浙江大学医学院附属第一医院传染病内科 传染病诊治国家重点实验室 杨益大 流感的流行病学、临床表现、诊断及治疗 浙江大学医学院附属第一医院传染病内科 传染病诊治国家重点实验室 杨益大

H1N1流感疫情 2009年3月18日在墨西哥首次发现类流感病例。 2009年6月1日杭州确诊首例甲流病例。 6月11日，WHO宣布将甲型H1N1流感大流行警告级别提升为6级，全球进入流感大流行阶段。 世界卫生组织2009年10月23日发布的最新疫情简报显示，甲型H1N1流感至少已造成全球4999人死亡，确诊病例已超过41万例。 10月23日晚，美国总统奥巴马签署公告，宣布美国进入甲型H1N1流感全国紧急状态。 卫生部最新的公开数据也显示，截至11月13日，我国内地累计报告65,927例甲型H1N1流感确诊病例，死亡43例。

流感大流行警告六大级别 一级：流感病毒在动物间传播，但未出现人感染的病例。 二级：流感病毒在动物间传播，这类病毒曾造成人类感染，因此被视为流感流行的潜在威胁。 三级：流感病毒在动物间或人与动物间传播，这类病毒已造成零星或者局部范围的人感染病例，但未出现人际间传播的情况。 四级：流感病毒在人际间传播并引发持续性疫情。在这一级别下，流感蔓延风险较上一级别“显著增加”。　 五级：同一类型流感病毒在同一地区（比如北美洲）至少两个国家人际间传播，并造成持续性疫情。尽管大多数国家在这一级别下仍不会受显著影响，但五级警告意味着大规模流感疫情正在逼近，应对疫情采取措施的时间已经不多。 六级：同一类型流感病毒的人际间传播发生在两个或者两个以上地区。这一级别意味着全球性疫情正在蔓延。

卫生部标准 2009年5月12日卫生部发布《甲型H1N1流感监测方案》，全称《甲型H1N1流感诊疗方案（2009年试行版第一版）》

流行性感冒病毒 (influenza virus) 分型与变异： （按RNP以及M蛋白） 甲型流行性感冒病毒（H 1-16亚型，N1-9亚型） 乙型流行性感冒病毒 丙型流行性感冒病毒

抗原漂移（Antigenic shift） 和抗原转换（ antigenic drift）

三、甲型流感简介 甲型H1N1流感是一种发生传染性急性呼吸道疾病，由甲型H1N1流感病毒引起。 该病为乙类传染病，按甲类管理。

Influenza Virus RNA virus ORTHOMYXOVIRUSES HA - hemagglutinin M1 protein helical nucleocapsid (RNA plus NP protein) HA - hemagglutinin polymerase complex lipid bilayer membrane NA - neuraminidase RNA virus Haemagglutinin - this glycoprotein plays a part in infection and provides the “H” in the strain type. Haemagglutinin attaches the virus to cells and allows the viral envelope to fuse with the cell membrane and enter cells. Neuraminidase – has a mushroom shape, its role is to allow the release of viruses to infect other cells

Influenza sub-groups Influenza A Influenza B Influenza C highly infective infects many species causes frequent widespread epidemics and pandemics Influenza B only found in humans capable of producing severe disease cause of regional epidemics Influenza C causes mild disease humans are natural hosts but isolates also found in pigs does not cause epidemics

severity of illness animal reservoir human pandemics human epidemics antigenic changes segmented genome amantadine, rimantidine zanamivir surface glycoproteins TYPE A ++++ yes shift, drift sensitive 2 TYPE B ++ no yes drift no effect sensitive 2 TYPE C + no no (sporadic) drift yes no effect (1)

Subtypes of Influenza A Virus H1 N1 H2 N2 H3 N3 H4 N4 H5 N5 Subtypes of Influenza A Virus H6 N6 H7 N7 H8 N8 H9 N9 H refers to Haemagglutinin types and each is given a number H1, H2 etc, Neuraminidase is designated N and different forms are available as well e.g. H5N1 (avian) and H1N1. Different combinations of H and N glycoproteins give rise to different strains H10 H11 H12 H13 H14 H15 (Karl G Nicholson, et al Lancet 2003; 362: 1733-45)

甲型流感病毒抗原转换引起的世界性流行 流行年代 亚型类别 代表株 1918 H1N1 为甲型H1N1流感病毒 1947 H2N2（亚甲型） A/FM/1/47 1957 HN2（亚洲甲型） A/Singapore/1/57 1968 H3N2（香港甲型） A/HongKong/1/68 1977 H1N1 H3N2 武汉株 1998 H3N2 悉尼株

流感病毒的传染源 流感病人为主要传染源，无症状感染者也具有传染性。 目前尚无动物传染人类的证据。

传播途径 主要通过飞沫经呼吸道传播，也可通过口腔、鼻腔、眼睛等处黏膜直接或间接接触传播。 接触患者的呼吸道分泌物、体液和被病毒污染的物品亦可能引起感染。 通过气溶胶经呼吸道传播有待进一步确证。

人群易感性 世界卫生组织称，这次爆发的流感病毒已被证实为甲型H1N1流感病毒株，一种新型呼吸道传染病，病毒基因中包含有猪流感、禽流感和人流感三种流感病毒的基因片段。因此人类对其缺乏免疫力。 这将使得此次甲型H1N1流感疫情的波及范围和后续影响难以估测。 但该病毒的攻击性，人体免疫力的个体差异和人类从对抗各种流行性感冒中所获取的综合抵抗力都是决定这次疫情状况的决定性因素。

高危人群 在发病前1周内去过疫区或和病人有密切接触者。 接触流感病毒感染材料的实验室工作人员。 有基础疾病者。 

较易成为重症病例的高危人群 下列人群出现流感样症状后，较易发展为重症病例，应当给予 高度重视，尽早进行甲型H1N1流感病毒核酸检测及其他必检 查。 1.妊娠期妇女； 2.伴有以下疾病或状况者：慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病（高血压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病、免疫功能抑制(包括应用免疫抑制剂或HIV感染等致免疫功能低下)、19岁以下长期服用阿司匹林者； 3.肥胖者（体重指数≥40危险度高，体重指数在30-39可能是高危因素）； 4.年龄＜5岁的儿童（年龄＜2岁更易发生严重并发症）； 5.年龄≥65岁的老年人。

甲型流感的症状 潜伏期一般1至7天左右，较流感、禽流感潜伏期长。 人感染甲型流感后的早期症状与普通人流感相似，包括发热、咳嗽、喉痛、身体疼痛、头痛、发冷和疲劳等，有些还会出现腹泻或呕吐、肌肉痛或疲倦、眼睛发红等。

甲型流感的症状 部分患者病情可迅速进展，来势凶猛、突然高热、体温超过39℃，甚至继发严重肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、肾功能衰竭、败血症、休克及Reye综合征、呼吸衰竭及多器官损伤，导致死亡。

甲型流感的体征 人感染甲型流感病毒的预后 肺部体征常不明显，部分患者可闻及湿罗音或有肺部实变体征等。 人感染甲型流感的预后与感染的病毒亚型有关，大多预后良好；而感染H1N1者预后较差，病死率约0.1%。

实验室检查 血常规：白细胞总数一般不高或降低。重症患者多有白细胞总数及淋巴细胞减少，并有血小板降低； 血清学诊断：可使用间接ELISA、抗原捕捉ELISA、荧光免疫法等； 反转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）：由于PCR技术具有简便、快速、灵敏、特异性强等特点,已用于甲型H1N1流感病毒基因的检测和分子流行病学调查等；

实验室检查 病毒分离：从患者呼吸道标本中（咽拭子、口腔含漱液、鼻咽或气管吸出物、痰或肺组织）分离甲型H1N1流感病毒。常用的方法有鸡胚接种法和细胞培养法。现有的诊断方法中，病毒分离法是较敏感的，但需要2-3周时间。

影像学检查 合并肺炎时肺内可见片状影像。严重病例片状影像范围广泛。

甲型H1N1流感诊断标准 符合下列情况之一即可诊断为疑似病例： 发病前7天内与传染期甲型H1N1流感确诊病例有密切接触，并出现流感样临床表现。密切接触是指在未采取有效防护的情况下，诊治、照看传染期甲型H1N1流感患者；与患者共同生活；接触过患者的呼吸道分泌物、体液等。 发病前7天内曾到过甲型H1N1流感流行（出现病毒的持续人间传播和基于社区水平的流行和暴发）的地区，出现流感样临床表现。 出现流感样临床表现，甲型流感病毒检测阳性，尚未进一步检测病毒亚型。对上述3种情况，在条件允许的情况下，可安排甲型H1N1流感病原学检查。

甲型H1N1流感的诊断标准 临床诊断病例： 同一起甲型H1N1流感暴发疫情中，未经实验室确诊的流感样症状病例，在排除其他致流感样症状疾病时，可诊断为临床诊断病例。 甲型H1N1流感暴发是指一个地区或单位短时间出现异常增多的流感样病例，经实验室检测确认为甲型H1N1流感疫情。 在条件允许的情况下，临床诊断病例可安排病原学检查。

甲型H1N1流感诊断标准 确诊病例： 出现流感样临床表现，同时有以下一种或几种实验室检测结果： 甲型H1N1流感病毒核酸检测阳性（可采用real-time RT-PCR和RT-PCR方法）； 分离到甲型H1N1流感病毒； 双份血清甲型H1N1流感病毒的特异性抗体水平呈4倍或4倍以上升高。

甲型H1N1流感重症病例 出现以下情况之一者为重症病例： 持续高热＞3天； 剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛； 呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀； 神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等 严重呕吐、腹泻，出现脱水表现； 影像学检查有肺炎征象； 肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等心肌酶水平迅速增高； 原有基础疾病明显加重。

甲型H1N1流感危重病例 出现以下情况之一者为危重病例： 呼吸衰竭； 感染中毒性休克； 多脏器功能不全； 出现其他需进行监护治疗的严重临床情况。

甲型H1N1流感临床处理原则 疑似病例：在通风条件良好的房间单独隔离。住院病例须做甲型H1N1流感病原学检查。 确诊病例：在通风条件良好的房间进行隔离。住院病例可多人同室。

甲型H1N1流感病毒住院原则 根据患者病情及当地医疗资源状况，按照重症优先的原则安排住院治疗。     根据患者病情及当地医疗资源状况，按照重症优先的原则安排住院治疗。 优先收治重症与危重病例入院。对危重病例，根据当地医疗设施条件，及时转入具备防控条件的重症医学科（ICU）治疗。  不具备重症与危重病例救治条件的医疗机构，在保证医疗安全的前提下，要及时将病例转运到具备条件的医院；病情不适宜转诊时，当地卫生行政部门或者上级卫生行政部门要组织专家就地进行积极救治。   高危人群感染甲型H1N1流感较易成为重症病例，宜安排住院诊治。如实施居家隔离治疗，应密切监测病情，一旦出现病情恶化须及时安排住院诊治。    轻症病例可安排居家隔离观察与治疗。

人感染甲型H1N1流感鉴别诊断 注意与流感、禽流感、上感、肺炎、SARS、传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、军团菌肺炎、衣原体、支原体肺炎等鉴别。

预防措施 墨西哥城要求公民在公共场合彼此距离最少1.8米 。

预防措施 避免接触呼吸道病人 避免去拥挤场所 咳嗽或打喷嚏时用纸巾遮口鼻 用肥皂水净洗手 注射甲流疫苗

抗病毒治疗 治疗和预防时，采用奥司他韦（oseltamivir）和扎那米韦（zanamivir) 奥司他韦：成人用量为75mg b.i.d.，疗程为5天。对于危重或重症病例，奥司他韦剂量可酌情加至150mg b.i.d.。对于病情迁延病例，可适当延长用药时间。1岁及以上年龄的儿童患者应根据体重给药：体重不足15kg者，予30mg b.i.d.；体重15-23kg者，予45mg b.i.d.；体重23-40kg者，予60mg b.i.d.；体重大于40kg者，予75mg b.i.d.。对于吞咽胶囊有困难的儿童，可选用奥司他韦混悬液。     扎那米韦：用于成人及7岁以上儿童。成人用量为10mg吸入 b.i.d.，疗程为5天。7岁及以上儿童用法同成人。

治疗 对症支持。 对疑似和确诊患者应进行就地隔离治疗，强调早期治疗。 对人感染甲型H1N1流感目前主要是综合对症支持治疗。注意休息、多饮水、注意营养，密切观察病情变化；发病初48小时是最佳治疗期，对高热、临床症状明显者，应拍胸片，查血气。

其他治疗 如出现低氧血症或呼吸衰竭，应及时给予相应的治疗措施，包括氧疗或机械通气等。 合并休克时给予相应抗休克治疗。 出现其他脏器功能损害时，给予相应支持治疗。 合并细菌和/或真菌感染时，给予相应抗菌和/或抗真菌药物治疗。 对于重症和危重病例，也可以考虑使用甲型H1N1流感近期康复者恢复期血浆或疫苗接种者免疫血浆进行治疗。 对发病1周内的重症和危重病例，在保证医疗安全的前提下，宜早期使用。推荐用法：一般成人100-200ml，儿童50ml（或者根据血浆特异性抗体滴度调整用量），静脉输入。必要时可重复使用。使用过程中，注意过敏反应。

甲型H1N1流感病人出院标准 体温正常3天，其他流感样症状基本消失，临床情况稳定，可以出院。  因基础疾病或合并症较重，需较长时间住院治疗的甲型H1N1流感病例，在咽拭子甲型H1N1流感病毒核酸检测转为阴性后，可从隔离病房转至相应病房做进一步治疗。

一例甲型H1N1流感重症病例情况 患者基本情况：女，41岁，农民，义乌市稠城街道人 主发病经过： 09年8月28日出现发热、干咳、咽痛，有类似发热病人接触史 8月31日（病程第3天）义乌中心医院初诊：T 39℃, WBC 7.36*109/L，N 60%；以“感冒”治疗（安乃近、泰诺、阿莫西林） 9月2日（病程第5天）义乌中心医院复诊：以“感冒”治疗（更昔洛韦/氨苄西林氯唑西林） 9月4日（病程第7天）病情加重,咳嗽加剧，咳黄色脓痰，痰中带血，量多，伴胸闷 9月5日（病程第8天）收住义乌中心医院：精神萎靡；T 38.1℃，P 104bpm，R 30bpm，BP 80/40mmHg；呼吸急促，口唇发绀，半卧位，两下肺呼吸音粗，少许湿罗音 9月6日4时（病程第9天），甲型H1N1流感PCR检测阳性

重症病例抢救 抗病毒治疗 甲型H1N1病毒感染 达菲 抗感染治疗 重症肺炎，感染性休克，嗜麦芽寡养单胞菌，二重感染 抗生素，注意微生态 抗休克治疗 中毒休克综合征，入院时BP 80/40mmHg 大剂量糖皮质激素短程治疗 和升压药 抗ARDS 重症肺炎，I型呼吸衰竭，氧分压明显降低 气管插管，呼吸机 ICU监护，水电解质、酸碱平衡治疗及对症治疗 全血乳酸升高，尤其9月8日-9月9日升高最明显；病程中血pH值偏高，氧分压偏低 呼吸机参数，利尿，静脉微泵钾；洛赛克

胸片检查 9月7日 9月5日（病程第8天） 9月6日（病程第9天） 9月4日（病程第7天） 9月9日（病程第12天） 9月13日（病程第16天） 9月18日（病程第21天）

血常规 白细胞早期降低，9月4日（病程第7天）降低明显(1300/ul)， 9月6日（病程第9天）开始恢复正常，其中9月5日（病程第8天）使用了一次吉粒芬；后期白细胞升高，提示继发性细菌感染 9月5日,吉粒芬

血小板 血小板降低：8月31日-9月12日（病程第3-15天）血小板降低，其中9月5日最低（病程第8天），只有58000/ul

病毒分离：义乌毒株与慈溪毒株比较 细胞毒性比较-48h 义乌株在100ul时细胞出现空泡和细胞核圆缩，500ul时破碎，最后坏死脱落; 慈溪株在500ul时细胞出现空泡和细胞核圆缩，较少见到细胞破碎和坏死脱落 对照 100ul 500ul 1000ul 义乌 慈溪

降低甲型H1N1流感病死率策略 在定点医院成立专门的救治小组 配备抢救设备，做好应急物资储备 技术技能应熟练掌握 隔离防护措施 对中毒性休克综合征、呼吸窘迫综合征、严重感染以及呼吸机合理应用等技术技能 配备抢救设备，做好应急物资储备 技术技能应熟练掌握 对于住院病人的治疗应该严格做好隔离防护措施，防止发生院内感染，最好选择负压病房 隔离防护措施

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