炎症相关性骨质疏松诊断与防治 何 岚 西安交大第一附属医院风湿免疫科 何 岚 西安交大第一附属医院风湿免疫科

目录  流行病学现状  发生机制  治疗策略

case2  吴 ** 女 63 岁  多关节肿痛 30 年，胸闷、气短 4 年，加重伴腰背痛 2y ，  翻身，行动困难  抗 CCP 抗体： IU/ml 。  RF ： IU/ml 。  hsCRP:27mg/L 。  ESR:45mm/h 。  胸部 CT: 肺间质纤维化并感染

case2  BMD(hip)0.519g/cm2 ， T(hip)-3.3  BMD(L1-L4)0.610g/cm2 ， T(L1-L4)-3.4  钙： 2.08mmol/L ，磷 1.55mmol/L 。  PTH ： 37.64pg/ml 。  Cr 76umol/L

诊断？

case2  类风湿关节炎  肺间质纤维化并感染  骨质疏松症（重度）压缩性骨折

治疗？

风湿病性骨质疏松症为一种继发性 骨质疏松  继发性骨质疏松症是由于疾病或药物 等原因所致骨质疏松  风湿病本身及治疗风湿病的药物均参 与了其发生。  风湿病性骨质疏松症重要合并症之一。.

继发骨质疏松的常见风湿疾病  类风湿性关节炎  系统性红斑狼疮  强直性脊柱炎  干燥综合征  系统性硬皮病  混合性结缔组织病 2005 年，中国原发性骨质疏松症诊治指南

风湿病引起的骨骼系统病变未受到足 够的重视  RA 患者和服用 GCs 的人，仅 23% 常规接受了 BMD 检测， 42% 接受减少骨丢失的治疗．

流行病学研究进展  1865 年 Barwell 首次描述 RA 患者骨受累．  自此就知晓 RA 不仅有关节本身及关节旁骨的 骨质疏松还有全身骨质疏松．  RA 患者外周和中轴骨骼 BMD 均减低（ 1996 年 10 个 cross-sectional ） Endocrinol Metab Clin N Am32 (2006) 631–65881.

 意大利 21 风湿病中心， 925 例 RA 女性（ 73% 绝经后） 28.8% 有腰椎 OP ， 36.2% 有股骨颈 OP. 病程长，失能重．  挪威注册研究， 394 例 RA 女性， 岁， １ 6.8% 有腰椎 OP ， 14.7% 有股骨颈 OP.  岁， 31.5% 有腰椎 OP ， 28.6% 有股骨 颈 OP.

 在观察的所有年龄组 RA 中， op 的发生率较对 照人群增加了２倍．

RA 骨质疏松危险 人群  Age ﹥ 50 岁  Wt ﹤ 60Kg  CRPorESR 升高  HAQ ≧ 0.25  激素使用

风湿病可导致骨质的流失 BMD （ g/cm 2 ） 对照组 结缔组织病 腰椎 L2-4 *P<0.05 对照组 + 糖皮质激素 - 糖皮质激素 结缔组织病 Clin Rheumatol (2003) 22: 213–217

 患者腰椎与股骨 BMD 比对照明显减低.  椎体骨折发生率高达 22.58%.  BMD 与瘦体重有关联, 与 SLIDAI, 激素使用无 关联. Lupus (2008) 17,

 70 例绝经前, 女性 SLE, Age:  Thoracic or lumbar spine fracture was observed in 15(21.4%) SLE Lupus (2005) 14, 529–533

 意大利， 84 例，绝经前，  OP 患病率 :22.6%

Bone mineral density in postmenopausal Chinese patients with SLE  34 patients, age years  the median duration of SLE was 75.5 months.  The mean duration of menopause was years  the daily maintenance dose of prednisone was mg/day.  At the lumbar spine, 33% of the patients were osteopenic and 48% were osteoporotic. Lupus (2005) 14, 106–112

prevalence of osteoporosis and factors associated with reduced bone density  205 patients with DEXA,18% had osteoporosis, 48.8% had osteopenia and 33.2% had normal bone mineral density.  The main factors associated with a low bone density were found to be age and increased damage. Lupus (2004) 13, 436–441

 尽管骨外新骨形成是 AS 的特征  早期轻型 AS 可发生 OP, 骨折率增加,  早期 AS 腰椎 BMD 是降低的, 用 DXA  临床病情轻, 无放射解剖学进展有低 BMD  AS 者 OP 的患病率 18.7%---62%.  股骨颈 BMD 比对照低 10%

 进展性 AS, 用 DXA 测定 BMD, 结论一致,BMD 正常或 增高较轻型 AS 和对照, 这种假性增高是由于 AS 解剖 学进展, 新骨形成, 掩盖了骨丢失.  女性 AS 患者 BMD 下降少, 可能与疾病活动度低有关.

 80 例 (52M,28F)  腰椎 :15(18.7%),25(31.2%)  髋部 :11(13.7%),33(41.2%)  骨吸收指标和 BMD 减低相关.

These results suggest the persistent inflammation might be an etiologic factor of bone loss in AS.

慢性炎症性骨质疏松症的 发病机制

风湿病继发骨质疏松的危险因素  炎症  病程  性别  糖皮质激素治疗  年龄  绝经 Clin Rheumatol Apr;24(2): Epub 2004 Sep 14.

骨折骨折 The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285: , 2001 骨密度 骨质量  结构  转换率  损伤累积  矿化程度  基质 ( 胶原，交联 ) 骨强度骨强度

RANKL/RANK/OPG 和 Wnt signaling

慢性炎症相关性骨质疏松症 的防治策略

骨质疏松症治疗的根本目标 降低骨折危险  改变不健康的生活方式  药物治疗

主要策略 强化控制炎症 阻断 OCLs, 抑制骨吸收, 增强 OBLs 功能, 促进骨修复

Biologics 对炎症诱导的骨丢失的作用

骨质疏松症的治疗方案 基础措施： 调整生活方式、骨健康基本补充剂（钙剂、维生素 D ） 调整生活方式、骨健康基本补充剂（钙剂、维生素 D ）药物治疗：  抗骨吸收药物 双膦酸盐类 双膦酸盐类 降钙素 降钙素 选择性雌激素受体调节抑制剂（ SERMs ） 选择性雌激素受体调节抑制剂（ SERMs ） 雌激素类 雌激素类  其它药物

维生素 D 的生理作用  促进肠钙吸收；  调节骨重建；  骨骼外作用：肌肉，  免疫调节作用

VitD 在自体免疫病中  人群研究（ Nurses Health Study I andII ）显 示大剂量用 VitD 可降低系统性硬化发生 40% 。  在 Women’s Iowa Health Study 显示， VitD 摄 入与 RA 有负相关关系（ ）。  最近的 South and North European patients 研 究显示， VitD 水平与 RA 的严重程度相关。  SLE 患者中， VitD 水平与疾病活动积分有负 相关关系。

BPs 对炎症诱导的骨丢失的作用  靶向性针对 OCL--- 赋予其骨保护作用 ( 动物 )  通过降调节 OCL 的骨保护作用不总是依赖降 低滑膜炎症  降低 OCL 的活性  减少 OCL 的数量

福善美 ® 的药理作用方式  福善美定位于骨吸收陷窝，并被破骨细胞摄取  被摄取后，福善美通过抑制褶皱边缘形成和破骨细胞活性， 来减少骨转换和骨丢失。

 在细胞水平，阿仑膦酸钠对骨吸收 部位特别是破骨细胞作用的部位有 强亲和性。  正常情况下，破骨细胞粘附于骨表 面但边缘并不粗糙，而粗糙的边缘 则是骨吸收活跃的标志。

 小鼠体内进行的有关标记有放射活 性的 [3H] 阿仑膦酸钠在骨内作用部 位的研究显示，破骨细胞表面的摄 入是成骨细胞表面的 10 倍。  抑制破骨细胞发育所需法尼基焦磷 酸的合成, 从而破骨细胞完整性破坏, 活性降低. 凋亡

 狒狒和大鼠的组织形态测量学 显示，阿仑膦酸钠能降低骨转 换（即骨重建部位的数量）， 而且，在这些重建部位，骨形 成超过骨吸收，从而使骨量逐 渐增加。

BPs  提高 BMD  降低骨转换  预防 OP  抗骨折

 所有骨质疏松症患者都应摄入足量的钙 和维生素 D 。  老年患者或伴有轻度至中度肾功能不全 的患者，不需调整剂量；对于重度肾功 能不全的患者，不推荐使用本品。  疗程：现有文献资料显示，预防椎体骨 折应连续用药不少于 12 个月；预防髋部 骨折应连续用药不少于 18 个月；具有 10 年持续的疗效 。

Zoledronic Acid on bone and jiont structure in CIA  单次应用可有效防止骨侵蚀 —X-ray  100ug/kg 可使骨侵蚀积分降低 80%-- 组织学 -  阻止了关节旁骨丢失  小梁骨骨量明显增加  骨吸收指标 CTx 正常  对滑膜炎和软骨无作用

TNF-induced Arthritis  ZA 可降低骨侵蚀, 防止系统性 OP  减少 OC 的数目, 活性

问题和前景  目前无以放射学骨侵蚀为原发终点的试 验来充分评估 BPs( 对 OCs 有强大抑制效 能的制剂 ) 的作用  骨保护作用可与 OPG 媲美  通过降调节 OCL 的骨保护作用不总是依 赖降低滑膜炎症  40% 患者对 TNF-Blocks 无反应, 价格贵.

Anti-RANKL therapy  不能治疗滑膜炎症  骨外的副作用 ---- 长期安全性  如损害树突细胞的功能, 生存. 等

促骨形成药物  Teriparatide

case2  拜复乐 400mg/ 日  西乐葆 0.2/ 日  迪巧 0.3 ， bid ，阿法 D3 0.25ug/ 日  密钙息 50IU/ml qd 肌注  伊班膦酸 2mg 静滴  曲马多 50mg/ 日  （感疼痛明显缓解）

总结 慢性炎症性免疫风湿病 OP----  积极控制炎症,  重视 OP 危险因素,  早期预防，  综合治疗