PET/CT 在退行性脑疾病的应用及进展 PET/CT in the Neurodegenerative disease 管一晖 复旦大学附属华山医院 PET 中心 PET Center Huashan Hospital Fudan University

定义：神经退行性疾病 (Neurodegenerative disease) 是一类大 脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态，一般由神经元或其髓鞘 的丧失所致， 随着时间的推移而恶化，导致功能障碍。 按表型可分为两组： 一类影响运动，如小脑性共济失调 一类影响记忆以及相关的痴呆症 阿尔兹海默病 肌肉萎缩性侧索硬化症 共济失调毛细血管扩张症 牛海绵状脑病 克雅氏病 亨丁頓舞蹈症 小脑萎缩症 多发性硬化症 帕金森氏病 原发性侧索硬化 脊髓性肌萎缩症 脑缺血

一. 帕金森病 Parkinson’ s Disease

概述 发病率随年龄增长而增加，据流行病学调查， 55 岁以上 的老年人口中，大约有 1% 的人患有此病。 男多于女。 帕金森病流行病学 1817 年 Parkinson 首先描述，是一种老年人常见的原因不明的 神经系统变性病，主要是黑质纹状体系统，尤其是黑质致密部 多巴胺神经元变性缺失，而使多巴胺含量明显降低，而产生的 一系列的临床表现，其病理上的主要变化是：在黑质纹状体变 性的残留神经元胞浆内出现特征性的嗜酸性包涵体，即 Lewy 小体。

病因分类 原发性： 慢性进行变性，病因不明， 与年龄老化、环境因 素或家族遗传因素有关 继发性 (Parkinsonism): 脑血管病 药源性 中毒 脑炎 脑外伤 脑肿瘤 基底节钙化 神经系统变性病的部分表现

临床诊断：主要症状（静止性震颤、僵直、运动减少、姿 势反射的障碍） + 进行性病程 鉴别诊断： 1. 帕金森氏综合征（继发性帕金森综合症、症状性帕金森 综合症） 2. 老年抑郁症 3. 特发性震颤 4. 神经变性疾病（ Alzheimer’s 病等） 5. 其他 帕金森病的临床诊断与鉴别诊断

单靠临床症状不易与帕金森综合症 (MSA, PSP, CBD 等 ) 相鉴别 有研究表明, 生前诊断为 PD 的患者, 经病理证实约 25% 是 Lewy 体 病 (DLBD),10% 是纹状体黑质变性 (SND), 5% 为进行性核上性麻 痹 (PSP), 甚至是多发性脑梗死或 Alzheimer 病 (AD) 根据临床症状诊断为帕金森病时, 已有 60% ～ 70% 的黑质神经元 变性,80% 纹状体多巴胺减少 如能早期诊断帕金森病, 应用保护性治疗, 如应用保护黑质神 经元药物等, 有可能减缓病程进展 因此, 对 PD 的早期诊断就变得尤为重要。 与帕金森综合征的鉴别

可用于帕金森病诊断和鉴别诊断 的影像学检查 1.SPECT: 多巴胺转运体 TRODAT 及其他受体显像 缺点：空间分辨率低，无法分清壳核的前后部， 对早期诊断困难 2.MRS ： 通过基底节区中 NAA/Cr 和 NAA/Cho 的比值测定 进行诊断， 原发性ＰＤ的基底节区中明显下降，缺点 特异性差。 3.MRI ：对原发性 PD 的诊断帮助有限, 在鉴别帕金森叠加 综合征上有用处。 4.PET ：可通过 FDG/ 转运体 / 囊泡 /D2 受体等多环节进行 PET 显像，早期诊断、评价 PD 的进展、对治疗的反应 等。 与帕金森病诊断有关的影像技术手段

患者，男性， 68 岁， PD 诊断 5 年，服药控制不理想。 治疗前 苍白球毁损术后

多巴胺系统 PET 显像

1. 18 F-DOPA

2 、多巴胺受体 D1 和 D2 D1: SCH3390 D2: 11 C 标记的 11 C-NMSP 18 F- 乙基哌啶螺环酮 ( 18 F- NMSP) 11 C-Raclopride N-[ 11 C]- 丙基－去甲脱水 吗啡 临床应用：帕金森病, 精神分裂症, 遗传性舞蹈病

D2 受体临床显像 D 2 : 11 C-Raclopride 显像

3. 5- 羟色胺受体（ 5HT ） 5HT 1A : WAY [ 18 F]-p-MPPF 5HT 2A: 18 F- 乙基哌啶螺环酮（ 18 F-NMSP ） 18 F- 阿坦色（ 18 F-Altanserin ） MDL100907

4. 通道显像剂及囊泡显像剂 多巴胺通道显像剂 帕金森病 5-HT 通道显像剂 多种神经系统疾病 11 C-McN C-DTBZ

正常人脑 DAT 显像 axial coronalsagittal Anatomical MRI (T1-weighted images) HRRT (Siemens Medical Solutions) volume resolution : 16 µl Striatum

Research in Neurology （ monkey ） : 18 F-FP-CIT

Research in Neurology: 18 F-FP-CIT 18F-FP-CIT PET 可区分早、晚期 PD 早期 PD 基底节（尾状核、前和后壳核） DAT 分布降低, 晚期 PD 降低更明显, 早期偏侧 PD 临床表现与基底节 DAT 损害程度符合 率为 100% 。

10 年前头部摇晃，右侧上下肢静止性抖动至今。安坦治疗后抖动缓解，因副作用不 耐受停药，后改服美多巴治疗，效果不佳。临床首先考虑老年性震颤。 右侧尾状核、右侧壳核前部及后部放射性与小脑放射性比值分别为 4.4 、 3.8 和 3.4 ， 左侧侧尾状核、左侧壳核前部及后部放射性与小脑放射性比值分别为 4.2 、 3.8 和 3.7 。双侧尾状核、壳核多巴胺转运体分布未见明显异常。

PD 与其他疾病的图像鉴别 结合位点 帕金森病 （ PD ） 进行性核上 性麻痹 （ PSP ） 多系统萎缩 （ MSA ） 皮质基底节 变性（ CBD ） 路易小体痴 呆（ DLB ） 亨廷顿氏 病（ HD ） DAT （尾状核） 正常或 ↓ ↓ ↓↓? DAT （豆状核、 壳核） ↓↓↓↓↓? 突触后 D 2 受体 正常或 ↑ 正常或 ↓ ↓↓↓? 血流 / 代谢早期纹状体 可正常, 晚期 ↓ 额叶 ↓ ， 纹状体 ↓ 对侧豆状核、 壳核 ↓ 丘脑 ↓ ，顶 叶下部不对 称 ↓ 双侧后部皮 质 ↓ （类似 AD ），枕叶 皮质 ↓ （区别 于 AD ） 双侧基底 节代谢 ↓

二. 老年性痴呆 Alzheimer’s disease

新报告显示，中国人老年痴呆患病率、痴呆亚型分布比率与国 际无差异， 65 岁以上每 100 人中有 4.8 人患 AD ，是 VaD 的 4.36 倍。 Most common cause of dementia Defective processing of amyloid precursor protein Affects hippocampus/parahippocampal cortex, cerebral cortex Dementia, anxiety, hallucinations, delusions, tremor Dx is clinical; MR used to rule out other causes of dementia Tx: cholinesterase inhibitors; antidepressants/antipsychotics

Frau Augusta D Autopsy 2009 No FDA Approved Preventive or Therapeutic Drug for AD yet Alzheimer’s Disease Alzheimer’s disease

Alzheimer 病是痴呆最常见的类型，包括过去的早老性痴呆和老 年性痴呆。病理上改变有神经纤维缠结，老年斑脂褐质积聚等。 早期诊断 –Subtle abnormalities e.g. in MCI 病程分期和进展程度观察：早期 AD 患者呈两侧颞顶叶对称性代 谢减低，部分患者可呈不对称减低，随着病程的进展，累及的部 分越多； FDG PET 同时可以进行病程分期。 鉴别诊断（ Alzheimer’s disease (most frequent, > 50 %) –Multi-infarct dementia –Fronto-temporal degeneration (including Pick‘s disease) –Dementia with Lewy bodies –Depression in the elderly FDG PET in AD

Braak Staging of AD Neurofibrils and plaques accumulate over time: Transentorhinal （穿内嗅带） Entorhinal ( 内嗅叶皮层 ) Hippocampus （海马） Remaining Limbic regions Cortical （边缘区皮层） Primary motor and somatosensory （运动感觉皮 层） Occipital cortex （枕叶皮层）

CT- 弥漫脑萎缩 MR- Medial temporal lobe atrophy (amygdala, hippocampus, parahippocampal gyrus) ， 主要用于除 外其他疾病引起的痴呆 SPECT- Temporoparietal hypoperfusio (especially in medial temporal lobes) FDG PET- decreased glucose metabolism in frontal, parietal, temporal regions Control Alzheimer’s

AD 常用的正电子显像剂 糖代谢 FDG 受体类显像剂 5- 羟色胺 乙酰胆碱受体 淀粉样蛋白显像

患者，男性， 37 岁。发现 记忆力下降半年。脑 CT 、 MRI 平扫未见异常。 问题： FDG PET 早期诊断？ 特异性？

Petersen 于 1999 年首先提出了 MCI 的定义 : 临床确定的 1 项或多项认知领域损害, 但不符合痴呆标准。 MCI 的临床意义在于 : 是临床可识别的痴呆前状态, 特别 是阿尔茨海默病 (AD) 前状态。 研究表明, 每年有 12% 的 MCI 患者可发展为 AD, 而健康对 照者仅 1%~2% 可发生 AD 。因此,MCI 是发生 AD 的高危 因素。

Biomarkers used for clinical trials Amyloid imaging （最为期望的药物） –Aβ accumulation in frontal, temporal, posterior cingulate gyrus, and parietal of gray matter MRI （结果不肯定） –Medial temporal lobe atrophy FDG PET （特异性差） –Glucose hypometabolism in parietal lobes CSF –Aβ and tau ( 创伤性，接受差 )

ß －淀粉样蛋白作为 AD 老年斑的主要核心成分，是神经退行性变的原因及重要 的病理特征，脑 Aβ 显像有助于 AD 的早期诊断、评价认知功能有无损害、疗效 评价和危险人群筛查。

~70% ~30% AD nonAD Asymptomatic MCI Risk factors: ? Aβ 显像能否成为鉴别的关键点？

注射后 PIB 全身显像 见肝胆肠道及膀胱放射性浓聚，提示消化道及 泌尿系统排泄

上排为 FDG PET 显像， 可见双侧额 叶及左侧颞 叶代谢减低 下排为 PIB 显 像，可见皮 质内弥漫放 射性分布。 患者，男性 74 岁， MMSE 23 分，临床考虑 AD

关于 Amyloid imaging 的思考 18 F 标记？ 仅 Amyloid imaging 是否能诊断 MCI ？ 是否需要多个环节的显像？ 临床接受 费用

三. 脑退行性疾病分析方法的进展 视觉 ROI 比较 自动勾划和功能区提取 基于体素水平的分析 (SPM, 单因素分析 ) 功能网络分析 (PCA, 多因素分析 )

FDG PET 在帕金森病中的进展 功能神经网络 PDRP Parkinson’s disease Related Pattern

Parkinson’s Disease-Related Pattern (PDRP) z = - 30z = Premotor Cortex z = 54 Post Parietal Pons CerebellumPut/GP Thalamus PC1 (20.7% VAF) from analysis of 20 PD and 20 Controls. Voxel weight reliability assessed by bootstrap estimation for |ICV| > 3.5 (p < 0.001)

神经 PET 的前景 Novel tracers Translational imaging microPET PET in drug development PET/MRI PDRP and ADRP

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