張瑋倫 基礎醫學組審查員 植物新藥研發於藥毒理方面 之法規科學考量 財團法人醫藥品查驗中心

本次演講內容純為個人意見，所說明的 事項僅供與會人員參考，不必然與醫藥 品查驗中心或食品藥物管理局的政策， 及其案件的審查相關 說明

大綱 一般非臨床藥毒理法規科學考量 植物藥新藥審查基準 常見技術性問題 參考資料

動物試驗的價值 顯示療效 Proof of concept 預測新藥對人體的可能毒性  特定器官之作用、濃度與劑量關係、暴露關係和 潛在的可逆性  臨床上無法測定的毒性風險 指引初期的臨床試驗

一般非臨床藥毒理試驗項目 藥理試驗 Pharmacology (mechanistic and animal models) 安全性藥理試驗 Safety pharmacology (ICH S7A-S7B) 藥動學試驗 Pharmacokinetics/Toxicokinetics (ICH S3A-S3B) 一般毒性試驗 General toxicology (ICH S4) 基因毒性試驗 Genetic toxicology (ICH S2) 生殖與發育毒性試驗 Reproductive toxicology (ICH S5A/5B) 致癌性試驗 Carcinogenicity (ICH S1A-S1C) 特殊毒性試驗 e.g., Immunotoxicity (ICH S8)

一般新藥發展過程 ( 新成份 ) Synthesis and Purification Phase I Phase II Phase III IND NDAAPPROVAL Phase IV Adverse Reaction Surveillance Short-term toxLong-term tox (3-6 month) Other tox Pharmacology Repro tox (Seg I/II/III) Immunotoxicity, Geno, Carc, Long-lerm tox Review time

藥毒理審查考量 風險評估 (Risk assessment):  決定人體臨床試驗的安全起始給與劑量 ( 及劑量增 加之方式 ) ， 尤其是 first-in-human trials  測定試驗物質可能引起的毒性反應 (dose limiting toxicities, DLT) ，適時於臨床試驗進行監測  評估是否具有產生臨床上無法測定的毒性風險  提供仿單資訊，如  懷孕 (pregnancy)  致癌性 (carcinogenesis) ， 致突變性 (mutagenesis)

臨床上難以檢測之毒性 基因毒性 (genotoxicity) 致畸胎性 (teratogenicity) 生殖毒性 慢性毒性 器官或組織上的病理組織變化 (histopathological changes) 致癌性

Guidelines 行政院衛生署 藥品非臨床試驗安全性規範 89 年 ( 三版 ) ICH M3 (R2): General guidance on non-clinical safety studies; type, duration and timing of studies. ICH S6: Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals Other ICH safety guidance: S1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 ICH S9: Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceuticals guidelines.html

植物藥新藥之特色與挑戰 藥材來源的生物多樣性 藥品組成的複雜多元性 人體使用經驗  有效性  安全性

減肥藥中誤用了「廣防己」來取代「漢防己」 廣防己中所含的「馬兜鈴酸」 就是造成腎衰竭的禍首

定義 植物性產品 : 係以植物萃取物或部分純化物作為產品 組成並標示的終製品，依其標示與預定用途，可以為 食品、藥品、醫療器材或是化粧品。 植物藥新藥 :  包括植物材料、藻類、大型真菌或前述的複方組 合製成的藥品  不包括植物性來源的高純度物質 ( 例如紫杉醇 ) ，或 化學修飾物 ( 例如以山藥萃取物合成的雌激素 ) 。  針對基因轉殖植物，將視基因轉殖之目的及特性 進行個案判定。

快速進入 臨床實驗 縮短臨床 實驗流程 療效驗證 安全性無 虞 文獻記載 人體使用 歷史 植物藥新藥法規策略 ? ? ? 產品上市

植物藥新藥臨床前資料要求原則 藥物的新穎性 已研究的程度 已知或可能的風險 研發階段  Phase I/II vs Phase III

早期臨床試驗 Phase I/II 早期臨床試驗主要是在少數受試者進行，且試驗期間 較短。 植物藥可能已為市面上使用，而具有相當的人體使用 經驗，甚而豐富的動物與臨床研究資料。 透過廣泛的文獻與資料庫搜尋，現有的安全性資料可 能足以支持早期臨床試驗風險利益評估。

早期臨床試驗 Phase I/II 試驗中植物藥新藥 合法上市且無安全性疑慮產品 已上市的植物性產品 已在國外上市的植物性產品 已上市產品及其他人體使用經驗是否能支持安全性 未上市植物性產品與已知有安全性疑慮產品 傳統製劑 其他 具安全性爭議產品 依製程、 適應症、使用劑量、試驗期間、人體安全使用經驗資料逐案判定 廠商申請臨床試驗時，必須提供充分的資料，以協助本署判定 該試驗品在初期臨床試驗中使用的安全性。

人體使用經驗之檢附 使用植物的描述  俗名或常用名稱、 同義詞、 科屬種名、活性成分 或指標成分的化學類別 使用歷史  歷史典籍 ( 如 : 傳統中藥典藉、 Ayurveda.. 等 )  科學文獻上之先前人體使用資料 目前市面上使用的情形  國內外上市經驗證據  國外上市需提供包括年銷售量的證明、估算的使用 人數及不良反應事件發生率 目前研究用途  療效與用法用量、與宣稱療效相關的所有文獻資料

藥理學 / 毒理學資料之檢附 提供有關臨床配方與配方內各植物性成分的動物毒性 試驗資料 從醫學與毒理學資料庫 ( 例如 Medline 、 Toxline 、 TOMES 與 RTEC) 取得的整合摘要，並說明與植物藥 品有關的下列議題： 1. 一般毒性。 2. 毒性的標的器官或系統。 3. 內含成分的致畸胎性、致癌性或致突變性能力。 4. 毒性反應與劑量及給藥期間的關係。 5. 藥理活性。

當現有人體與動物資料無法支持早期臨床試驗 風險現利益評估時 … 用法用量超過過去使用劑量範圍 未依傳統方法製備的植物藥 已知有安全爭議的植物藥 長期之臨床試驗 引用文獻之試驗設計與品質可能不足以支持該植物 藥之安全性評估 應進行的非臨床藥理學和毒理學試驗，以解決相關的 安全性爭議。

擴大性臨床試驗與查驗登記 Phase III to NDA 當藥品暴露人數增加，甚而不具有嚴密臨床監控時 ( 如 NDA) ，其風險相較於早期臨床試驗高。 且先前人體經驗可能不足以支持植物藥品擴大性臨 床試驗或上市核准的安全性  特別是用於慢性病治療之植物藥品  特別是生殖毒性與致癌性毒性之偵測 應提供全面性毒理學評估  依適應症、使用劑量、使用週期及人體安全使用 經驗來訂定非臨床藥理與毒理試驗計劃。

植物藥新藥之非臨床藥毒理試驗 藥理試驗 主藥效學試驗 P rimary pharmacodynamic: 藥理活性測試 (in vitro)/ 活體疾病動物模式試驗 (in vivo) 劑量 - 藥效關係 (dose-response relationship) 藥理作用機轉 (mechanism of action)  估算臨床有效劑量  評估用法用量之合理性  CMC 活性成分分析 (bioassay) 次藥效試驗 Secondary pharmacodynamic: 安全性藥理試驗 Safety pharmacology: 核心試驗 (core battery): 心血管、中樞神經、呼吸系統 後續 (follow-up) 或附屬 (supplemental) 的安全性藥理試驗

一般毒性試驗 急性毒性試驗 - 通常可以其他試驗取得藥品之急性毒性 試驗資料，而不需單獨執行。 重覆劑量毒性試驗  通常以兩種哺乳類動物 ( 其中一種是非囓齒類 ) 來進行 評估。  可行時，試驗藥品應以臨床使用的相同給藥途徑進行 測試。  動物試驗的期間至少要與臨床試驗相同 ( 通常最短兩 週 ) 。  囓齒類動物進行時最長為六個月，非囓齒類動物進行 時最長為九個月。  最大測試劑量

一般毒性試驗 之高劑量選擇 建議

非臨床藥物動力學 / 毒理動力學試驗 一般藥物動力學有助於毒理試驗的設計與詮釋 然植物藥通常是由多種化學成分組成，技術上可能難 以用一般藥物動力學測量方法來證實植物藥品的動物 全身性暴露量，但仍鼓勵廠商提供此項資料。 當 CMC 品質相關之指標成分 (markers) 已知，監測此 類指標成分 ，可提供有關全身性暴露量的寶貴資料。

生殖毒理 除非已有確實人體使用經驗或可信的動物試驗資料， 否則執行植物藥之生殖與發育毒性試驗是必要的。 一般試驗內容包含生育 / 生殖功能 (segment I ) 、致 畸胎性 (segment II) 、週產期前 / 後的幼胎發育 (segment III) 之測試。 然也可視臨床植物藥品之適應症與暴露族群而修正 該試驗要求。  Ex, prostate hypertrophy, teratology studies usually are not required.

基因毒性試驗 依據「藥品非臨床試驗安全性試驗規範」所執行之標準基因 毒性試驗通常可滿足並提供足夠的基因毒性評估。 如有一或多項測試結果呈現陽性，則廠商需進行其他的基因 毒性測試。 Fig. 1. Percentage of botanical IND submissions (2001–2008, FDA) that included genotoxicity information or studies (green bar: inclusion of GT Information refers to those that contain either studies performed or literature information, or both; shaded bar: inclusion of GT Studies refers to those that contain actual studies performed.) Regulatory Toxicology and Pharmacology 56 (2010)

致癌性試驗 廠商應視其治療期間長短或任何特殊疑慮，提供 致癌性試驗資料  擬在臨床連續使用達 6 個月以上 ( 或長期間歇性使用 ) 。  短期使用但具有特殊疑慮，如作用機轉推測可能有致癌性者、 重覆劑量毒性之試驗結果顯示有腫瘤生成現象或基因毒性試驗 結果顯示有致突變性。 當臨床給藥人群的預期生存期較短，如用於晚期抗癌 藥物通常可以免除致癌性試驗，但不包含輔助性治療 藥品 (adjuvant therapy) 。

其他 由於植物藥的組成複雜，很難如小分子一樣以藥動資 料連結非臨床動物試驗與未來臨床試驗結果，故一般 動物試驗與臨床試驗應儘可能使用同樣方式製備與製 造。 並建議每階段試驗之批次留樣，以供在未來有新的發 現或新的疑慮時能夠進行追朔與分析。 當原料藥或產品如在研發階段有變更時，需實施銜接 性毒性試驗。 法規考量 : 作為支持其安全性的非臨床毒性試驗，為植 物藥研發的一部分，需依「優良實驗室規範」 (GLP) 進行試驗。

案例一 臨床試驗之使用 劑量或使用期程 超過人體使用經 驗 Product E 為以食品在國內上市產品。 試驗階段 :Phase Ⅰ /II 試驗目的 : 評估口服 Product E 於乳癌治療病 患因為化療所引起式中性白血球數目過低之 症狀和其安全性。 試驗劑量 : 700 mg tid 與 1410 mg tid 兩組 試驗週期 : 9 週 過去人類使用經驗： 1. 本品在台以食品形式上市約一年半，共約有 120 月份劑量售出，平均服用劑量為每天 2.1 克，相當於原藥材 300 克，無任何副作用報告。 2. 傳統中醫使用本藥材之方劑，每天劑量 克，平均約等同本藥材劑量 克。 動物試驗 : 1. 藥理試驗資料 2. 7/90 天中醫方劑重複劑量試驗 (non-GLP)

案例二 宣稱安全，但缺 乏相關毒性資料， 且並未說明與過 去傳統使用經驗 之關係。 Product P 為某中藥材 85% 酒精萃取物。 試驗階段 :Phase II 試驗目的 : 評估 Product P 對停經後婦女之 安全性與預防骨質疏鬆症的效果 試驗劑量 : 250, 500, 750 mg QD 試驗週期 : 一年 過去人類使用經驗：傳統中醫使用藥材， 以較低酒精濃度萃取。 動物試驗 : 1. 藥理試驗資料 2. 單一劑量 /30 天重複劑量試驗 (rat), 基因毒 性試驗

結論 一般而言，通常在大型臨床試驗甚至查驗登記時，需 依據法規單位與 ICH 相關指導原則來進行植物藥新藥 之非臨床安全性試驗。 然而，在一些情況下，當過去人體使用經驗或動物相 關毒性資料充足時，可考量減免相關非臨床毒理學試 驗，或考慮以執行銜接性試驗方式進行。 建議於 end of Phase II 時，與法規單位提出諮詢。

參考資料 行政院衛生署 : 植物藥新藥臨床試驗基準 (2009) FDA: Guidance for Industry-Botanical Drug Products. (2004) Regulatory Toxicology Perspectives on the Development of Botanical Drug Products in the United States American Journal of Therapeutics. (2004) EMA: Guideline on Non-Clinical Documentation for Herbal Medicinal Products in Applications for Marketing Authorisation and in Applications for Simplified registration. (2006)

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