试验步骤 总结、资料保存 质量保证 不良事件管理 药物和标本管理 文件管理 监查员访视 入组和随访 试验启动 伦理委员会审核、签订协议书 研究者会议 方案设计 前期准备

贵阳医学院附属医院 药物临床试验机构办公室 何艳 临床试验的安全性评价 贵阳医学院附属医院 药物临床试验机构办公室 何艳

医学的进步是以研究为基础的，这些研究在一定程度上最终有赖于以人作为受试者的试验。 ——《赫尔辛基宣言》 临床试验的安全性保障，核心为受试者的安全保障

主要内容 临床试验的安全性保障 不良事件及严重不良事件 特殊的SAE 常见问题与操作指引

临床试验安全性保障 —各方的职责

临床试验安全性保障 —各方的职责 总则 - 所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。 - 已有的资料足以支持该临床试验 申办者 - 选择合格的研究中心和研究者 - 及时将全球有关试验用药物的安全信息递交研究者和伦委会 - 受试者损伤给予治疗费用和补偿

临床试验安全性保障 —各方的职责 研究者 -主要研究者对试验充分关注 -严格遵循试验方案 -决定是否让受试者继续留在试验中 -及时记录AE、SAE和药品不良反应，并给予恰当的处理和随访 受试者 -自愿签署知情同意书 -可随时、无条件退出临床试验 伦委会履行了应尽的职责

不良事件和严重不良事件 几个重要概念 AE报告的重要性、报告要点 SAE的报告时限和要求

几个重要概念 药品不良反应（Adverse Drug Reaction,ADR）

几个重要概念 非预期药物不良反应（Unanticipated Adverse Drug Reaction,UADR） 指性质和严重程度与相应的试验药物资料不一致，或者根据药物特性预料不到的药物不良反应。

几个重要概念 不良事件（Adverse Event，AE） 病人或临床试验受试者接受一种药物后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。 AE的关键点 -不良的医学事件：“不良”、“医学事件” -签署ICF后发生的：作为临床试验开始的标志 -不一定与试验药物有关 例1治疗女性盆腔炎的药物临床试验中，受试者妊娠——AE，例2试验过程中，受试者与他人打架致腿部骨折——AE，其他包括车祸、外伤、溺水 AE与ADR是有区别的，临床试验中出现症状加重、病情恶化、新症状、新体征、新疾病和实验室异常都归为AE，但人体的自然生理状态不属于如婴儿长牙，月经等，周期长达试验出现感冒、咳嗽、腹泻等难免，也归为AE.

AE包括以下形式 -症状 -体征 -疾病 -实验室检查

不良事件——实验室检查异常 在实验室验单/报告中查找 -如异常，研究者应标明CS或者NCS -签名，日期 -标为CS的项目应在病历中记录

讨论 判断实验室数据是从医生治病的角度给它判断有无临床意义，还是从所做的试验判断它有无临床意义？ 举例：当血常规检查中WBC为1万，NE86%，PLC18万，按结果看考虑有急性炎症，从临床角度看，有临床意义；但从试验角度看，对试验无影响，是否为无临床意义的异常？

那些异常值标为CS? 服药后发现的或基线评估时存在，并在研究开始后加重的有临床意义的异常实验室检查结果 伴随有临床症状 使试验药物进行了调整 需要改变伴随用药

不良事件不包括： 内、外科检查治疗过程、择期手术（如内窥镜、拔牙、透析、阑尾切除术） -除非导致这些检查治疗的情况是不良事件 无加重的原有疾病或状况 被研究之疾病或与之相关的症状、体征（除非比预期的严重）

AE的分类（按发生的严重程度） 严重不良事件（serious adverse events,SAE） 重要不良事件（significant adverse events ） 非期望不良事件（unexpected adverse events ）

严重不良事件的定义 在任何剂量下导致以下情形的不良事件 死亡 危及生命 入院治疗或住院时间延长 功能障碍或致残 受试者后代出现先天异常 其他医疗上被认为是严重不良事件（由研究者进行医疗判断）

严重不良事件——1 导致死亡 死亡的原因是SAE 死亡只是结果 如确实不明原因死亡，可在SAE报告以死亡作为事件—慎用

严重不良事件—2 危及生命 指事件发生期间受试者有死亡的危险，但不是指假设事件程度再严重一些就可能导致死亡。 功能障碍或致残 不良事件使受试者事实上或永久地丧失正常的生活能力

严重不良事件——3 住院治疗 导致住院的不良事件是SAE 留在住院部或急诊病房（通常指至少过夜）的观察或治疗 例外 在医生办公室或门诊观察室的留观 择期手术 非医疗原因（如报销、福利或疗养）造成的 住院

几个重要概念 重要不良事件（Significiant Adverse Event） 在用药过程中发生的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常,并且这些不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常必须采取针对性的医疗措施才能恢复正常. 举例：某心血管药物临床试验中，某受试者服药后出呕吐症状 若自行缓解——AE 若需停药、并于门诊治疗——重要不良事件 若呕吐不能自已，诊为反流性食道炎，需住院治疗——严重不良事件

几个重要概念 非期望的不良事件 即首次被发现的不良事件 重要性 一个偶发的AE，研究者可能认为与试验药物无明显关系，当多个受试者出现或多个试验单位报告这一AE时，就有可能成为事实上与试验药品有关的证据，即很可能是非预期的药品不良反应。

AE/SAE 的处理、记录、报告

记录不良事件的重要性 保护受试者的安全 评价药物的安全性 修改试验方案、调整剂量/剂型及停止临床试验的依据 满足药物注册要求

研究者的责任 及时发现，正确处理 记录所有AE/SAE 在病历和病例报告表（CRF）记载AE/SAE 尽可能记录诊断而不是症状或体征 评估与研究药物的关系

描述和记录AE的几个要素 AE的医学描述 AE的开始日期、结束日期 与研究药物的关系 是否需要治疗 伴随用药 是否被确认为不可逆的AE 以上内容均需记录在原始病历中!

普通医疗病历记录 患者服药第三天偶有恶心、呕吐，无特殊处理后好转。 3天后出现水样腹泻，4-5次/天，无发热、腹痛等，自诉曾进食不洁食物，经口服黄连素1片，2次/日后缓解 临床试验病历记录 患者服药第三天偶有恶心、呕吐，考虑与研究药物相关，无特殊处理1天后好转。3天后出现水样腹泻，4-5次/天，无发热、腹痛等，自诉曾进食不洁食物，经口服黄连素1片，2次/日后缓解，考虑与研究药物无关。

与试验药物的相关性 无关 可能无关 可能有关 很可能有关 肯定有关

SFDA-ADR监测中心推荐标准 时序性 同类反应 去激发反应 再激发反应 混杂因素 开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系 所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型 去激发反应 停药或减量后，反应是否减轻或消失 再激发反应 再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应 混杂因素 所怀疑的不良反应是否可用合并用药的作用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释

药物与ADR的关联性判断 1 2 3 4 5 肯定有关 + _ 很可能有关 ？ 可能有关 ? 可能无关 待评价：需要补充材料才能评价 无法评价：评价的必须材料无法获得 +表示肯定；—表示 否定；？情况不明或难以肯定或否定

AE/SAE 报告、随访时限

收集和随访AE/SAE的时限 从签署知情同意书开始 贯穿整个研究过程 对SAE的随访可能在研究结束时仍继续 其随访延续时间视医疗需要而定 所有相关的不良和严重不良事件都必须随访至 事件得到解决 事件得到控制 事件得到解释 受试者失访

SAE的报告 研究者和申办者的共同职责 首次报告：获知SAE发生的24小时内 定期追踪事件的发展 随访报告：获知SAE随访结果后的24小时内 报告方式：传真、电话、电子邮件 No time to wait! 处理优于报告

严重不良事件报告表（SAE） 新药临床研究批准文号： 编号： 报告时间： 年 月 日 电话 临床试验适应症： 身高(cm)： 体重(Kg)： 报告类型 □首次报告   □随访报告    □总结报告 报告时间：    年   月   日 医疗机构及专业名称 电话 申报单位名称 试验用药品名称 中文名称： 英文名称： 药品注册分类及剂型 分类：□中药 □化学药  □治疗用生物制品  □预防用生物制品 □其它 注册分类： 剂型: 临床研究分类 □Ⅰ期   □Ⅱ期  □Ⅲ 期  □Ⅳ期   □生物等效性试验   □临床验证 临床试验适应症： 受试者基本情况 姓名拼音缩写: 出生日期: 性别: □男 □女 身高(cm)： 体重(Kg)： 合并疾病及治疗：□有 □无 1. 疾病：__________ 治疗药物：__________ 用法用量：_______________ 2. 疾病：__________ 治疗药物：__________ 用法用量：_______________ 3. 疾病：__________ 治疗药物：__________ 用法用量：_______________ SAE的医学术语(诊断)   SAE情况 死亡 ______年___月___日 导致住院  □延长住院时间 □伤残   □功能障碍 □ 导致先天畸形   □危及生命   □其它 SAE发生时间：   _______年 ___月___日 研究者获知SAE时间：   _______年 ___月___日 对试验用药采取的措施  □继续用药  □减小剂量  □药物暂停后又恢复  □停用药物 SAE转归 症状消失（后遗症  □有  □无）  □症状持续   SAE与试验药的关系 □肯定有关  □可能有关   □可能无关  □肯定无关 □无法判定 SAE报道情况 国内：  □有  □无  □不详； 国外：  □有  □无  □不详 SAE发生及处理的详细情况： 严重不良事件报告表（SAE） 新药临床研究批准文号： 编号： 报告单位名称                      报告人职务/职称： 报告人签名：

特殊的SAE—妊娠 妊娠本身并不是AE，但必须随访以确保婴儿安然无恙 为什么？ 评估潜在的出生缺陷（可能的SAE） 法规要求 药品上市后为医生提供药品安全资料

妊娠的报告 时限：在得知受试者或其配偶怀孕后24小时内 其它伴随AE：除填写妊娠报告表外还应填写AE/SAE报告表 自发流产属于SAE

安全性评价中常见问题 研究者不重视临床试验中毒性反应：观察不细致、评价不及时 研究者不熟悉毒性评价标准：评价不准确 发生毒性反应后研究者不追踪：评价不系统 不熟悉研究方案中特定的SAE:漏报

我院药物临床试验机构报告SAE要求 上网查看“药物临床试验AE/SAE的处理、报告SOP” 上网下载“SAE报告表”

24小时内 研究者第一时间到达现场、做出判断并通知PI 受试者发生SAE 决定受试者的处理 通报机构办公室 通报监察员 申办方、组长单位 双盲试验，揭盲？停药或减量？ 继续服用？ 其他医疗处理 决定受试者的处理 研究者第一时间到达现场、做出判断并通知PI 通报机构办公室 通报监察员 申办方、组长单位 尽快填写SAE报告表，上交机构办公室秘书 我院临床试验伦理委员会 省SFDA（II、III期药品注册处、药品安全监管处，IV期同时上报药品不良反应监测中心） 机构办秘书 24小时内 国家SFDA 做好记录并将SAE报告表归档

设盲（Blinding/Masking）：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲、双盲。 紧急破盲表：由申办方提供的一份包含受试者治疗分配的密封文件。 下列紧急情况，研究者决定是否拆开应急信封 严重不良事件 受试者需紧急抢救 一旦揭盲，该受试者作为脱落病例。全部盲底泄密或应急信封拆阅率20%，该双盲试验失效。

谢谢