胰岛素抵抗相关疾病及其治疗策略 中日友好医院 李光伟.

胰岛素抵抗与冠心病危险

胰岛素抵抗与冠心病危险因素的关系 -- 大庆糖尿病研究 (1995)

冠心病事件主要危险因素 与非糖尿病个体的高胰岛素水平相关 Pyörälä M, et al. Circulation. 1998;98:398–404. 年 未发生主要 冠心病事件 患者的比例 对数秩检验 : 所有 P =.001 Q5 vs. Q1 P <.001 Q1 Q2 Q3 Q4 Q5

胰岛素抵抗相关疾病  2 型糖尿病  原发性高血压  多囊卵巢

糖尿病是一种心血管疾病 就对人类健康的危害性大小而言 糖尿病  冠心病 糖尿病  心肌梗塞 A.H.A. 的科学论断 (Circulation 1999; 100: )

2 型糖尿病和冠心病 : 随访 7 年的致命 / 非致命性心梗发病率 * 这些患者在基线时既往无心梗史. Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998;339:229– 随访 7 年心梗发病率 既往无心梗 * 有心梗史 非糖尿病糖尿病 n = 1373n = 1059 P < % 19% 20% 45%

胰岛素抵抗综合征 胰岛素抵抗综合征 ２型糖尿病 LDL↑ 中心性肥胖 高血压  TG  HDL  PAI-1  纤维蛋白原 内皮功能障碍 心血管疾病 多囊卵 巢 综合征 胰岛素抵抗 — 高胰岛素血症

2 型糖尿病 是胰岛素抵抗综合征的（重要）内容之一 ?! 胰岛素抵抗综合征的晚期 !! 囊括胰岛素抵抗的几乎全部内容 !!

2 型糖尿病的大血管并发症 治疗的出路 胰岛素抵抗的早期 即糖尿病发生之前 消灭胰岛素抵抗

2 型糖尿病的微血管并发症 治疗的出路 微血管并发症主要与血糖水平相关 改善机体胰岛素敏感性也有重要作用

2 型糖尿病治疗的出路 胰岛素增敏剂的使用 应贯穿于 胰岛素抵抗 ( 包括 2 型糖尿病 ) 治疗全程

二甲双胍单药疗效  空腹血糖下降 59-78mg/dl  餐后血糖下降 83mg/dl  HbA 1C 下降 1.5-2% Adapted from Defronzo

* P< ,0001,5002,0002,500 Dosage (mg) Adjusted mean difference from placebo (%) * * * * * C 二甲双呱治疗 T2DM : HbA 1c

Inzucchi SE. JAMA 2002; 287:360–372. 改善 血糖 控制 二甲双胍 一定的胰岛素 增敏作用 主要降低肝糖 原输出进入血 液 文迪雅 直接针对胰岛素抵 抗 增加葡萄糖摄取（ 主要部位：肌肉） + 文迪雅 + 二甲双胍 : 不同作用机制相叠加

噻唑烷二酮类单药疗效  空腹血糖下降 40-50mg/dl  HbA 1C 下降 % （需 8-12 周才能达到最大疗效）  抗高血糖药，不诱发低血糖

吡格列酮 治疗 T2DM Pioglitazone monotherapy (45 mg/d) –1.6–65 Previously treated–1.4–59 Previously untreated–2.6–80 Combination therapy Sulfonylurea + pioglitazone (30 mg/d) –1.3–58 Insulin + pioglitazone (30 mg/d) –1.0–49 Metformin + pioglitazone (30 mg/d) –0.8–38 HbA 1c (%) FBG (mg/dL) Mean Change From Placebo C

罗格列酮单药长期治疗 (HbA 1c ) 开放的延长期研究 8 mg/d (N=175) 病人用罗格列酮 8 mg QD 或 4 mg BID 治疗至少 36 个月。 Study/open-label extension: 011, 024/084, 105. Data on file. GlaxoSmithKline. HbA 1c (%)

罗格列酮单药长期治疗 (HbA 1c ) 开放的延长期研究 8 mg/d (N=175) 病人用罗格列酮 8 mg QD 或 4 mg BID 治疗至少 36 个月。 Study/open-label extension: 011, 024/084, 105. Data on file. GlaxoSmithKline. HbA 1c (%)

HbA 1c (%) 随机化后时间 ( 年 ) 正常值上限 = 6.2% 优降糖 氯磺丙脲 二甲双胍 胰岛素 0 UKPDS 证实所有研究干预手段 都失去对血糖的控制 Adapted from UKPDS Group. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854–865. * 当 FPG > 15 mmol/l 或出现高血糖症状即更换治疗 超重患者 Cohort, 中位值 传统治疗 ( 主要是 饮食控制 *)

二甲双胍半量联合罗格列酮与单用二甲双胍足量 治疗 2 型糖尿病患者效果的比较  多中心、随机、双盲试验  比较 MET 半量 (1 gm/ 日 ) 加 RSG 与 MET 足量 (2 gm/ 日 ) 治疗 T2DM 的效果  随机分组： 358 例分至加用 RSG (4 mg → 8 mg/ 日 )A 组， 351 例加用 MET (0.5 → 1 gm/ 日 ) B 组， RSG 或 MET 为盲片  至 8 周时， A 组日药量为 MET 1 gm ＋ RSG 8 mg B 组日药量为 MET 2 gm  疗程 24 周

MET 1 gm RSG 8 mg MET 2 gm  HbA1c ，与基线值比较－ 0.82 % － 0.63 %  HbA1c 达＜ 7 %55 %45 %  HOMA 、 IR － 3.49 % － 1.43 % p ＜  胃肠道不良反应 29 %39 %  体重＋ 1.8 kg － 1.8 kg  生化指标与基线值比较  MMP-9 降低 p ＜ 0.05NS  PAI-1 降低 p ＜ 0.05NS  CRP 降低 p ＜ 0.05NS  餐后血糖降低 p ＜ 0.05NS

结论： MET 半量联合 RSG 与足量 MET 相比较  控制血糖效果稍优  胃肠道不良反应较少  胰岛素抵抗改善较明显  与胰岛素抵抗、炎症、动脉粥样硬化 有关生化指标明显改善

罗格列酮 + ½ 最大剂量 SU 可持续性改善 HbA 1c SU + RSG 组 56% 的病人达到 HbA 1c <7% SU + 安慰剂组 32% 的病人达到 HbA 1c <7% 基线值反映了反复测量分析模型估计的两组平均的基线 HbA 1c 。 Data on file, study 135, GlaxoSmithKline. 基线值 目标 HbA 1c (%) 月

半数最大剂量 SU 早期加用罗格列酮可延缓血糖控制失败 ITT 人群. Data on file, study 135, GlaxoSmithKline. 生存其分布函数 周 (1)(1) (1)(1) (5)(5) (7)(7) (3)(3) (2)(2) (3)(3) (2)(2) 例失败 (3)(3) 风险比 =0.048 P<.0001 (0)(0) (0)(0) (1)(1)(0)(0)(0)(0)(0)(0)(0)(0) (1)(1)(0)(0) 2 例失败 GLIP + RSG (N=115) GLIP (N=110)

罗格列酮可预防 2 型糖尿病患者 发生冠脉再狭窄  对象和方法：  随机双盲、前瞻性研究  对象为冠脉支架植入的 2 型糖尿病患者  罗格列酮组（ 4mg/ 天） 45 例， 56 个支架； 安慰剂组 48 例， 60 个支架  从第 1 次支架植入开始随访 6 个月  植入支架的管腔狭窄程度超过 50 ％定义为发 生再狭窄 Sung Hee Choi, et al. 82-OR, 63 rd ADA

★ ★ ★， p<0.001 罗格列酮可预防 2 型糖尿病患者发生冠脉再狭窄

 结果：  罗格列酮显著减少了冠脉再狭窄的发生  罗格列酮显著降低了游离脂肪酸、甘油三酯、 和高敏 C 反应蛋白水平  两组血糖、体重没有明显差异  结论：  罗格列酮在改善胰岛素敏感性，降低血糖的 同时还具有抗炎作用 罗格列酮可预防 2 型糖尿病患者 发生冠脉再狭窄

总 结总 结 尽管胰岛素增敏剂和胰岛素促分泌剂 （特别是传统的磺酰脲类）在预防糖尿 病可能同样有效，但胰岛素增敏剂对预 防具有心血管疾病和糖尿病双重高危因 素的糖耐量异常患者发生心血管疾病方 面作用更好。

胰岛素抵抗相关疾病  2 型糖尿病  原发性高血压  多囊卵巢

普通人群 IGT 2 型糖尿病 高胆固醇血症 高甘油三脂血症 低 HDL-C 高尿酸血症 高血压 胰岛素抵抗发病率 (%) 胰岛素抵抗与高血压的关联 ---- 胰岛素抵抗在不同代谢异常中的发生率 Adapted from Bonora E, et al. Diabetes 1998; 47:1643–1649.

代谢综合征与选择性 胰岛素抵抗学说 糖代谢的胰岛素抵抗 代偿性高胰岛素血症 交感兴奋 钠重吸收 细胞内钙离子 血管内皮细胞增生 血压升高 （糖以外的代谢对胰岛素仍敏感）

理论上的暧昧 & 治疗策略上的差异 高血压病治疗指南 Lifestyle modification Diuretics ß-Adrenergic Receptor Blockers A- Adrenergic Inhibitors ACE Inhibitors Angiotensin 2 Receptor Blockers Calcium Channel Blockers Combination Therapy Moser M:Clinical Management of Hypertension,Fifth Edition2001

胰岛素抵抗与高血压是否有因果关联

胰岛素抵抗可以引起也可以不引起血压升高 (n=1135) P<0.05 HIS+ HIS- HP+ HP-

高血压遗传因素与空腹血糖，纤维蛋白原的关联 P<0.05 空腹血糖 纤维蛋白原

高血压遗传因素与血甘油三脂， HDL_c 的关联 P<0.05 甘油三脂， HDL_c

 胰岛素抵抗是高血压遗传因素致高血压 的重要原因, 这种遗传的胰岛素抵抗在后代 亲属产生高血压可能需要其他辅助的遗传或 环境因子

GNB 3 C825T 多态性 对胰岛素抵抗与舒张压相关性的影响 ( 第一代子女组 )

LnIAI FINS(uIU/ml) SBP DBP 第一代子女 825CT/TT 基因型组不同胰岛素敏感性及空腹胰岛素水 平与血压的关系 （调整年龄、性别） （ n=376 ） P<0.05 P<0.01 P<0.001 GNB 3 C825T 多态性对胰岛素抵抗与血压关联的影响 ( 第一代子女组 )

胰岛素增敏剂 用于高血压治疗和辅助治疗的尝试

对象 超重或肥胖原发性高血压 ( 非糖尿病 )89 人 男 69% 女 31% 年龄 病程 高血压家族史阳性 53% 曾经服用降血压药物 63%

非糖尿病 原发高血压 人群的 罗格列酮在降血压作用 ( 罗格列酮 8mg/ 日,n=90 )

罗格列酮降低绝经期女性 2 型糖尿病人血压 ( 随即双盲 4mg/day 12week N=31) Diabetes Care 26:

上海高血压研究合作组 ACEI + 二甲双呱 治疗原发性高血压

胰岛素抵抗相关疾病  2 型糖尿病  原发性高血压  多囊卵巢

胰岛素抵抗综合征 ２型糖尿病 中心性肥胖 高血压  TG  HDL  PAI-1  纤维蛋白原 内皮功能障碍 心血管疾病 多囊卵 巢 综合征 胰岛素抵抗 — 高胰岛素血症

PCOS 集合了一组多样的，多系统的 慢性内分泌紊乱，如月经不规律、多毛、 肥胖、高脂血症、高雄激素化的各种表现， 囊状卵泡、胰岛素抵抗和不孕等。

多囊卵巢综合征 (polycystic ovary syndrome, PCOS) 是育龄女性最常见 的内分泌紊乱性疾病, 是引起不排卵 性不孕的主要原因。在育龄期女性中 患病率为 5%-10% 。

多囊卵巢综合征中的胰岛素抵抗 多囊卵巢综合征  月经紊乱 ( 稀发, 闭经 )  肥胖  不育  雄激素增多  痤疮  多毛症  男性化 胰岛素抵抗综合征 高胰岛素血症 100%? 高血压 40% 冠心病 7-11 倍 IGT 31.1% DM 6 % 高 TG 低 HDL-c

多囊卵巢综合征发病机理 胰岛素受体异常 肥胖 胰岛素抵抗 ↓ 高胰岛素血症 SHBG ↓ 胰岛素 IGFBP ↓ Free T ↓ ↑IGF1 卵泡膜增生 ↓ 卵巢源雄激素 ↓ 多毛, 男性化 多囊卵巢综合征发病机理 胰岛素受体异常 肥胖 胰岛素抵抗 ↓ 高胰岛素血症 SHBG ↓ 胰岛素 IGFBP ↓ Free T ↓ ↑IGF1 卵泡膜增生 ↓ 卵巢源雄激素 ↓ 多毛, 男性化

胰岛素抵抗与 PCOS 胰岛素抵抗 ( insulin resistance, IR) PCOS 发病中起早期、中心作用

胰岛素抵抗 高胰岛素血症 改变类固醇激素代谢 多囊卵巢综合征 痤疮、多毛、高雄激素血症、不孕 治疗 PCOS 的新途径 常规目标治 疗 PCOS 新的目标治 疗 PCOS 改变脂蛋白和胆 固醇代谢 增加脂肪储存

治疗 PCOS 的新途径 改善胰岛素抵抗 胰岛素增敏剂

多囊卵巢综合征治疗 多囊卵巢综合征治疗 二甲双胍 男性激素水平 ↓ ３４％自主排卵 二甲双胍＋克罗米酚 ９０％怀孕 文迪雅 减少不孕率

改善 PCOS 自发排卵率及 CC 诱导的排卵率及受孕率 方案 排卵率 美迪康 5week 34% （ 12/35 ） 安慰剂 5week 4% （ 1/26 ） 美迪康 + CC 50mg 90% （ 19/21 ） 安慰剂组 +CC 50mg 8% （ 2/25 ）

PCOS 患者妊娠期服用美迪康 早期流产率 用药组 65 例 8.8% 未用药 31 例 41.9% 两组有过流产史的患者比较 早期流产率 用药组 11.1%(4/36) 未用药 58.3%(7/12)

降低妊娠糖尿病的发生 Glueck ： 妊娠期服用美迪康治疗可以安全地 使妊娠糖尿病的发生降低 10 倍