线索 (Mexico vs China vs Canada)

Fever, with Temperatures higher than 38°C, cough in ALL pats Dyspnea or respiratory distress in ALL pats SpO2: 56% (room air) Wheezing: two patients 重症患者的早期线索 (Mexico vs China vs Canada)

最常见的症状：发热 (90.5) 呼吸困难或呼吸窘迫 (94.6%) 无力 (55.9%) 肌痛 (40.1%) 呕吐 (25%) 和腹泻 (25%) 伴随疾病或器官功能障碍： 细菌性肺炎 (32.1%) 休克 (13.7%) 哮喘或 AECOPD(13.7%) 神志改变 (10.1%) 急性肾衰 (7.1%) 缺血性胸痛 (3.0%) JAMA, 2009, 302: 重症患者的早期线索 (Mexico vs China vs Canada)

重症患者的早期线索 呼吸困难或呼吸窘迫 口唇紫绀 咯粉红色泡沫痰或血性痰 胸片出现斑片状阴影

Characteristic -- no./total no. (%)Value Pregnant13/168 (7.7) BMI >3056/168 (33.3) Asthma or chronic pulmonary disease69/168 (41.1) Diabetes35/168 (20.8) Hypertension41/168(24.4) Ever smoker38/168 (22.6) 2009 年 4 月 16 日至 7 月 13 日， 168 例入住加拿大 38 个成人和儿科 ICU 重症甲型 H1N1 患者 JAMA, 2009, 302: 重症患者的早期线索 - 年龄与基础疾病 in Canada

CharacteristicValue Pregnant — no./total no. (%)66/722 (9.1) Adults with BMI >35 — no./total no. (%)172/601 (28.6) Diabetes — no./total no. (%112/700 (16.0) Asthma or chronic pulmonary disease — no./total no. (%)231/707 (32.7) No known predisposing factors — no./total no. (%)229/722 (31.7) N Engl J Med 2009;361: CharacteristicValue pregnant5/67(7%) obese or morbidly obese30/67(45%) N Engl J Med 2009;361: 年 6 月 1 日至 8 月 31 日， 722 例入住澳大利亚和新西兰 ICU 重症甲型 H1N1 患者 2009 年 5 月 1 日到 6 月 9 日，美国确诊重症甲型 H1N1 病例 67 例患者 重症患者的早期线索 - 年龄与基础疾病 in USA and ANZIC

年龄： 65 岁以下，其中以 5 岁以下婴幼儿和 18 到 45 岁高发， 65 岁以上患者均有基础疾病 孕妇 (7%-9%) 肥胖 (28.6%-45% ， BMI 大于 35) 基础疾病 (44%-84%) ：哮喘或慢性肺疾病，糖尿 病等免疫抑制病史、神经系统疾病 重症患者的早期线索 - 年龄与基础疾病 in USA and ANZIC

重症患者的早期线索 具有基础疾病 高原地区 （ 2220m ） 基础的呼吸系统疾病 (COPD Athama) 肥胖 (BMI >30) 妊娠 先心病

重症患者的临床特征 in Mexico N Engl J Med 2009;361:680-9.

Radiologically confirmed pneumonia Bilateral patchy alveolar opacities (predominantly basal) OR Linear, reticular, or nodular shadows (interstitial opacities) Affect three or four lung quadrants in 11 pats. N Engl J Med 2009;361: 重症甲型 H1N1 的影像学改变 in Mexico

重症甲型 H1N1 的影像学改变 in USA 胸片： 表现：双侧渗出性改变 (70.8%) ，双侧上下肺均 受累 (41.1%) ；多病灶实变和胸膜渗出； 重症者可出现轻度纤维化。 局限性：灵敏性低，不能早期诊断 胸部 CT ：分辨率高，显示早期改变 N Engl J Med 2009;361:

N Engl J Med 2009;361: 重症甲型 H1N1 的实验室检查 in USA

Laboratory AbnormalityNo./Total No. (%) Leukopenia (white-cell count, <5000 per mm3)50/246 (20) Leukocytosis (white-cell count, >11,000 per mm3)†44/246 (18) Anemia‡87/238 (37) Thrombocytopenia (platelet count, <150,000 per mm3)33/234 (14) Thrombocytosis (platelet count, >350,000 per mm3)20/234 (9) Elevated alanine aminotransferase§ Any elevation ≥2× the upper limit of the normal range 58/130 (45) 21/130 (16) Elevated aspartate aminotransferase Any elevation ≥2× the upper limit of the normal range 57/131 (44) 23/131 (18) Elevated total bilirubin (>1.2 mg/dl [21 μmol/liter])6/121 (5) N Engl J Med 2009;361:

Cough and fever (3) blood in sputum (1) Sudden onset of symptom (3) Dyspnea and respir distress(3) MV on admission (3) Hypotension (1?) Ventricular fibrillation/Cardiac arrest Hepatic dysfunction (2) 重症患者的临床特征 in China

Radiologically confirmed pneumonia 重症患者的临床特征 in China

Increased LDH and CK (2) WBC: normal or increased (3) Lymphopenia: ? 重症患者的临床特征 in China

临床特征 Pneumonia / Respiratory failure Pulmonary edema Myotitis / Myocarditis Hepatic dysfuntion Cardiopulmonary collapse Septic shock Ventricular fibrillation

病毒 RNA 阳性 \ 载量 vs 严重程度

The clinical course of Severe H1N1 influenza A Stage 1: Onset: Influenza - like symptom. Stage 2: Pneumonia and ARDS Stage 3: Multiple organ failure Stage 4: Convalescence

内容提要 重症与流行病学 病理与病理生理 重症患者的临床特征与早期识别 重型甲型 H1NI 流感的监测与治疗

严密监测 治疗重点提前 遏制病毒的复制与炎症反应风暴 预防 ARDS 和呼吸衰竭 对于已发生 MODS 强化治疗和支持衰竭的多个器官 临床监测与救治

Patients require symptomatic treatment only 抗病毒治疗药物 对症治疗：发热、呕吐、腹泻等处理 注意排除其他感染性和神经系统疾病 发病 3 ～ 5 天后继发感染的防治 ( 特别是应用激素 ) Stage 1: Influenza –like

重型患者，不管基础疾病或是否注射疫苗，均应尽早 ( 病程 48h 内 ) 开始抗病毒治疗，可显著改善患者预后 即使病程超过 48h ，患者也可从抗病毒治疗中受益，故 FDA 推荐这类患者也应接受抗病毒治疗 N Engl J Med 2009;361: CDC 推荐用药： oseltamivir 或 zanamivir Centers for Disease Control and Prevention. (Accessed October 19, 2009, at 病因治疗 --- 抗病毒

Resp: RR Oximeter readings Examination of lung （ X-ray CT scan ） Urine output and bladder state Tissuse perfusion Extermity perfusion Arterial lactate/ ScvO2 Monitoring at stage 1

Stage 1: Influenza –like Most patients who present in stage 1 recover without sequelae within 1 week. Only a very few progress to the next stage.

Stage 1: Influenza –like With signs and symptoms of circulatory and resp failure (dyspnea or respir distress )or poor perfusion Admit to hospital / ICU

Insult (infection, injury) Local or systemic inflammatory response High permeability pul edema Alveolar collapse and shunting Hypoxemia and respiratory distress Stage 2: Pneumonia and ARDS

Antivirus therapy Respiratory support Anti-inflammatory Steroid Immunoglobulin Aprotinin Fluid restriction and diuretics/albumin Sedatives to pats with agitation Antibiotics

呼吸支持治疗 氧疗 无创机械通气 有创机械通气 肺保护性通气 肺复张 PEEP 的选择 自主呼吸、半卧位、俯卧位通气 体外膜氧合技术 (ECMO) MV in ALI/ARDS

ARDS- Oxygen therapy vs MV 病理改变表现为肺内渗出增加，肺间质和肺泡水肿，导致肺 泡塌陷与不张，且病情进展迅速，鼻导管吸氧往往疗效不佳 ，需及时改为机械通气治疗 加拿大 168 例重症甲型 H1N1 患者中， 136 例 (81%) 患者需机械 通气， 128(76.2%) 为有创通气， 55(32.7%) 为无创通气。 美国患者研究中， 67 例重症患者中 42 例 (63%) 需要机械通气 澳大利亚和新西兰研究中， 706 例重症甲型 H1N1 患者中 454 例 (64.6%) 需要机械通气

High PEEP Low Driving Pressure RM Barotrauma ARDS- MV Strategies

加拿大 168 例重症甲型 H1N1 机械通气患者 PEEP 水平为 cmH2O ，维持 1-2w 。平均机械通气时间为 12 天。 澳大利亚和新西兰研究中，重症甲型 H1N1 患者 PEEP 水平 cmH2O ，机械通气时间平均为 8 天 ARDS- Duration of MV 大量肺泡塌陷，肺泡上皮细胞与毛细血管内皮细胞受损 机械通气时需应用较高水平 PEEP ，并维持相对长时间，以维 持细胞修复

ARDS vs ECMO Patients ： 2009Australia and New Zealand ICU 中 68 例并发 ARDS 的甲型 H1N1 患者 Before ECMO, PaO2/FIO2 56 (48-63), PEEP 18 (15-20) cmH2O Duration of ECMO: 10d (7-15d). Outcome: 48/68(71%) 转出 ICU ； 32 出院； 16 例仍住院治疗 。 14/68(21%) 死亡， 6 例仍在 ICU, 2 例仍进行 ECMO 治疗。 并发 ARDS 的甲型 H1N1 患者，经机械通气不能缓解，可应用 ECMO 进行呼吸治疗 JAMA. 2009;302(17):

Immunoglobulin: No data from controlled studies are available that support the use. Until controlled evidence is available were commend Can be used only for severe cases and only in the early stages of the disease. 5-20g/d for 3~5d Steroid: Methyprednisoline 1~2mg/kg.d/ high dose for severe cases Aprotinin: 20~30 万 U ， Tid Thymosin a1(Thymopeptids) Stage 2: Pneumonia and ARDS

Steroid BMJ 2008;336; A possibility of reduced mortality and increased ventilatorfree days with steroids started after the onset of ARDS was suggested.

Timing: Steroid Late stage (>7d) of ARDS Persistent ARDS: excessive fibroproliferation, ongoing inflammation --- prolonged MV, and a substantial risk of death. multicenter, randomized controlled trial Pats with persistent ARDS (day after the onset of ARDS), n=180 Methylprednisolone 2mg/kg, 0.5 mg/kg q6h for14d, 0.5 mg/kg q12h for 7 days, and then tapering of the dose. Groups: –Randomization within 7–13 Days after ARDS Onset –Randomization within 14–28 Days after ARDS Onset 180-Day mortality according to baseline BAL procollagen peptide type III level(PCPIII) –< Median –>Median N Engl J Med 2006;354:

糖皮质激素明显改善呼吸和循环功能 P=0.04 P=0.02

Outcome vs Steroid at ARDS onset 7-13d vs >14d

液体治疗与肺水肿 Q f = K f [(P c -P IF ) –  (  c -  IF )] 影响肺水肿的主要因素 Starling equation

静水压对肺水肿的影响 Circ Res 1959, 7:

通透性 vs 肺静水压 对肺水肿的影响 Relationship between pulmonary hydrostatic pressure and lung edema formation under normal conditions and increased permeability Chest 2007;131; Increased EVLW has been associated with poor outcome in ARDS pats Reduction in PCWP associated with increased survival in ARDS pats increased edema decreased vital organ perfusion with a lower intravascular pressure balancing

ARDS 的液体管理策略 问题：是否应该限制液体，限制性的液体 管理是否影响其他器官功能 Randomized study n=1000 pats with ALI Conservative vs liberal strategy of fluid management N Engl J Med 2006;354

限制性液体管理 －不改善预后，但改善呼吸功能

胶体渗透压对肺水肿的影响 Circ Res 1959, 7:

Antibiotics Infection Virus Bacteria Fungus

Resp: RR (High vs Low) Oximeter readings Examination of lung Chest X-ray Culture Circulation: Blood pressure (high or low) HR (High vs Low), EKG CkMB/TnI Tissuse perfusion Extrimity perfusion Arterial lactate/ ScvO2 Monitoring at stage 2

Temperiture: Sustained high fever Metabolism Blood sugar levels should be closely monitored Urine output and renal/hepatic function Immuno-states HLA-DR T cell subtype Monitoring at stage 2

Patients who present with tachypnea or apnea, hypotension, hypoxemia, and renal failure Should be admitted to the ICU. Stage 2: Pneumonia and ARDS

Stage 3: MODS The landmarks are hypertension, renal failure, etc Fluid resuscitation to restore intravascular blood volume Positive-pressure MV with increased PEEP for treatment of pulmonary edema. CRRT for renal and extra-renal support

EGDT 中心静脉压 8~12mmHg 平均动脉压 >=65mmHg 尿量 >=0.5ml/kg.h-1 中心静脉或混合静脉血氧饱和度 >=70% 若液体复苏后 ScvO2 或 SvO2 仍未达到 70% 输注浓缩红细胞使血细胞比容达到 30% 以上 输注多巴酚丁胺 ( 最大剂量至 20ug/kg/min) N Engl J Med 200;345:

Sepsis bundle-- Golden hours 黄金 6 小时 血清乳酸水平测定 抗生素使用前留取病原学标本 急诊在 3 小时内、 ICU 在 1 小时内开始广谱抗 生素治疗 积极液体复苏，如果低血压不能纠正，加用 血管活性药物，达到 EGDT 目标

Sepsis bundle- Silver day 白银 24 小时 积极的血糖控制 糖皮质激素应用 机械通气患者平台压 <30cmH2O 有条件情况下使用 APC

Both early and late fluid management of septic shock complicated by ALI can influence patient outcomes Fluid management in ALI secondary to septic shock

Liberal, Conservative, or Both? Maybe we need both Different Fluid-Management Strategies in different phase The transition point is very important FlowEbb LiberalConservative proinflammatory antiinflammatory mediators reaches homeostasis 1942, Cuthbertson 1996,Bone

Stage 4: Convalescence 1. Long-term care needs include tracheostomy and referral to respiratory care centers. 2. Sufficient chest care is necessary to avoid recurrent pneumonia.

ICU resource

Case 病史特征： 38 岁孕妇，孕 31w ，于 2009 年 8 月 4 日入 ICU 临床表现：发热、寒战、咳嗽、呕吐和乏力一周入院 生命体征：中心温度 39.8C ， HR135 次 / 分， RR40 次 /min ， SpO2 92% ， FiO2 10 l/min ， BP100/50mmHg 胸片：双肺广泛渗出性改变 初步诊断： H1N1 感染？ 确诊依据：鼻咽部取样 RT-PCR 检测 H1N1 阳性 ICM, 2009, 10, published on line.

Case 治疗原则： 抗病毒： oseltamivir ， 75 mg ， tid 抗细菌： cefotaxim, spiramycin ， linezolid 无创通气： Phigh 14cmH 2 O ， PEEP 5cmH 2 O ， FiO 2 100% 疗效观察： 胸部 CT(8 月 17 日 ) ：无好转 治疗调整： 甲强龙 2mg/kg/d(8 月 17 日开始 ) 剖宫产后患者病情好转、痊愈 无创通气在孕妇 H1N1 感染的应用 激素在甲型 H1N1 感染中的应用 需探讨

小 结 早期认识，早期治疗 严密观察和监测是判断病情变化的关键 控制 ARDS 是治疗的关键 积极实施器官功能支持, 维持内环境稳定 集中收治

OK, 我们能够避免 … 吗 ?