肝功能不全 Hepatic insufficiency

人体化学工厂

肝脏行使着许多对机体而言必不可少的功能 代谢：糖，脂，蛋白质，维生素，激素 分泌：胆汁 合成：白蛋白，凝血因子，纤溶酶原，抗纤溶酶 解毒：毒物，药物，激素，代谢废物  枯否细胞：  肝实质细胞： 杀灭细菌、病毒，清除内毒素

各种致肝损伤因素使肝细胞（肝实质细胞和枯 否细胞）发生严重损害，使其代谢、分泌、合 成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现 黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、脑病等 一系列临床综合征，称之为肝功能不全。 肝功能不全

肝功能不全是一个由轻到重渐进的 过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段， 在临床主要表现为肝性脑病与肾功 能衰竭

肝性脑病 Hepatic encepholopathy 定义 : 肝衰竭所致的神经精神综合征

Section 1 Causes and Classification 注意：多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障 碍，因为肝细胞具有强大再生能力。这种 能力与其重要功能相适应。 （一） 病因  晚期肝硬化  急性重型病毒性肝炎  晚期肝癌、严重急性肝中毒等

（二）分类 1. 根据病因 内源性肝性脑病 外源性肝性脑病 2. 根据发生速度 急性肝性脑病 慢性肝性脑病

临床表现由轻到重： 性格行为 轻微改变 肝昏迷 = 肝性脑病？ 精神错乱 行为异常 昏睡 昏迷

病理学检查显示：肝性脑病发生时脑 组织并无明显特异的形态学改变 患者神经精神异常是由脑组织 代谢和功能障碍所致 数种假说试图揭示其奥秘 Section 2 Mechanism of Hepatic encephalopathy

假说一 氨中毒学说 ammonia intoxication hepothesis

提出依据 80% 的肝昏迷患者血氨升高 肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋 白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状 及脑电图改变

中心论点 肝功能严重受损尿素合成障碍 血氨水平升高 进入脑组织中氨增多 脑功能障碍

氨的生成 氨的清除 （肝脏合成尿素） 血氨增高的原因 正常情况下，氨的生成与清除处于平衡状态

上消化道出血 胃肠功能障碍 肾功能障碍 肌肉产氨增加 肝功能严重障碍 鸟氨酸循环底 物缺失 ATP 不足 肝内酶系统破 坏 氨的生成 氨的清除 肝功衰发生后： 氨生成过多 氨清除不足

①  - 酮戊二酸消耗 → 参与三羧酸循环的量减少 →ATP↓ ①  - 酮戊二酸消耗 → 参与三羧酸循环的量减少 →ATP↓ ② NADH 消耗，妨碍呼吸链的递氢过程 →ATP↓ ② NADH 消耗，妨碍呼吸链的递氢过程 →ATP↓ ③ 氨抑制丙酮酸脱羧酶活性 → 乙酰辅酶 A 生成减少 →ATP↓ ③ 氨抑制丙酮酸脱羧酶活性 → 乙酰辅酶 A 生成减少 →ATP↓ ④ 氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量 ATP ④ 氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量 ATP 1 、干扰脑的能量代谢血氨增多引起肝性脑病的机制 NADH NAD NH 3  - 酮戊二酸 ↓ 谷氨酸 ↓ 谷氨酰胺 ↑ ATP

2 、 脑内神经递质改变 ①兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少 ②抑制性递质谷氨酰胺、 γ- 氨基丁酸增 多

①干扰神经细胞膜上 Na + 、 K +-ATP 酶的活性 ②与 K+ 竞争钠泵，影响 K+ 在神经细胞膜内外的 正常分布 Na + -K + - ATP 酶 Na + K+K+ K+K+ NH 3 细胞 3 、氨对神经细胞膜的抑制作用

氨中毒学说的挑战 1. 20% 肝昏迷患者血氨正常 2. 部分患者血氨恢复正常后，昏迷 程度无相应好转 3. 暴发性肝炎患者血氨水平与临床 表现无相关性

假说二 神经递质异常 False neurotransmitter hepothesis

提出依据 部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关 性 用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速 恢复

中心论点 肝功能严重障碍 假性神经递质在网状结 构神经突触部位堆积 神经冲动传递障碍 中枢神经系统功能障碍 昏迷

脑干网状结构是维持意识的基础 大脑皮质 间脑 脑干网状结构 上行神经冲动 多次更换神经元 次级神经元 神经递质 突触

脑干网状结构 上行激动系统功能 ◆维持大脑皮质的兴奋性 ◆睡眠的周期与醒觉 网状结构神经递质 ◆乙酰胆碱 ◆去甲肾上腺素，多巴胺， 5-HT ◆ γ －氨基丁酸，谷氨酸

假性神经递质生成途径 假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的 一类与正常神经递质结构相似，并能与正常 递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物 质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。

正常及假性神经递质 CHOHCH 2 NH 2 HO 去甲肾上腺素 CH 2 CH 2 NH 2 HO 多巴胺 CHOHCH 2 NH 2 苯乙醇胺 CHOHCH 2 NH 2 HO 羟苯乙醇胺

GABA 是哺乳动物脑内最主要的抑制性神经 递质。肝功衰使得肠源性 GABA 清除减少， 通过通透性增强的血脑屏障，进入中枢神 经系统，与受体结合后使神经元呈超极化 状态，抑制中枢系统功能 γ- 氨基丁酸（ GABA ）

（四） GABA 学说 谷氨酸 γ- 氨基丁酸 （ GABA ） 谷氨酸脱羧酶 与突触后膜 GABA 受体结合 --- 细胞外氯离子内流 — 神经原出现超极化抑制 昏迷 肝清除能力 ↓ GABA 抑制中枢神经系统功能 血脑屏障 γ- 氨基丁酸（ GABA ）

假说三 血浆氨基酸失衡学说 Plasma amino acid imblance hepothesis

提出依据 肝性脑病患者 BCAA/AAA 较正常人显著下 降 (decrease from 3 ～ 3.5 to 0.6 ～ 1.2) 纠正 BCAA/AAA ，患者中枢神经功能得到 改善

中心论点 胰岛素 / 胰高血糖素 BCAA/AAA  肝功能障碍  门体侧支循环 AAA 竞争入脑增多 抑制真性神经递质生成 促进假性神经递质生成 BCAA AAA

与假性神经递质学说相比，该学说强调假性 神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨 基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经递质 减少的作用。是假性神经递质学说的补充和 发展

假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡 学说的挑战 1. 大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物 仍清醒；脑内 + 羟苯乙醇胺，不昏迷； 2. 肝病（无脑病）患者 BCAA/AAA 均降低 3. 部分肝性脑病患者 + BCAA ，纠正失衡， 脑病未见改善

1 硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 含硫氨基酸 HS-CH 3, HS-CH 2 CH 3 酪氨酸 / 酪胺 ---- 酚 短链脂肪酸 个碳原子以下 抑制 Na + -K + ATP 酶 2 毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用 色氨酸 甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸 四、其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用

当前的观念 血氨生高与血浆氨基酸失衡、神经递 质异常均有密切关系，共同促进昏迷 发生

血氨 胰高血糖素 胰岛素 BCAA/AAA GABA 能神经传导 氨基丁酸转氨酶 脑内 GABA GABA 毒性 脑内谷氨酰胺生成 氨基酸代谢紊乱 促进 高血氨形成与维持 分泌 (+) （-）（-）

肝性脑病的诱发因素 1. 消化道出血 2. 电解质和酸碱平衡紊乱 故防止诱因作用，是预防肝性脑病的重要原则之一 3. 感染 4. 氮质血症 5. 其它

肝性脑病的防治 消除诱因 降低血氨：口服新霉素，乳果糖 恢复神经传导功能 恢复血浆氨基酸的平衡 其它

Homework Ammonia Intoxication for Brain.