慢性乙型肝炎和抗病毒治疗 上海市传染病医院 巫善明

概述 （一）乙肝：一个全球性的健康问题 目前HBV携带者达4.0亿，每年死亡200万 25-40%的HBsAg携带者将死亡于肝硬化或肝细胞肝癌 在全球4.0亿的HBV携带者中,75%的患者居住在亚洲 乙型肝炎占人类死因的第10位

（二）乙肝感染的临床特点 潜伏期： 临床发病期（黄疸）： 急性病例死亡率： 慢性化率： 慢性肝病引起的过早死亡： 平均60-90天 范围45-180天 <5岁，<10% >5岁，30%-50% 0.5%-1% <6岁，90% >6岁，3-10% 15%-25%

慢型乙肝感染的自然史

慢乙肝的自然病程

（四）对慢性乙肝若干再认识 1、乙肝定义标准化（NIH，2000） （1）非活动的HBsAg携带者 血清HBsAg及抗-Hbe阳性，HBeAg阴性 血清HBV DNA<105拷贝/mL 血清ALT持续正常超过6个月 肝脏持续存在HBV感染，但组织学检查无明显的坏死炎症病变发生，（非必须）HAI分级<3

(2)慢性乙肝 血清HBsAg阳性 血清HBV DNA>105拷贝/ml（不用PCR法表示阳性/阴性）或肝脏中含HBcAg 血清ALT持续或间断升高6个月 肝脏组织学检查证实为慢性肝炎，HAI 分级4（并非每次都需要），病程多样化，病程进展与HBV持续高复制相关

2、乙肝抗病毒治疗的反应标准化（NIH，2000） 生化学反应 =ALT正常 病毒学反应 =HBV DNA<105拷贝/mL或较 基线水平降低超过2个对数级 HBeAg转阴 组织学反应 =肝脏组织学改善 （HAI>2分，且HAI低于7分） 完全反应 =生化学+病毒学+HBsAg转阴

3、肝脏与血清中的HBV DNA定量

与各种血清学检查结果相应的肝脏HBV DNA含量

4、如何对待未患肝炎的慢性乙肝病毒感染者（“健康携带者”） HBeAg阳性-可发展为肝炎 ALT正常水平3倍（6个月以上） 若ALT正常，每6个月复查一次 在12个月检查一次血清学指标 HBeAg阴性（检测不到HBV DNA）-稳定 每12个月查肝功能一次 若ALT升高，重复查HBV DNA（不用PCR法） 若超过40岁，考虑作肝细胞肝癌筛查

5、慢性乙肝评估 （1）对‘活动性HBV感染’的评估 （2）对肝炎的评估 HBsAg与HBeAg 若HBeAg阴性，但ALT升高，定量检测HBVDNA （2）对肝炎的评估 评估临床特征与ALT水平6个月以上，检测胆红素，白蛋白，凝血酶原时间，血小板 肝脏影像学评估 肝脏活检

6、慢性乙肝患者肝硬化的临床与 影像学证据 临床：失代偿（腹水、肌萎缩、脑病、黄疸、瘀斑）；脾肿大 实验室：白蛋白降低，球蛋白升高，胆红素升高，凝血酶原时间延长，血小板降低，AST/ALT比值低下，纤维化指标低下 影像学：CT/MRI-边缘不光滑，有结节，脾肿大，静脉曲张，腹水；超声检查的可靠性稍差 内镜检查：静脉曲张，门脉高压性胃病

7、慢性乙肝患者在治疗前是否 要做肝脏活检 目的 （1）明确慢性乙肝引起的肝病-排除其它因素，特别是酒精与非酒精性脂肪肝所致的肝病 （2）诊断慢性肝炎肝硬化/3期-预后；监测肝细胞肝癌，静脉曲张 每次都需要？ 当临床或影像学已证实肝硬化时则不需要 若病人年龄<25岁？需要作肝脏活检

8、对慢性乙肝病情和预后的预测 （1）病程预测 肝活检提示桥样坏死 HBeAg持续阳性 HBeAg血清转换后HBV DNA持续阳性及ALT水平升高（HBeAg阴性的前C区突变慢性乙肝患者）

（2）对乙型肝炎严重程度的评估 轻度 仅ALT和/或AST升高 较严重 ALT和/AST与胆红素升高 严重，将发生肝衰竭 白蛋白降低 凝血酶原时间延长

（3）预后改善的预测 HBeAg转阴 ALT正常化提示生存时间可得到延长 病期越短预示生存时间越得到延长 伴病毒复制水平降低 生存率改善 HBV DNA持续阳性提示前C区突变以及病情持续状态 ALT正常化提示生存时间可得到延长 病期越短预示生存时间越得到延长 对肝脏损害的组织学评估程度也是生存期的预测因子

9、慢性乙肝面临的挑战 （1）HBV感染仍在全球高度流行，是引起肝病与肝癌的首要原因 （2）如何最有效地应用新的治疗方法 （3）普遍接种乙肝疫苗仍是目前及将来的目标

持续抑制HBV-DNA，降低肝脏并发症的发生 提高对病毒的永久抑制率 具有更强的抗病毒作用从而清除cccHBV DNA 兼有抗病毒与免疫调节作用 预后耐药：抗病毒药物联合用药 治疗已存在的耐药株

10、乙肝疫苗普遍接种计划 （1）策略 （2）经验 给所有18月龄以下的儿童接种疫苗-给所有国家 1998年已有80个国家达到了该目标 其他供儿童用的疫苗不会干扰乙肝疫苗的效果 保护时间超过10年，不需要进行加强接种 对孕妇进行HBV标志筛查，保证HBsAg阳性母亲生育的孩子在出生后即刻接受疫苗接种

抗乙肝病毒治疗 全球公认： 干扰素 拉米夫丁 亚洲 α胸腺素

抗乙肝治疗六大难点 药物进入肝细胞内浓度不够 HBV高变异性 HBV泛嗜性 HBV免疫耐受性 HBV整合 cccDNA难以清除

慢性乙肝治疗目标 持续抑制HBV的复制 改善肝炎：实现ALT正常，HBeAg血清转换 阻止/逆转肝纤维化 改善长期预后 阻止进展性肝脏损害的发生，阻止向肝硬化发展 降低肝硬化患者的失代偿发生率 预防HBV相关的肝细胞癌的发生 延长生命

乙肝治疗药物进展 70年代--保肝药：降低ALT，退黄 80年代--α-干扰素：20-30%血清转换 90年代后期--拉米夫定： 1年治疗血清转换率=IFN 大多数病人肝组织学改善 大多数病人ALT复常 延长治疗>50%病人可达血清转换 问题：选择性压力使YMDD变异出现 2001年--拉米夫定联合用药方案（阿地弗韦？）

干扰素的种类 α、β、γ干扰素 口含干扰素（肝灵素） 组合干扰素（干复津） 长效干扰素

总体评价 疗效肯定，长期缓解率30-40% 剂量与疗程：国内300~500万u，国外500~1000万u，隔日肌注，6个月一疗程。 复发在治疗仍有效，疗程延长达1年。 联合治疗，能提高疗效。 对不良副作用应有足够认识

影响疗效因素 女优于男，成人优于婴幼儿 CAH优于CPH，HBV携带者差 急性发病，病程短者较好 治前ALT活力高者 病毒水平低者，HBV DNA<200pg/ml 治程中出现ALT一过性升高者

影响疗效因素 疗程长（6~12个月），剂量（500~1000万u） 无重叠感染 治程中不产生干扰素抗体 无HIV感染，无免疫抑制治疗 无前C区基因变异 血清及肝组织铁和铁蛋白含量低

干扰素严重副作用（意大利） 致死性：肝衰竭、多脏器功能衰竭（0.04%） 危及生命：自杀，血小板<2.5，粒细胞<500 肝外损害：甲状腺炎，甲减，甲亢，糖尿病，类风关，精神异常，癫痫，心血管病（心绞痛，心肌梗塞，心律失常），皮肤病（扁平苔癣、牛皮癣、白斑症），外周神经炎等

干扰素特殊副作用（日本） 精神异常：抑郁、狂躁、分裂、痴呆（1.28%） 甲状腺异常：亢进、低下、炎症（0.85%） 眼病：眼底出血、眼底（0.34%） 糖尿病（0.26%） 自身免疫性疾病（类风关）（0.25%） 神经症状（0.2%）

干扰素特殊副作用（日本） 间质性肺炎（0.18%） 皮疹（0.15%） 心血管病：心律紊乱、休克（0.12%） 感染：肺炎、疱疹、膀胱炎（0.07%） 肾病（0.075） 其它（0.02%）

干扰素治疗前注意事项 详询病史：精神病、自身免疫病、糖尿病慎用 反复细菌感染史：尿道炎、鼻窦炎、支气管炎慎用 重要脏器病变：心、肾、严重骨髓抑制慎用 严重肝病：重肝、肝硬化失代偿、明显高黄疸禁用 常规检查：自身抗体、糖耐量、甲状腺功能、心肺功能、眼底、C反应蛋白、EKG、血小板、白细胞等。

长效干扰素（1） 长效干扰素（Long-acting interferon）系IFN和聚乙二醇（PEG）结合而成。[1]美国已获FDA批准上市，称Peg-Intron，IFN-α2b，（IFN与12Kda的聚乙二醇结合：（2）罗氏公司为IFN-α2a与40Kda的聚乙二醇结合，称Pegasys，尚未上市

长效干扰素（2） 长效IFN在体内清除半衰期长，每周只需给药1次，皮下注射，疗程为一年，主要用于慢性丙肝治疗。与Intron A比较，1.0~1.5mcq/kg Peg-Intron治疗持续应答率达24%，Intron A仅12%；对各型HCV基因型疗效及安全性均优于Intron A。副作用相似，所有患者出现一种或以上副反应，如发热、疲乏、头痛，50%注射部位刺激症状或炎症，47%出现精神忧郁症状，大多数停药后缓解。

传统的治疗方法--α-干扰素 过去α-干扰素是唯一被批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物 适合治疗的病人 成年后感染HBV 女性 治疗前HBV DNA水平较低 未发生肝硬化

传统的治疗方法--α-干扰素 α-干扰素耐受性较差 α-干扰素较难被接受 严重副反应发生率高 失代偿期肝病患者应用干扰素有危险 免疫受损的患者不宜使用 亚洲患者的反应差 α-干扰素较难被接受 注射给药：皮下或肌肉注射3MUTiw，4-6月

拉米夫定治疗慢性乙肝的临床经验 1992年12月开始临床试验 到2001年底估计将有超过200，000的病人接受过拉米夫定的治疗 拉米夫定的2个主要特点得到了证实： 是HBV复制的强大抑制剂 安全

拉米夫定疗效：第一类病人 慢性乙肝伴活动性病毒复制（HBeAg,HBV DNA+)以及肝病 HBeAg-阴性（前C区与核心区突变）慢性乙肝 慢性乙肝伴代偿性慢性肝炎（考虑肝移植）

拉米夫定疗效：第二类病人 初始及干扰素治疗失败患者 种族与感染途径不是重要影响因素 肝移植后预后再感染（与乙肝免疫球蛋白联用） 在特殊群体中（包括HIV/AIDs及其它免疫抑制病人，肝外疾病患者）的应用

拉米夫定治疗使ALT正常化

治疗前影响HBeAg血清转换的因素 是 血清ALT，HBV DNA 否 年龄，性别，种族， 曾用过干扰素， 纤维化严重程度，肝硬化

ALT升高患者治疗4年内发生HBeAg血清转换的比例

拉米夫定在代偿性慢性乙肝中的应用HBeAg血清转换 血清转换率与治疗前的ALT水平相关 血清转换能持久保持 与种族、年龄等因素无关 IFN 治疗失败不影响拉米夫定疗效；再次拉米夫定治疗获得反应 血清转换与ALT反跳无关-（肝硬化患者出现ALT反跳后仍然安全） 血清转换率随疗程延长而增加-治疗前ALT升高的患者治疗5年血清转换率达78%

拉米夫定治疗前后的肝脏HBV DNA 水平（100 mg/d，疗程1年）

拉米夫定治疗前后的肝脏HBV DNA 水平（100 mg/d，疗程1年）

拉米夫定治疗前后的肝脏HBV DNA 水平（100 mg/d，疗程1年）

4年治疗后的HBeAg血清转换率与基线ALT 水平的关系，伴或不伴YMDD变异

HBeAg血清转换的意义 通常（>80%）可获得对HBV DAN的持久性抑制（血清中检测不到HBV DNA） 有可能实现HBsAg转阴（干扰素治疗可达10-30%，拉米夫定治疗可达21%） ALT正常；肝脏炎症坏死病变减轻 改善肝功能；降低发生肝衰竭与移植的风险 对肝细胞肝癌发生危险的降低作用尚不明确；降低~50%

停止治疗后的疗效持久性

治疗中HBV DNA阳性的 临床意义 检查顺应性 拉米夫定耐药（在治疗前6个月内很少出现），存在免疫抑制的患者除外 第一年24%，第二年42%，第三年53%，第四年67% 增加剂量不增进疗效 继续用拉米夫定治疗以抑制野生型HBV 有条件可考虑加用其它药物

拉米夫定治疗期间ALT升高的可能原因 肝炎相关性 HBeAg血清转换（常无/很少) 疾病波动 治疗相关性 对治疗不顺应 出现HBV YMDD变异性 伴发病 酗酒 HAV，HCV，HDV感染 NASH（体重上升） HCC 其他药物性肝损

拉米夫定的疗效 HBeAg阳性的HBV感染 分别2次（间隔3-6个月）出现HBeAg血清转换（HBV DNA测不出）可停药 否则无定期继续治疗 出现病情发作时无定期继续治疗 HBeAg阴性的HBV感染 ？无确定疗程继续治疗

HBeAg阴性慢性乙肝的治疗 干扰素：治疗6个月后的疗效维持短暂；2年治疗的效果更好？ 拉米夫定对野生株感染的患者，与一年疗效相同（12个月后维持19%的有效率） 拉米夫定长期疗效正在研究中；在2年时的YMDD变异发生率高，失去降低ALT作用 ？采用更敏感的HBV DNA进行监测有何意义

HBeAg阴性慢性乙肝 拉米夫定治疗后的ALT与HBV DNA改变

拉米夫定改善肝组织学 Ⅲ期临床试验中Knodell HAI改变2分的患者比例

拉米夫定减缓向肝硬化的进展 1年治疗结果- Ⅲ临床研究

拉米夫定减缓纤维化的进展 治疗前后的双盲肝脏活检

拉米夫定改善肝组织学 伴或不伴HBeAg转阴（Lai et al.)

在治疗24个月时的桥样纤维化变化

拉米夫定治疗24个月后的肝硬化程度改变

2年组织学结果 64%的患者出现肝硬化消退 仅4%的病人进展至肝硬化 51%出现桥样纤维化的消退 未出现YMDD变异的患者可获得最佳的组织学反应，而出现YMDD变异的患者也获得组织学的反应

YMDD变异 HBV基因自发变异，导致HBVDNA多聚酶的YMDD基因序列发生改变，使该酶仍保持其功能但不再受拉米夫定的抑制 并非均由拉米夫定导致 拉米夫定所施加的选择性压力使YMDD变异株代替野生型HBV，后者持续被拉米夫定所抑制

YMDD变异株特性的临床前期和临床证据 YMDD变异株的聚合酶对其核苷酸底物聚合力降低 在细胞培养中，YMDD变异株的复制水平低于野生株

HBV多聚酶的突变

在未经拉米夫定治疗的无症状HBV 携带者中的YMDD变异 5例抗-Hbe（+）病人合并有不同型别的HBV感染 3例患者感染了YMDD+YIDD病毒株 2例患者感染了YMDD+YVDD+YIDD病毒株 临床特点： 先前未经抗病毒治疗（IFN-α，拉米夫定或其他药物） ALT与AST始终正常 用bDNA（Chiron）法检测不到血清HBVDNA

YMDD变异HBV的发生率及临床意义 在治疗的前24~36周内，PCR方法极少检测到（检测敏感度=500拷贝/mL）变异株，免疫抑制病人除外 拉米夫定治疗后HBeAg阳性患者YMDD变异的概率为： 1年=24%（Laietal.,2001） 2年=38%（Liawetal.,2000） 3年=49%（Leungetal.,1999） 4年=66%（Changetal.,2000） 与抗生素不同，出现YMDD变异株不等同于临床耐药 增加剂量无效 继续拉米夫定治疗以抑制野生型HBV

发生YMDD变异的病人在治疗后的 HBV DNA水平

HBV受抑制程度与YMDD发生率或HBe血清转换率有关吗？

出现YMDD变异株是否会导致血清 ALT升高 HBV重新出现（野生型或YMDD变异株）可导致血清ALT升高，但一般为一过性或无症状 伴肝脏失代偿的血清ALT升高罕见

YMDD变异对ALT的影响

有和无ALT反跳的患者在出现HBV YMDD变异株后的比较

YMDD变异的患者也能发生 HBeAg血清转换

拉米夫定治疗4年的HBV YMDD变异株的患者

有YMDD变异的乙肝患者病情恶化后继续服用 拉米夫定后HBeAg血清转换的情况

在YMDD变异的乙肝病人中继续 拉米夫定治疗的益处 仍可出现HBeAg血清转换 对野生型病毒持续抑制 在绝大多数患者中可获得血清ALT和HBV DNA的改善 可获得组织学改善 不良反应无显著上升

安慰剂，拉米夫定，α-干扰素发生 不良反应病人的%

每年发生严重不良事件的病人

拉米夫定的安全性与安慰剂相似

严重不良事件（SAE）定义 符合以下标准的任何事件 致死的或危及生命的 致残 需要住院或住院时间延长 新生儿出现先天异常 研究者认为会危及患者的任何事件

肝病相关性（LDR）严重不良的定义 LDR严重不良事件-与慢性肝炎相关的事件，如，ALT升高至＞500IU/L或>2x基线值，失代偿或肝细胞癌：★排除所有非-HBV相关性事件（如合并HAV、HCV感染，其它药物） 失代偿-胆红素>2xULN，白蛋白降低，PT延长，黄疸，腹水，静脉曲张出血 YMDD变异-在事件发生前一年内和/或3个月内出现 血清转换-HBeAg阴性和抗-Hbe阳性，在SAE缓解的3个月内 ★无肝细胞肝癌病例

每年发生的严重不良事件

YMDD变异和肝脏疾病相关的不良事件

肝病相关性事件和病毒类型

发生肝脏疾病相关的不良事件（LDRSAE）病人的血清转换 18名发生肝脏疾病相关的严重不良事件的YMDD变异病人中，4例（22%）与HBeAg血清转换相关 13名发生LDRSAE的野生型病毒感染病人中，3例（23%）与HBeAg血清转换相关

拉米夫定治疗乙型肝炎患者的临床安全性（停药后） 拉米夫定组和安慰剂组的安全性相似 拉米夫定组发生ALT升高（>3×基础值）略多于安慰剂组，分别为19%（41/215），8%（6/66）。治疗后ALT升高一般无症状，可自行恢复 仅1%（1/82）安慰剂组及1%（3/231）拉米夫定组病人在治疗后ALT升高（>2×基础值）伴有胆红素升高（ >2×ULN及>2×基础值）

结论：拉米夫定治疗1年 安慰剂组病人治疗1年肝脏疾病相关的严重不良事件发生率约为拉米夫定组的2倍（分别为2.0%和0.7%） 7起肝脏疾病相关的严重不良事件中仅1起发生在拉米夫定治疗1年YMDD变异的病人中，这个病人未显示肝脏失代偿的证据，且实现了HBeAg血清转换

结论：拉米夫定治疗4年 发生严重不良事件的比例未随拉米夫定治疗时间的延长而升高，YMDD变异病人肝脏疾病相关严重不良事件的发生率也未随治疗时间的延长而上升 拉米夫定治疗4年发生YMDD变异的病人中仅0.7%显示肝脏失代偿的证据 拉米夫定治疗4年，肝脏疾病相关严重不良事件在野生型病毒感染和YMDD变异株感染的病人中发生率相近

拉米夫定治疗4年的ALT2xULN，HBeAg阳性的亚裔慢性乙肝患者

拉米夫定临床失效患者如何治疗 当患者发生YMDD变异并出现临床失效，即经拉米夫定治疗1年以上，血清ALT回升至治疗前水平，持续不降，和/或肝组织学恶化，此时可加用其他治疗或停用拉米夫定（不包括失代偿病人）。 对这些少数有YMDD变异和临床失效的患者，可加用阿地弗韦，αIFN（？）

YMDD变异与临床失效患者的治疗选择 对110位欧洲医生的调查，维也纳，2001年3月

总结：拉米夫定耐药的慢性乙肝 HBV DNA与ALT水平通常低于治疗前水平；ALT水平常保持稳定 患者可以实现HBeAg血清转换 在较严重的病例中，如在血清白蛋白降低患者中的应用（Hui et al.，1999） 反跳（有时较严重）可在出现YMDD变异株后出现，但失代偿伴有或没有HBeAg血清转换并不比野生株HBV感染的患者多见。

拉米夫定在代偿性慢性乙肝中的应用组织学 1年治疗改善了坏死炎症活动，阻止了纤维化的进展 经过1-2年治疗，可最终停止向3级纤维化（桥样纤维化）或肝硬化的进展 40-70%的病例可获得肝硬化和桥样纤维化的改善 无论是否发生HBeAg血清转换的患者均可获得组织学改善

拉米夫定在代偿性慢性乙肝中的应用安全性，耐药性（YMDD变异） 总体而言，安全性非常好 YMDD变异发生率与HBeAg血清转换率相近 HBV DNA极少回复到治疗前的水平，ALT保持稳定 组织学改善不受YMDD变异的影响 拉米夫定治疗中出现肝脏相关性SAEs少见，在野生型与YMDD变异株感染患者发生情况相似 不同HBV类型感染患者中出现反跳与失代偿的概率并无显著差异

抗病毒药物对野生型及拉米夫定耐药HBV的活性

苦参碱注射液（1987）治疗慢性乙肝 HBeAg转阴率（%） SB复常率（%） 苦参碱组 51 90 茵栀黄组 28 56

苦参素注射液（1994年）治疗慢性乙肝 HBeAg转阴率 42.2% HBV DNA转阴率 42.4% ALT复常率 83.5%

苦参素注射液（1999）全国多中心结果 3个月疗程结束时 随访（年） 3个月疗程结束时 随访（年） HBeAg转阴（%） HBV DNA转阴（%） HBeAg转阴（%） HBV DNA转阴（%） 苦参素组 36.5 42.3 40.9 27.2 干扰素组 38.9 40.7 43.4 43.4

苦参碱及苦参素作用机理 抗病毒：HBV、HCV、心肌炎病毒 减少肝细胞凋亡、坏死、保护肝细胞 抗肝纤维化 调节免疫 升高白细胞

磷甲酸钠（Foscarnet，PFA，可耐） 1987.　治疗暴肝，6/8存活 1989. 瑞典正式上市 1989. 治疗慢性乙肝，使HBVDNA下降 HBeAg血清转换 1991. 美国FDA批准治疗AIDS 1996. 空军总医院治疗慢性乙肝，HBVDNA 转阴率76.9% 1998. 国产PFA获准生产，商品名可耐

磷甲酸钠抗病毒机理及疾病 非核苷类抗病毒药，不被细胞或病毒激活，直接结合于DNA和RNA聚合酶焦磷酸结合位点，抑制酶活性。 抑制HSVⅠ型和Ⅱ型，水痘带状病毒、CMA、HBV、EBV、HIV等。

国内13所医院378例慢性乙肝PEA治疗资料 可耐，4.8克/日，4周为一疗程。 HBsAg转阴率2.38%，HBeAg33.22%，HBV DNA43.97%。 SB和ALT复常和下降率89.15%和83.25%。 随访1年，37.5%复发 特点：黄疸时也能使用，143例黄疸患者均完成疗程。

其他核苷类抗病毒药物 阿地福韦（Adefovir, ADV） Entecavir（环氧羟碳脱氧鸟苷） Emtricilabine（二脱氧氟硫代胞嘧啶，CFTC） Clevudine（氟甲阿糖尿嘧啶，LFMAU） L-D4FC（β-L-2′-脱氧胞嘧啶核苷）

核苷酸药物共同特点 均为核苷类衍生物 体内外均有抑制HBV、HCV、HIV作用 进入细胞内成为三磷酸化合物，抑制DNA合成 长期应用病毒可出现变异和耐受性 需长期服用，否则效果短暂 与不同作用靶点药物联用，提高疗效，减少耐药

慢性乙肝联合治疗原则 最大程度抑制病毒复制，减少基因突变机会 提高人体特异性抗病毒特异性免疫 加强肝脏各种细胞包括实质细胞抗病毒能力，彻底清除残存病毒，防止复发，达到根本治愈目的。