第四节 血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 第四节　血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Ⅱ Receptor Antagonists

主要学习内容 一、血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利*, Captopril 二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 氯沙坦, Losartan

Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors 一、血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors ACEI

ACE抑制剂 根据ACE活性部位的化学结构而设计 抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的生成 减少缓激肽的失活 抗高血压药物 全国高血压日:10月8日

Asp-Arg-Val-Try-Ile-His-Pro-Phe 血压调节机制中的两种蛋白水解酶 血管紧张肽原酶 (肾素) 血管紧张肽转化酶(ACE) 内源性产生高血压物质--血管紧张肽II Asp-Arg-Val-Try-Ile-His-Pro-Phe （天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）

血管紧张素转化酶(ACE) 关键酶 体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的 无活性的10肽 活性的8肽 453个氨基酸,糖蛋白

血管紧张肽II 蛇毒 血管紧张肽II的形成过程

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ) 导致血压上升 强烈的收缩外周小动脉的作用 促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮 进一步重吸收钠离子和水 增加血容量

Asp-Arg-Val-Try-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素Ⅱ 最强的升压活性物质 升压效力比NA强40 ~ 50倍 10-7的稀释液 仍有收缩血管作用 Asp-Arg-Val-Try-Ile-His-Pro-Phe （天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）

血管紧张素转化酶即缓激肽酶 缓激肽酶 缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面 血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转化

血管紧张素II受体拮抗剂 ACE对血压的调节作用 AngII受体 血压升高

一、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） --普利 --pril

卡托普利 Captopril 开博通 巯甲丙脯酸

Captopril 结构和命名 巯甲丙脯酸 两个手性碳 (S，S) 1-[(2S) -2- 甲基-3-巯基--1-氧代丙基）]-L-脯氨酸 (2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid (EP) 两个手性碳 (S，S) 巯甲丙脯酸 Captopril

发现 1，合成天然的活性物质 2，随机筛选 3，根据受体模型，从头设计 发现具有偶然性：Miguel Ondetti 博士 认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系 Squibb研究抗高血压的新药 可有三个方法： 1，合成天然的活性物质 2，随机筛选 3，根据受体模型，从头设计 发现具有偶然性：Miguel Ondetti 博士

发现-替普罗肽 1971年从巴西毒蛇的蛇毒 巴西毒蛇 分离纯化出九肽替普罗肽 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效，免疫反应 色-丙-脯 (Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效，免疫反应 巴西毒蛇 色-丙-脯 苯丙-丙-脯

发现 特异性抑制剂 临床试用SQ 20881(替普罗肽) 合成了近2000个化合物 有适当的抗真性高血压的疗效 只有极少数有抑制作用 但毒性极大

羧肽酶抑制剂研究 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： 活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷 双电荷酶抑制剂

血管紧张肽转化酶抑制剂的发现 研究发现: ACE是一种含锌二肽外切酶 与羧肽酶A有相似之处（常见的含锌蛋白水解酶）

羧肽酶A水解多肽链的C-端氨基酸作用机制 ACE水解多肽底物C-端的两个氨基酸作用机制 合成双电荷酶抑制剂

假想的结合方式

血管紧张肽转化酶抑制剂的发现 对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱 70年代，发现L—苄基琥珀酸是羧肽酶A的强抑制剂 系统研究的第一个化合物： 琥珀酰脯氨酸 L—苄基琥珀酸 对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱

发现 合成系列衍生物，研究构效关系 高抑制活性的化合物都具有模拟C末端的二肽结构 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍

引入巯基的作用 ACE酶有Zn2+,巯基对Zn2+亲和力大于羧基

血管紧张肽转化酶抑制剂的发现 结构改造，发现Captopril 卡托普利(1981年美国批准) 活性超过替普罗肽 琥珀酰脯氨酸 　　　　－－非多肽类口服抗高血压药 　　　　　　　　　　　　　　 1-[(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰]--L-脯氨酸 琥珀酰脯氨酸 卡托普利(1981年美国批准) 活性超过替普罗肽

Captopril的结构剖析

Captopril与ACE相互作用 2-甲基丙酰基与S1′结合。 吡咯环与S2′结合 羧基阴离子对结合酶起重要作用 巯基与Zn2+结合 酰胺的羰基则可和受体形成氢键

Captopril的合成 巯基保护 酰化 去保护

传统化学法得到非对映体混合物（RS＋SS），再进行拆分 Captopril的生物合成法 S-卡托普利 (SS) 传统化学法得到非对映体混合物（RS＋SS），再进行拆分

药物作用 第一个口服的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用

不良反应 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿 与结构中的巯基有关

Captopril的构效关系

常用的ACE 抑制剂 依那普利,Enalapril 有旋光性，不含巯基的前药 卡托普利Captopril 赖诺普利Lisinopril， H2 卡托普利Captopril 赖诺普利Lisinopril， 有旋光性，两性化合物

苯丁酯脯氨酸(依那普利) 成单乙酯，称（Enalapril）, 为前药 巯基换成羧基 增加氨基 苯丁酸-丙氨酸-脯氨酸 P169 引入第二个羧基后，影响口服吸收 Benazepril （1990，瑞士）

赖诺普利 用赖氨酸取代L-丙氨酸 无须酯化羧基 活性强、口服吸收性好 服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合 不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄

福辛普利（Fosinpril） 含磷酰结构 在体内可经肝或肾 双通道代谢而排泄 以磷酰基与ACE酶的Zn++结合 如肝功能不佳，在肾代谢 如肾功能损伤，则在肝代谢 无蓄积毒性

二、血管紧张素II受体拮抗剂 直接作用于血管紧张素II受体

氯沙坦　 洛沙坦 Losartan

结构与化学名 2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇

发现 （Sar-精-缬-酪- 缬-组-脯-丙） （天-精-缬-酪-异-组-脯-苯） 开始寻找血管紧张素II的受体拮抗剂 对受体选择性差 有部分激动作用 未能用于临床 （Sar-精-缬-酪- 缬-组-脯-丙） （天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）

发现-肽的模拟 （SAR-精-缬-酪- 缬-组-脯-丙）

发现 70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 体外能拮抗血管紧张素II的受体 选择性较好、作用很弱

作用弱，但选择性好 发 现 （天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）

发现-结构改造 找到可以口服，高活性的 Losartan（1995） Losartan 1988年发现联苯四唑可以阻滞AT1

作用 Losartan 第一个上市的血管紧张素II受体拮抗剂 具有良好的 疗效与常用的ACE抑制剂相似 抗高血压 抗心肌肥厚 抗心衰 利尿 作用 Losartan

作用特点 Losartan对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性 体内t1/2 5.7hr 代谢物也有抗高血压活性 -COOH 对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用 体内t1/2 5.7hr 代谢物也有抗高血压活性 -COOH

总结 血管紧张素II受体拮抗剂 直接阻断AngII分子与相应受体的结合 达到抗高血压作用 ACE抑制剂 减少血液的AngII分子数量

主要学习内容 重点药物 卡托普利,Captopril 氯沙坦, Losartan 血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂