Nathan D. Wong. Ph D, FACC 副教授和课题负责人, 心脏病预防课题组, 加洲大学欧文分校 心血管危险因素概述和控制 Nathan D. Wong. Ph D, FACC 副教授和课题负责人, 心脏病预防课题组, 加洲大学欧文分校

心血管疾病：1995年美国妇女首要死因 COPD=慢性阻塞性肺病 引自 Anderson RN et al. Monthly Vital Statistics Report. Vol 45[suppl 2] June 12,1997.

美国CHD现状 CHD是人类最大杀手 —1390万人曾患过心肌梗塞（MI）和/或心绞痛 每年110万人患MI 1998年，心脏病上直接和间接的花费大约为956亿美元 5330万成年人LDL-C偏高，需要干预治疗（1994年NHANES数据） —2230万人符合药物治疗条件，550万人接受治疗 AHA. 1998 Heart and Stroke Statistical Update;1997. National Center for Health Statistics. National Health and Nutrition Examination Survey(Ⅲ);1994.(Data collected 1991-1994)

男性和女性心血管疾病(CVD)死亡率趋势图* 美国：1979-1996年的疾病死亡率 AHA. 1999 Heart and Stroke Statistical Update；1998

PDAY：早期动脉硬化中发生于右冠状动脉内膜所占比例 Strong JP, et al. JAMA. 1999;281:727-735

不只是胆固醇：21世纪心血管危险因素 随着我们对动脉粥样化血栓症生物学机制的进一步了解，我们越来越深刻的认识到，如果我们希望预防性的早期干预治疗能起到更好效果的话，我们就不能将视野局限于标准的胆固醇筛选法（cholesterol screening）。目前高血脂、高血压、糖尿病以及行为性危险因子如吸烟和饮食仍是最主要的血管疾病的病因，多年来我们发现很多止血和血栓形成的标志物如脂蛋白（a），D-二聚物和高半胱氨酸，炎症标志物如C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP），纤维蛋白原和白介素-6，以及遗传标志物都是广义上的心血管危险因子

有患心血管疾病危险的病人连续群 CD Furberg 授权 Post MI/心绞痛 次级预防 其他动脉粥样硬化表现 亚临床动脉粥样硬化症 初级预防 多危险因子 低危险性 CD Furberg 授权

胆固醇分布合计： 患冠心病vs无冠心病人群 Framingham Heart Study—26年跟踪调查 35%的冠心病发生在TC<200mg/dL的人群中 从Framingham心脏研究看来，有三分之一患冠心病的人胆固醇<200mg/dL。考虑到美国人平均胆固醇水平大约在210-220mg/dL，因此明年美国一半的的heart attack events和所有的stroke events都会发生在胆固醇低于平均水平的人中。我们研究组试着通过流行病学研究来寻求对其他与心血管威胁相关的标志物的深入了解。 参考文献： Castelli WP. Lipids,risk factors and ischaemic heart disease. Atherosclerosis 1996;124(Suppl):S1-9 总胆固醇(mg/dL) Castelli WP. Atherosclerosis. 1996;124(suppl):S1-S9 1996年Elsevier Science授权重印

即使Total-C正常,低水平的HDL-C 也会增加患冠心病的危险 即使总胆固醇量（Total-C）<200mg/dL，低水平的高密度脂蛋白(HDL-C)（<40mg/dL）也与患冠心病危险增加有关。这张幻灯片显示了过去14年48-83岁的Framingham研究对象中与高密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇量相关的冠心病发病率。在HDL-C<40m/dL，Total-C<200mg/dL的人群中，冠心病的发病率为11.24%。这个机率实际上与HDL-C水平在40-49mg/dL，Total-C水平在230-259mg/dL的人群的发病率是一致的。 参考文献： 1. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PW, et al. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels: the Framingham Study. JAMA. 1986;256:2835–2838 Risk of CHD by HDL-C and Total-C levels;aged 48-83 Castelli WP et al. JAMA 1986;256:2835-2838

在各种实验中与HDL-C水平 相关的冠心病发病率 为了考查高密度脂蛋白类胆固醇与冠心病是否受其他危险因子的影响，Gordon等人基于四项美国心血管研究：Framingham Heart Study（FHS），Lipid Research Clinics Prevalence Mortality Follow-up Study (LRCF)，Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (CPPT)和Multiple Risk Factor Intervention Trial（MRFIT），分析了HDL-C和冠心病发病率（与年龄，血压，吸烟，体重指标及低密度脂蛋白类胆固醇有关）之间的关系。HDL-C水平降低1mg/dL可以显著引起男性患冠心病的危险降低2%（FHS，CPPT和MRFIT）女性降低3%（FHS）。在这张幻灯片中LRCF的回归系数主要是由关心病的死亡率引起因为那项研究只列举了最关键的结果。 参考文献： 1. Gordon DJ, Probstfield JL, Garrison RJ, et al. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease: four prospective American studies. Circulation. 1989;79:8–15. 调整后比例风险回归系数位于95%置信区间内 Gordon DJ et al. Circulation 1989;79:8-15

胆固醇降低的临床益处 最近的一项38个实验后的分析表明TC每降低10% —冠心病死亡率降低15%（P<0.001） 各种治疗形式都有降低效应 胆固醇降低并不增加非冠心病死亡率 Gould AL et al. Circulation. 1998;97:946-952

根据NCEP ATP-Ⅲ 除LDL-C外的主要冠心病危险因子 正危险因子 负危险因子 年龄 —男性≥45 —女性≥55 冠心病家族史：与MI和心脏猝死首要相关 —男性相关:<55 —女性相关:<65 吸烟近况 高血压:BP≥140/90mmhg或处于抗高血 压治疗 低HDL-C:<40mg/dL 作为高危险因子糖尿病是一种与冠心病相当的identifying PT 高HDL-C水平：≥60mg/dL

其他公认的危险因子 肥胖：传统上定义体重指标>30kg/m2为肥 胖，25-30 kg/m2为超重 腹部肥胖包括男性腰围≥40in，女性腰围≥35 物理静止：定义不同

JNCⅥ：危险分层及对策 A组 B组 C组 高-普通治疗方案‡（130-139/85-89） 生活方式调整 药物治疗 简单HTN B组 HTN w/危险因子 C组 TOD/CCD/糖尿病 高-普通治疗方案‡（130-139/85-89） 生活方式调整 药物治疗 第一阶段治疗方案（140-159/90-99） 生活方式调整 (一直到12mo) 生活方式调整† (一直到6mo) 第二和第三阶段治疗方案（≥160/≥100） *所有需要药理治疗的患者都应将生活方式的调整作为一种附属治疗措施 †对于受多种危险因子影响的患者，医生应考虑以药物为初始治疗手段再辅以生活方式的调整 ‡针对心衰，肾功能不足或糖尿病患者 TOD/CCD=靶器官疾病/临床心血管病 JNCⅥ. 1997年11月:NIH出版物第2章98-4080

有NIDDM和无糖尿病病人以及有和无MI病史的病人死于冠心病的机率 对糖尿病患者的所受心血管危险因子的处理是有争议的，有人经过调查建议这类病人应该作为既得冠心病的患者来对待1。为了确定没有心肌梗塞的糖尿病患者是否应该与有心肌梗塞的糖尿病患者一样积极的对心血管危险因子进行治疗，Haffner等人在以芬兰人为对象的研究中对比了7年来1，378名非糖尿病个体和1，059名非胰岛素依赖的糖尿病（NIDDM）病人的心肌梗塞（致命和不致命的）的发病率2。冠心病可能引起的死亡主要从糖尿病和非糖尿病个体，心肌梗塞和非心肌梗塞个体两个方面来考察。正如这张幻灯片展示的，同时患有糖尿病和心肌梗塞的个体死于冠心病的机率最高，而既没有糖尿病又没有心肌梗塞的个体死于冠心病的机率最低。只患有糖尿病或心肌梗塞的个体存活率居中且结果相似。这些发现表明糖尿病患者和没有糖尿病的心肌梗塞患者一样应该积极的对心血管危险因子进行治疗。 参考文献： 1.Haffner SM. The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) subgroup analysis of diabetic subjects: implications for the prevention of coronary heart disease. Diabetes Care. 1997;20:469-71 2. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med. 1998;339:229-34 Kaplan-Meier estimates Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229-234

糖尿病的定义和弱化的空腹时血糖水平（Impaired Fasting Glucose） 根据ADA的新定义（1998），空腹时血糖水平≥126mg/dl即为糖尿病，正常血糖水平≥200mg/dl。 弱化的空腹时血糖水平为110-125mg/dl HgbAlc＜8%称为对糖尿病的控制 建议BP＜130/80mmHg,LDL-C目标为＜100mg/dl

女性中继发性冠心病的预防： 由CARE实验得到的结果 CARE是5年中在4159名通常血脂水平的男性和女性受试者身上进行的有对照的pravastatin疗法的继发性预防实验 将576名更年期后的女性随机分组，平均年龄为61岁；10%on HRT 平均血脂基准：TC215mg/dL，LDL-C140mg/dL，HDL45mg/dL 5年的治疗结果：所有冠脉事件降低46%，PTCA降低48%，CABG降低40%，中风降低56% CARE实验包括576（14%）的女性，她们的平均位于基线的HDL-C为45m/dl，这对于女性来说是最低临界线。Pravastatin可以显著的使复合冠脉事件（冠脉引起死亡，非死亡心肌梗塞，经皮经腔血管成形术[PTCA]，以及冠状动脉分流移植术[CABG]）降低45%，PTCA降低48%；CABG和中风的降低虽然很有价值但在统计上并不重要。 参考文献： Lewis SJ, Sacks FM, Mitchell JS, East C, Glasser S, Kell S, Letterer R, Limacher M, Moye LA, Rouleau JL, Pfeffer MA, Braunwald E, for the CARE investigators. Effect of pravastatin on cardiovascular events in women after myocardial infarction: the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) trial. J Am Coll Cardiol 1998;32:140-146 JACC 1998;32:140-146

心脏和雌激素/孕酮替换研究（HERS）： 女性中CHD的继发性预防 在2763名患有CHD，平均年龄67岁的女性中进行的随机化安慰剂对照的E/P疗法与安慰剂效果对比的实验。 治疗方案是4年中每天服用0.625mgCEE和2.5mg甲孕酮 初级终点：非死亡心肌梗塞和CHD死亡 次级终点：CABG，PTCA，不稳定的心绞痛，CHF，PVD，TIA HERS考察了给予冠心病女性受试者固定剂量的雌激素和MPA的随机化远景实验中雌激素替换与CHD危险下降之间可观测的联系。 参考文献： Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E, for the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998;280:605-613 JAMA 1998;280:605-613

HERS结果 HRT116 安慰剂129 HRT71 安慰剂58 CHD事件（HRT）42.5/1000女性·年 非死亡心肌梗塞 HRT116 安慰剂129 CHD死亡 HRT71 安慰剂58 第一年末 CHD事件（HRT）42.5/1000女性·年 CHD事件（安慰剂）28/1000女性·年 第4-5年 CHD事件（HRT）23/1000女性·年 CHD事件（HRT）34.3/1000女性·年 HVT/PE 胆石病 HRT6.3 vs. 安慰剂2.2 HRT84 vs. 安慰剂62 虽然与安慰剂相比，激素替代疗法使LDL-C降低了11%，HDL-C升高了10%，但在平均四年的追踪调查中治疗组的初级终点和次级终点都有很大的不同。经过激素治疗后，非死亡的心肌梗塞的相对危害性有轻微降低，而CHD死亡的相对危害性则轻微升高，但这种差别在统计学上并不重要。然而在激素治疗的第一年有一个统计学上很重要的CHD事件上升的趋势，而在第四和五年这种趋势转为下降。激素疗法还会增加患静脉血栓栓塞事件和胆囊疾病的危险。 参考文献： Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E, for the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998;280:605-613 JAMA 1998;280:605-613

HERS结果 4年后，无论是对于初级终点还是次级终点HRT和安慰剂在统计学意义上都没有重要的差别 在第一年里，HRT组的CHD事件发病率更高。在第3和4年，与安慰剂组相比，HRT组CHD事件发病率更低。 与安慰剂相比，HRT使LDL降低了11%，HDL升高了10%。 大约50%随机化的女性都服用了降脂药 HRT组的VTE和胆石病发病率更高 在HERS结果的基础上，调查者得出结论：一个已经在进行激素替代疗法的患有CHD的女性应该继续这种疗法，因为从研究看来激素疗法在后期能使CHD的危险性下降。然而，由于没有全局性的益处以及可能会使CHD危险增加，对于还没有进行这种激素替代疗法的女性，作者建议不要采取这种疗法。 参考文献： Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E, for the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998;280:605-613. JAMA 1998;280:605-613

是否有临床证据表明炎症标志物可以用来预示以后的冠脉事件，如果可以，他们是否提供了传统的危险因素之外的预示性信息？ 这里，我们主要集中讨论一个这样的临床问题，即是否有临床证据表明炎症标志物可以用来预示以后的冠脉事件，如果可以，他们是否提供了传统的危险因素之外的预示性信息。

明显健康男性的hs-CRP 和将来患MI的危险 在一项前瞻性医生健康研究中，研究者记录了8-10年的时间内，由队列中22，000名健康的中年人第一次心肌梗塞的发生。正如这张幻灯片所展示的，随着hs-CRP水平从中低变为中高，以后患MI的相对危险性呈直线上升。这种效应有着很重要的统计学意义，事实上，在这个队列中hs-CRP和胆固醇水平一样使一个很强的预报因子。值得指出的是这些数据都源于高灵敏度的C反应蛋白(CRP)测定；也就是说这里所有检测出的炎症水平都是在正常范围以内；而没有任何慢性炎症。 参考文献： Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336:973-979 Website: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=9077376&dopt=Abstract Ridker PM et al. N Engl J Med 1997;336:973-979

明显健康女性的hs-CRP 和将来患MI的危险 一个重要的临床上的考虑就是这些数据的可概括性，尤其是对女性。在女性健康研究中，前瞻性队列是由38，000名中年，主要是绝经期后美国妇女组成，他们在研究以前都没有心血管疾病，随着C反应性蛋白水平从中低变为中高，这个队列中未来发生血管性事件的相对危险性也相应地升高。对于所有的血管事件和特异性的MI或中风的联合终点都是这样。 参考文献： Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M, Hennekens CH. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation 1998;98:731-733 Website: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=9727541&dopt=Abstract Ridker PM et al. Circulation 1998;98:731-733

动脉粥样化形成过程中的Lp（a）： 另一个罪犯？ 除去增加了apo(a)，其余与LDL微粒相似 虽然不是所有，但从大多数流行病学研究看来，血浆浓度的异常可以作为动脉粥样硬化疾病的前兆。 在动脉粥样硬化斑处累积 与含apo B的脂蛋白和蛋白多糖结合 被泡沫细胞前体吸收 可能作用于血栓溶解过程 Maher VMG et al. JAMA. 1995;274:1771-1774 Stein JH. Rosenson RS. Arc Intern Med. 1997;157:1170-1176

Lp(a)：Framingham Offspring队列中 男性的一个独立的CHD危险因素 RR=相对危险性；HT=高血压；GI=葡萄糖耐受不良 Bostom AG et al. JAMA. 1996;276:544-548

高半胱氨酸：动脉粥样化 形成过程中的作用 1969年将其与动脉硬化的病生理过程联系起来 CVD病人的血浆高半胱氨酸水平偏高 可能对血管内膜细胞造成损害 水平偏高与下列因素有关： —遗传缺陷 —受毒素侵害 —饮食 饮食中多摄入叶酸和维生素B6可以降低CVD的发病率和死亡率 McCully KS. Am J Pathol. 1969;56:111-128. McCully KS. JAMA. 1998;279:392-393. Rimm EB et al. JAMA. 1998;279:359-364

心血管疾病原发性预防的指导 对危险因素的干涉 建议 吸烟： 目标 彻底戒除 作为例行评定的一部分，询问吸烟状态。 增强不吸烟的状态。 强烈建议病人及其家属戒烟。 提供咨询服务和尼古丁替代，合适的话拟订 正式的戒烟计划 血压控制： < 140/90mmHg； 心力衰竭，肾机能不全和糖尿病状况下 < 130/85mmHg 每两年在成人中普测血压。 倡导生活方式的调整：控制体重，身体活动 ，适度饮酒以及适量约束钠的摄入 如果在调整生活方式3个月后血压仍大于1 40/90mmHg或者一开始血压>160/100mmHg ，心力衰竭，肾机能不全或糖尿病状况下 >130/85mmHg，则还需服用降压药。针对病 人的年龄，种族，对各种特性药物的需要等 采取个性化治疗。

AHA/ACC患灌脉和其他血管性疾病病人的继发性预防：2001年更新 目标 干预建议 吸烟： 目标 彻底戒除 估计吸烟量。强烈建议病人及其家属戒烟和被动吸烟。提供咨询服务和药物 治疗包括尼古丁替代和丁氨苯丙酮，合适的话拟订正式的戒烟计划 血压控制： <140/90mmHg， 心力衰竭或肾机能不全状况下 <130/85mmHg， 糖尿病状况下 <130/80mmHg 对所有收缩压≥130mmHg或舒张压≥80mmHg的病人，先进行生活方式的调 整（控制体重，身体活动，适度饮酒，适量约束钠的摄入和强调水果，蔬菜 和低脂食品的益处。 对于收缩压不低于140mmHg或舒张压不低于90mmHg，心力衰竭或肾机能不 全状况下收缩压不低于130mmHg或舒张压不低于85mmHg（糖尿病状况下不 低于80mmHg）的病人，还需服用降压药，具体药剂方案根据病人其他需求 和体征（如年龄，种族，对各种特性药物的需求）来调整。 脂类控制： 初级目标 LDL<100mg/dL 对所有病人（<7%饱和脂肪，<200mg/d胆固醇）采取饮食疗法并倡导身体活 动和体重控制。鼓励增加omega-3脂肪酸的消耗。对于普通病人和那些发生急 性事件后住院24小时以内的病人，应估计他们空腹时的脂类外形。对于已经 住院的病人要考虑出院后继续给予药物治疗。给药遵循以下指导： (基线或治疗中) 不需要进一步的降 LDL疗法 考虑fibrate或烟酸（ 如果偏HDL低或TG 偏高） LDL100-129mg/dL 治疗选项： 强化降LDL疗法 （statin或树脂） fibrate或烟酸（ 弱HDL偏低或TG偏高） 考虑联合用药治疗（ statin+fibrate或烟酸）（ 若HDL偏低或TG偏高 ） LDL≥130mg/dL（基线 或治疗中） 将药物疗法调整生活方 式的疗法结合

(接上表) 目标 干预建议 脂类控制 次级目标 若TG≥200mg/dL， 则应使非LDL<130mg/dL 若TG≥150mg/dL或HDL<40mg/dL：强调体重控制和身体活动。建议戒烟。 若TG200-499mg/dL：考虑在降LDL疗法后使用fibrate或烟酸 若TG≥500mg/dL：考虑在降LDL疗法前使用fibrate或烟酸 对于TG偏高，考虑使用omega-3脂肪酸作为辅助剂 身体活动： 最低目标 每周3到4天，每天30分钟 最好是每天保持 估计危险因素，最好再加上运动测试，来作为处方的指引。 提倡最好每天至少30-60min的运动，或至少每周3到4次（散步，慢跑，骑车 或其他有氧运动），并以增加每天生活方式中的身体活动（比如工作休息时 散步，园艺，家务劳动）。对于中到高危险性的病人推荐有医学监督的计划 体重控制： BMI 18.5-24.9kg/m2 计算BMI并测量腰围作为评定的一部分。监测BMI和腰围随治疗发生的变 化。 适当进行体重控制和身体活动。理想的BMI范围是18.5-23.9kg/m2。若 BMI≥25kg/m2，腰围的目标对于男性就是≤40英寸，对于女性就是≤35英寸 糖尿病控制： HbA1c＜7% 以HbA1c为指标，采取适当的降血糖疗法来使空腹时血糖平接近正常值。 其他危险因素的治疗（比如身体活动，体重控制，血压和胆固醇控制） 抗血小板因子/抗凝血剂 如果没有禁忌，持续服用阿司匹林75-325mg/d。反之，考虑clopidogrel75mg/d 或华法令。对心肌梗塞后或不能服用阿司匹林和clopidogrel的病人控制华法令 在国际标准化比例为2.0-3.0之间。 ACE抑制剂 心肌梗塞后病人持续服用；病情稳定的高危险性病人及早开始服用（心肌梗 塞前期，正处于心肌梗塞发病期，Killip class Ⅱ（S3奔马律，肺罗音，射线 照相CHF）。除非禁忌，对所有其他的冠脉或其余血管性疾病考虑采用慢性 疗法。 β-阻滞剂 所有心肌梗塞后和急性缺血性综合症病人采用。持续服用。注意惯常禁忌。 对其他病人按需用来控制心绞痛，节律和血压。