反复性流产诊疗进展 张建平 中山大学第二附属医院妇产科

一、流行病学 （一）概念 自然流产 习惯性流产 反复性流产 RSA 原发性RSA 继发性RSA （二）发病率 自然流产率 15％ 2次自然流产率 2.3％ 3次自然流产率 0.34％ 隐性流产：30－40％ (敏感β－hcG可测得) 总的自然流产率为50－60％

（三）复发率 自然流产的复发率随着流产次数的增加而上升 RSA的复发率 既往流产次数 复发率（％） 1 24 2 30 3 35 4 45

增加复发的因素： 孕妇年龄＞35岁 流产的胚胎核型正常，无大体畸形的复发率较核型异常或有畸形者高。 有活产史者，＜30％ 流产发生晚 月经稀发者 紧张型夫妇

（四）病因学 主要因素 解剖因素、内分泌因素、遗传因素 感染因素、免疫学因素 其他因素 男性因素、不良生活习惯 合并内科疾患 原因不明 主要因素 解剖因素、内分泌因素、遗传因素 感染因素、免疫学因素 其他因素 男性因素、不良生活习惯 合并内科疾患 原因不明 1、解剖因素： 占12％－15％ 子宫畸形：纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫 子宫动脉阻抗增高 宫腔粘连 子宫肌瘤、子宫腺肌病 宫颈机能不全

2、内分泌因素：占10％－20％ 黄体功能不全 3、遗传因素：占3％－8％ 夫妇染色体异常 4、感染因素 ：占50％。 多囊卵巢综合征 高泌乳素血症 甲状腺疾病 糖尿病 3、遗传因素：占3％－8％ 夫妇染色体异常 胚胎染色体畸变 基因异常 4、感染因素 ：占50％。 5、免疫因素：过去认为不明原因RSA者60％以上 为免疫因素所致。

（五）预后 1、染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20％。 2、内分泌因素异常者，能通过有效的治疗方法，成功妊娠的概率达90％以上，因而预后最佳。 3、其他因素的RSA预后介于上两者之间

二、正常妊娠母胎耐受机制 按逻辑推论，母体的免疫系统应对胚胎排斥，但是普遍上并不发生这种现象，说明母体免疫系统对胚胎存在耐受的作用。 1953年Billingham和Medawar提出了4种理论解释这种耐受作用，即： 1、胚胎免疫原性的缺乏 2、妊娠期免疫反应下降 已被否定 3、子宫为免疫豁免部位 4、胎盘的免疫屏障作用：现在认为胎盘的屏障作用是主动的 ，即胚胎半同种移植物对母体免疫系统的耐受是一种主动的机制 。

理论学说： 胚胎半同种移植物的一半基因来自父亲，胎儿合成的抗原被母体免疫系统当作外来的。但绝大多数胚胎仍可耐受，直至妊娠足月。 考虑存在二方面的调节系统： 第一，发生于整个母体免疫系统的变化。 第二，发生于局部水平的变化（母体和胎儿细胞在胎盘部位直接接触的过程中所发生的变化 ）。

在母血中可测到胎儿细胞和具有免疫原性的胎 儿抗原分子，可能是由于滋养细胞增殖过程中，绒 毛末梢组织破裂，胚胎细胞和分子释放进入母体血 中，母体整个免疫系统与这些免疫原接触。

不同机制的协同作用 ： （一）滋养细胞的独特MHC 表达 I类MHC、 HLA－G 胎盘合体细胞层 不表达 HLA－A、HLA－B 弱表达 HLA－C 最近发现HLA－G与KIR（杀伤细胞抑制受体）有关 ▼阻断了杀伤细胞的细胞毒性 发挥胚胎耐受作用 ▼降低NK细胞活性

（二）白血病抑制因子／白血病抑制因子受体 （LIF／LIF－R） LIF（母体内膜）+ LIF－R（胚泡表面） 有利于滋养细胞的生长和分化 （与其他与母胎耐受有关的机制有密切联系， 如TH－1／TH－2平衡，和黄体酮调节）

（三）补体活性降低 被识别 （+） 合体细胞表面的父亲抗原 补体反应 滋养细胞 死亡 (－) 衰变加速因子可提高补体破坏率 (－) 膜补体蛋白可阻断补体与抗体的结合位点 抗体对裸露的父系抗原是特异的，由于这些分子也能够减少补体与抗体的结合，因而降低了杀伤滋养细胞的能力 。

免疫系统通常用于杀伤外来抗原或癌细胞的方法： 激活补体系统 已获得的抗体+膜抗原 激活补体一系列反应 膜攻击成份聚集 靶细胞形成小孔 细胞死亡

（四）隐蔽滋养细胞抗原 合体滋养细胞所表达的抗原经过伪装抗原性减弱，避免了母体免疫系统的攻击 。 几种可能的伪装机制： 胎儿抗原特异性封闭抗体 胎儿抗原覆盖纤维物质 或唾液粘蛋白 （五）吲哚胺2，3－脱氧化酶（ IDO） IDO是一种酶蛋白，分解色胺酸（TRP）——在胎盘局部分解，减弱或抑制胎盘部位某些免疫反应。

（六）TH－1／TH－2平衡 IL－12、IFN－γ Th1（主要产生炎症反应 Tho 与流产有关） IL－4 Th2 （主要产生非炎症反应 与胚胎存活相一致） 合体滋养细胞和细胞滋养细胞主要是通过作用于Th1／Th2的平衡，在妊娠过程中，着床部位周围的子宫内膜普遍倾向于Th2。

Th1和Th2发挥不同的作用： IL－2、IL－12和IFN由Th1细胞合成 IL－4、IL－5、IL－6、IL－9、IL－10、IL－13 则主要由Th2细胞合成 Th1和Th2细胞也共同产生一些细胞因子： 如IL－3、TNF和GM－CSF。

（七）抑制性巨噬细胞 胎盘巨噬细胞： 对胚胎的免疫豁免起保护作用 属抑制性巨噬细胞 “选择性”激活 抗炎症作用 胎盘巨噬细胞 非选择性激活 前炎症趋势

（八）激素 1、黄体酮 ▼促进内膜产生LIF ▼促使Th1／Th2平衡倾向于Th2 2、生长激素 人体胎盘合成生长激素－胎盘生长激素（HPGH）在妊娠后半期母体血中HPGH替代垂体生长激素（HGH－N），促进母胎免疫耐受 。提示HGH-N 和HPGH 对细胞因子的增殖和产生的作用相同 。

表达 CD95－L的凋亡效应器细胞（滋养细胞） 诱发凋亡 表达CD95的凋亡靶细胞（T细胞） 限制滋养细胞过度增殖 （九）CD95／CD95－L 表达 CD95－L的凋亡效应器细胞（滋养细胞） 诱发凋亡 表达CD95的凋亡靶细胞（T细胞） 限制滋养细胞过度增殖 （十）层粘连蛋白П (Annexin II ) 部份 淋巴增殖反应 保护胎儿 抑制 抵抗母体免疫系统攻击 母体免疫细胞分泌IgG和IgM