肝癌治療現況 與個案討論 和信治癌中心醫院

2016/9/132 綱要 流行病學與危險因子 診斷與追蹤 分期與預後 治療

2016/9/133 診斷 Work up – 肝炎檢查 Hepatitis B and/or C – 是否轉移 最常轉移的地方 : 肺、腹部淋巴結、骨頭。 – 肝功能 Bilirubin, transaminase, ALP, LDH, albumin Child-Pugh classification to compensated (class A) or decompensated cirrhosis (class B or C) 臨床是否有肝門靜脈高壓 –PT/INR, CBC, renal function

2016/9/134 治療方法 依病人情況訂製治療方法，準則為治療參考 用。因為 – 新的治療與適應症正快速發展中。 – 治療方法多依賴有限專家 – 按照腫瘤期別來選擇治療，主要是按手術上的 發現來分期，因此適用的只有 5% 可進行開刀的 病人。

Liver transplantation (CLT/LDLT) PEI/RFA Systemic treatment Curative treatments 50% to 75% at 5 yrs Randomized controlled trials 40% to 50% at 3 yrs vs 10% at 3 yrs Chemoembolism Single Increased Associated diseases NormalNoYes Terminal stage (D) Symptomatic treatment Stage A-C Okuda 1-2, PST 0-2, Child-Pugh A-B Portal pressure/bilirubin 3 nodules ≤ 3 cm Intermediate stage (B) Multinodular, PST 0 Okuda 3, PST > 2, Child-Pugh C Stage D Very early stage (0) Single < 2 cm Carcinoma in situ Early stage (A) Single or 3 nodules < 3 cm, PST 0 Advanced stage (C) Portal invasion, N1, M1, PST 1-2 PST 0, Child-Pugh A Stage 0 Resection BCLC 分期與治療策略 Llovet JM et al. Lancet. 2003;362:

2016/9/136 肝部分切除 ( Partial hepatectomy ) BCLC 分期與治療策略 : 1. Stage 0 (very early), PST 0, Child-Pugh A Single < 2cm,carcinoma in situ 2. Stage A (early), PST 0, Child-Pugh A-B, single, portal pressure/bilirubin (normal)

2016/9/137 肝部分切除 ( Partial hepatectomy ) 治癒性部分肝切除是肝癌最好 的治療方式。 –CT 檢查沒有証據有肝臟血 管的入侵, 沒有肝門靜脈高 壓，肝功能正常。 – 長期無復發的存活率是 40% 。 –5 年存活高達 90%. 腫瘤破裂，可能腹腔轉移與手 術後的癒後差。 如有肝硬化的手術死亡風險是 沒有肝硬化的兩倍。

肝臟移植 (Liver transplantation) BCLC 分期與治療策略 : 1. Stage A (early), PST 0, Child-Pugh A-B, single, portal pressure/bilirubin (Increased), associated diseases (No) 2. Stage A (early), PST 0, Child-Pugh A-B, 3 nodules ≤ 3 cm, associated diseases (No) 2016/9/138

肝臟移植 Milan Criteria (Stage 1 and 2) 移植後， 5 年存活率超過 70% 。 ‘rule of seven’ ( 最大腫瘤的長度 [cm] + 腫瘤數目 ≤ 7) : 5 年的存活率可達 71%. 5-yr 復發 : < 15% + 沒有血管入侵與肝外擴散 單一腫瘤 <5cm 三顆腫瘤都少於 3cm Mazzaferro V, et al. N Engl J Med. 1996;334: Llovet JM. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17(suppl 3):S428-S433.

PEI( 經啤酒精注射 )/RFA( 無線電頻率繞 灼治療術 ) BCLC 分期與治療策略 : 1. Stage A (early), PST 0, Child-Pugh A-B, single, portal pressure/bilirubin (Increased), associated diseases (Yes) 2. Stage A (early), PST 0, Child-Pugh A-B, 3 nodules ≤ 3 cm, associated diseases (Yes) PEI: percutaneous ethanol injection RFA: radiofrequency ablation 2016/9/1310

2016/9/1311 經皮酒精注射 (Percutaneous ethanol injection) 便宜，需要超音波引導下，對 2cm 以下的腫 瘤可造成 100% 壞死。 對 5 公分的腫瘤，可縮小至 50% 。在 Child‘s A 的病人，成功腫瘤壞死可以達到 5 年存活率 的機率是 50% 。

2016/9/1312 局部治療 病人選擇與禁忌 –PEI 腫瘤 <2 cm ，但無法開刀。如果腫瘤在肝臟穹 窿地方，也不考慮。 禁用於有肝外轉移 ( extrahepatic disease), 肝門 靜脈栓塞 ( portal vein thrombosis), Child-Pugh class C cirrhosis with a prothrombin time >40 % of normal, or a platelet count <40,000/microL 。

2016/9/1313 無線電頻率繞灼治療 (radio frequency ablation) < 5cm 的肝腫瘤，其方式乃將一特 殊之探針透過導引下，將針插入腫 瘤內部，體外接無線電頻電流發生 器，將能量傳入腫瘤，癌細胞會隨 電流變化產生熱量，使蛋白質產生 凝固性壞死達到治療的目的。由於 電流發生器可經由探針頭之感應器 傳回之溫度感應，自動由電腦調整 能量的輸出，以免發生過熱或不夠 熱的情況，另外探針頭之傘狀設計 可設定欲治療的範圍，較能掌控治 療之成效，反觀酒精注射治療於溶 液射出後無法掌握其流向，兩者大 有不同。

無線電頻率繞灼治療 與酒精注射比較之下，它較少用於腫瘤小於 2cm ，對大的腫瘤的效果較好。臨床試驗對局 部的腫瘤有較好控制效果。 此種治療之應用已有近十年之經驗，文獻報 告上對 3cm 以下之病變，有 90% 以上之治療成 效幾乎可與外科手術切除相當，但對於較大 之腫瘤可與其它方法合併使用亦有不錯之效 果 。 治療之併發症 : 腹痛、發燒、肝機能變化，嚴 重有血胸、腹腔內出血、膽管狹窄等，但發 生率不高，若有出血傾向，太多之腹水已有 大量轉移則不適合治療。

2016/9/1315 局部治療 病人選擇與禁忌 –RFA 不能手術且腫瘤沒有擴散。 有些醫師會限制於肝硬化 Child-Pugh class A 效果最好是在單一腫瘤 <4 cm 避開肝臟穹窿的位置或下肝臟邊緣，怕造成橫膈 膜受傷或腸子穿孔 ( 如胃、 12 指腸、橫隔腸 ) 。

2016/9/1316 化療栓塞 (Chemoembolism) BCLC 分期與治療策略 : 1. Stage B (intermediate), PST 0, Child-Pugh A-B, multinodular TACE : Transcatheter arterial chemoembolication

2016/9/1317 TACE( 經肝動脈化學栓塞 ) Doxorubicin, cisplatin, mitomycin 適應症 – 治療無法手術 HCC – 切除前或 無線電頻率繞灼治療前，用於縮小腫瘤 ( Prior to resection or radiofrequency ablation) – 進行同位肝移植前，縮小腫瘤 (Prior to orthotopic liver transplantation)

Llovet JM, et al. Hepatology. 2003;37: Arterial Embolization for HCC Meta-analysis of 6 RCTs (2-Yr Survival) Random Effects Model, OR (95% CI) Author, Journal YrPatients, n Lin, Gastroenterology GETCH, NEJM Bruix, Hepatology Pelletier, J Hepatol Lo, Hepatology Llovet, Lancet Overall503 Median survival: ~ 20 mos Z = -2.3 P =.017 Favors TreatmentFavors Control

2016/9/1319 TACE 禁忌 – 肝門靜脈栓塞, 有些資料，在安全嚴格選擇或 局 部 TACE ，還是可進行。 – 肝昏迷 (Encephalopathy) (Child-Pugh class C) –Biliary obstruction (Bilirubin >3)

2016/9/1320 TACE 相對禁忌，非絕對 –Serum bilirubin >2 mg/dL –LDH >425 units/L –AST >100 units/L –Tumor burden involving >50 % of the liver –Cardiac or renal insufficiency –Ascites, recent variceal bleed, or significant thrombocytopenia

2016/9/1321 全身治療 (Systemic treatment) BCLC 分期與治療策略 : 1. Stage C (advanced), PST 1-2, Child-Pugh A-B, N1, M1 Systemic treatment for advanced HCC ➤ Systemic chemotherapy ( 化療 ) ➤ Molecular target therapy ( 分子標靶治療 )

2016/9/1322 一般考量 化學治療並不建議 – 對化療效果不好，許多抗化療基因的表現，如 p- glycoprotein, glutathione-S-transferase, heat shock proteins, and mutations in p53. – 存活的決定因素不在腫瘤的悪性度或化療的效果，而是 肝功能，而且化療在肝功能不全下，病人很難適應化療。 – 臨床在肝癌全身化療的研究，東西方病人族群不同。東 方多為 B 或 C 肝帶原、年輕。西方多超過 60 歲，因喝酒 有肝硬化。化療對有肝硬化病人，也較無效。 – 對活動力差、有腹水、肝門靜脈栓塞或, or serum bilirubin >2.0 mg/dL ，化療是沒有好處。

2016/9/1323 化療 Chemotherapy Doxorubicin and mitoxantrone – 反應率 20% ( 75 mg/m2). 劑量越低 ，效果越 差。 5- Fluorouracil – 毒性低，肝功能不全時，劑量不需調整。 – 與 leucovorin 共用，反應率可達 28% 。 – 口服 Capecitabine 反應率 25% 。 Gemcitabine, irinotecan, and thalidomide –Gemcitabine (1250 mg/m2 once weekly) 效果 維持較長，中位數是 13 星期。 –Irrinotecan : 腫瘤穩定 。

2016/9/1324 合併化療 Cisplatin-based ( 反應率 %) –Cisplatin plus doxorubicin — 18% and 49%Cisplatindoxorubicin –Cisplatin/ mitoxantrone/ infusion 5-FU — 24% and 27% 。Cisplatinmitoxantrone –Cisplatin, epirubicin and infusional 5-FU —15%Cisplatinepirubicin –Cisplatin, doxorubicin plus capecitabine — 24%Cisplatindoxorubicincapecitabine – 接續低劑量 infusional cisplatin plus infusional 5-FU — 47%cisplatin –Cisplatin plus capecitabine — 6% and 20%Cisplatincapecitabine

2016/9/1325 結論 化療反應率約為 20% ，但有效時間有限。 存活中位數很短 4.4 to 11.6 months

2016/9/1326 Thalidomide 對一些悪性腫瘤，可能有不正常血管增生。 在一些小型試驗，單一藥物治療用於肝癌。 – 整體反應率 overall response rates of 3%-7% – 穩定 stable disease rates of 6%-33% – 存活期中位數 median overall survival times of months – 一年存活率 14%-27.3%

2016/9/1327 Thalidomide 副作用 Adverse effects – 嗜睡、疲倦、困倦 – 便秘 – 神經病變 Neuropathy – 皮膚紅疹 – 血液毒性 ( 貧血, 血小板低下, 白血球低下 ) – 四肢末梢血管栓塞與肺栓塞。

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2016/9/1329 Signal transduction by PDGFR- family kinases and BRAF

2016/9/1330 治療 分子標靶治療 Molecular target therapy –EGFR: Erlotinib, cetuximab –VEGFR: Sorafenib, bevacizumab, sunitinib –The Raf/MAP kinase-ERK kinase (MEK)/extracellular signal regulated kinase (ERK) pathway: Sorafenib

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2016/9/1333 肝癌的標靶治療 肝癌細胞的 MEK1 有過度的表現 ，會增加腫瘤 細胞的生長與阻止細胞凋零。 The core proteins of HCV 有高的 Raf-1 活性 ，增 加腫瘤的生成。 所以能夠抑止 Raf kinase ，可能會有治療的效 果。

2016/9/1334 Systemic molecular target therapy Sorafenib (Nexavar ® ) – 多標靶口服小分子 small molecule tyrosine kinase inhibitor (TKI) that inhibits Raf kinase 與阻斷細胞內 VEGFR, FLT3, PDGFR, and fibroblast growth factor receptor-1. – 適應症 無法切除 HCC 晚期腎癌 (Advanced RCC)

2016/9/1335 標靶治療 Dosing information of sorafenib –400 mg 口服一天 2 次，空腹。飯前一小時或飯 後兩小時。 – 降低 sorafenib 濃度, concomitant use with strong CYP3A4 inducers (eg, St John‘s Wort, dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampin, rifabutin, phenobarbital) 應避免。

2016/9/1336 標靶治療 監測 sorafenib – 是否有出血症狀 – 每星期量血壓 – 皮膚毒性 ( 手 - 足皮膚反應與紅疹 ) –INR ( 當與 warfarin 併用 ) – 心肌梗塞或心肌缺血的症狀。 – 血液副作用

晚期肝癌的治療 新標靶藥物 [1,2] –Brivanib –Erlotinib –Linifanib –Sunitinib –Bevacizumab –Ramucirumab –Everolimus Sorafenib combination therapy [1] –Sorafenib + chemotherapy –Sorafenib + another targeted agent 1. Finn RS. Clin Cancer Res. 2010;16: Tanaka S, et al. J Gastroenterol. 2011;46:

2016/9/ 歲男性有慢性 HCV 。沒有輸血紀錄，但年輕時有 5 年之久使用 注射藥品。喝酒多年， 5 年前戒酒。目前症狀是疲倦，腳裸水腫。 身體檢查有蜘蛛狀血管瘤在胸部。可摸到堅實的肝、脾臟、輕微 腳裸水腫、沒有腹水。 Lab : AST 85 U/L, ALT 140 U/L, alkaline phosphatase 125 U/L, serum bilirubin 1.2 mg/dL, albumin 2.8 g/dL. WBC : 3,200/Ul, platelet count 85,000/uL. Serum AFP is normal. 肝臟超音波 : heterogenous liver with no discrete masses, an enlarged spleen, and a small amount of ascites. 腹部 CT : an enlarged spleen, intra-abdominal varices, a small, nodular liver with a 3-cm hyperechoic mass in the right lobe, a mild amount of ascites, and a patent portal vein. Biopsy : a well-differentiated HCC. 治療 – 先考慮開刀。開刀前評估的死亡率太高，因為肝太小與有肝門靜脈太高。 – 病人可考慮肝臟移植，等腫瘤可拿乾淨後。目前沒有肝捐贈者。 – 病人接受 3 次皮下絕對 ethanol 注射，每 3 個月做 CT 追蹤。 –6 個月後，考慮移植。病人發現右邊肝門靜脈血栓，已有腫瘤侵入。已不 符移植條件。化療不考慮，因為肝臟功能變壞、白血球低、血小板低。 – 他死於 4 個月後，從診斷到死共 11 個月。

2016/9/1339 個案一 46 歲男性有 2 型糖尿病, 高血壓, 和慢性 B 型肝炎，最近被 診斷有肝癌，而且侵犯至右心房。在 1/27/2010 住院做 TACE*1 。 3 月因 12 指腸潰瘍腹痛住院。給了 PPI 與 tramadol 後。病人體重增加，尿量減少。雙腳水腫、腹漲， 右心功能變差，只能走幾步路，懷疑腫瘤吃進右心房。 3/16 接受 TACE ，病人家屬了解治療的風險 。 Dull pain over epigastric area was also complained and controlled with morphine 5mg q6h and q4h prn. BUN/Cr=43/2.2, total bilirubin=3.7, got/gpt=103/69 General condition: better spirit than yesterday Vital signs: fever to 38.5'C last night without chillness Mental status: alert and oriented Heart sound: tachycardia, murmur(+) Abdomen: soft, tenderness(-), guarding(-) Extremities: swelling and pitting edema of bilateral legs Urine output: 1430ml, I/O=+730ml

2016/9/1340 個案一 : Problem list HCC 腫瘤破裂 s/p TACE on 3/16 ，腫瘤入侵至右心房, 內視鏡有 輕微食道靜脈瘤。 發燒, post-TACE related, 注意感染症狀。 追蹤 liver function and Hb/Hct 懷疑右心臟衰竭 – 體重增加 (81.4-> 92.8 in 8 days), 肺音乾淨 – 不要給水，續用利尿劑 Acute on chronic renal failure, partial improved after hydration –BUN/CRN=33/2.34 checked on 3/18, recheck renal function after three days of hydration Duodenal ulcer, A2 : continue PPI using Type 2 DM and hypertension : AC sugar=185, BP=120/80mmHg

2016/9/1341 個案二 周先生 88 歲男性，有冠狀動脈血管疾病用藥 5 年。 –慢性便秘使用 Austin; insomnia on Ativan regular; hepatitis B carrier for more than 14 years. –心臟用藥 : aspirin 100mg, clopidogrel 75mg qd, carvedilol 6.25mg bid 因不正常肝功能，發現有肝腫瘤，診斷肝癌，手 術切除。 2004/12/14 復發，做 TACE 。在 2005 年 11 月 與 2006 年一月，做 PET 檢查，發現 S6 有腫瘤復發。隨 後在 2006/03 and 2007/06 ，因為腫瘤復發又做了兩次 TACE ，沒有甚麼副作用。自 2007/06 在門診追蹤。 2009/09 ，在 CT 發現在肝臟 S3 與 S6 處有腫瘤。 AFP level 正常。病人沒有體重減輕、排便沒有變化、沒有 腹痛、嘔心。收住院做 TACE.

2016/9/1342 考試 ( 是非題 ) 1.( ) 肝癌為台灣癌症發生率的第四位。男女比 3:1 。 2.( ) 肝癌唯一可能治癒的方法是手術。 3.( ) 化療的反應率有 40% ，且延長存活。