World Health Organization 2017年2月25日星期六 人禽流感 贵阳医学院附属医院呼吸科 杜 娟 2013.2.27.

六个部分 基本知识 流行病学 病理改变 临床表现 诊断 治疗及防护

基本知识

什么是流感？ 流感病毒在病毒分类学上属于正粘病毒科流感病毒属 可分为甲（A）、乙（B）和丙（C）三型。 A型和B型流感对人类威胁较大，其中A型流感抗原变 异频繁，可引起世界性大流行，对人类威胁最大

什么是禽流感？ 甲型流感病毒又可分为不同亚型。迄今甲型流感病毒HA有 16个亚型（H1－H16），NA有9个亚型（N1－N9）。 截至目前已发现的高致病性禽流感病毒主要为H5和H7亚型 的一些毒株（如H5N1）。

什么是人禽流感？ 人禽流感是指人感染禽流感病毒后所致的疾病。至 今发现能直接感染人的禽流感病毒有：H5N1、 H7N1、H7N2、H7N3、H7N7和H9N2亚型毒株。而 其中最引人关注的是H5N1亚型禽流感病毒。

人感染高致病性禽流感（H5N1） 人感染高致病性禽流感（H5N1）是指人感染H5N1 亚型禽流感病毒后所致的疾病。

人感染高致病性禽流感（H5N1） 禽流感的主要抗原有两种，一种呈棒状，能凝集一些动物的 红细胞，称为血凝素（HA或H）；另一种呈蘑菇样，能使 病毒颗粒从凝集的红细胞表面游离下来，称为神经氨酸酶（ NA或N）。NA的主要功能是促进新合成的病毒颗粒从感染 细胞表面游离下来，从而使病毒再感染新的细胞。 除此以外，还有数目不清的少量M2突起。M2在病毒的复制 过程中发挥作用。

人感染高致病性禽流感（H5N1） 抗流感病毒的药物目前有两类，一类针对M2蛋白的烷胺类 药物，包括金刚烷胺和金刚乙胺；另一类主要针对神经氨酸 酶，为神经氨酸酶抑制剂类药物，目前包括奥司他韦（ Oseltamivir，商品名达菲）、扎那米韦（Zanamivir）以 及帕那米韦（peramivir）。目前烷胺类药物在普通季节性 流感中的耐药比例相当高，几乎100%耐药，

人禽流感病例的流行病学

一、传染源 （1）禽类，包括鸭（野鸭）、鸡、火鸡、鹌鹑、鹅、鸽、黑头雁、斑头 雁、鱼鹰、黑头鸥、麻雀等； （2）哺乳类，如虎、豹、猫、猪和人等。因此，被A(H5N1)感染的禽类 和哺乳类动物，包括感染的人群在内，均可成为A(H5N1)潜在的传染源 使人感染，甚或成为导致人间传播的传染源。 目前而言，最主要的传染源仍为被A(H5N1)感染的禽类动物，尤其是散 养家禽。从家庭聚集现象来看，人禽流感患者也可能具有一定传染性。

二、传播途径 A(H5N1)感染人体的途径，主要是吸入具有传染性的飞沫 或飞沫核、直接接触或通过污染物的间接接触，将病毒接种 到病人的上呼吸道或结膜的黏膜上。不同传播途径的相对传 播效率尚未确定。 目前的多数证据表明存在禽-人传播、环境-人传播和母-婴间 垂直传播，少数和非持续证据支持人际间的有限传播。 目前多数的研究证据表明，被禽流感病毒（H5N1）感染的禽类，其呼吸道分泌物，唾液和粪便中可以排泄出大量的病毒，而且病毒可以在低温、低湿、水中存活数天至数周； 人禽流感可直接从被感染的禽传播到人（禽－人传播），可能还可以通过禽流感病毒污染的环境或物品传播到人（环境－人传播），另外有少数、非持续证据支持的人际间的有限传播。

三、易感人群 人感染A(H5N1)亚型禽流感病例多数为年轻人和儿 童，这点与季节性流感大不相同。

四、潜伏期和传染期 1．潜伏期：人禽流感暴露后发病的潜伏期定义尚待确定， 目前多以病例的末次暴露时间与发病时间的间隔来估计，一 般为1周以内。通过明确末次暴露时间与发病时的间隔，估 算其潜伏期的中位数为4天（1～5天）。

四、潜伏期和传染期 2．传染期：人禽流感患者血清中的保护性中和抗体在感染 后2周左右达高峰，抗体的高峰滴度可维持约2个月，其传 染性在机体形成中和抗体之后即大大减弱。

人禽流感病例的病理改变

人禽流感病例的临床表现

（一）临床症状 人禽流感患者临床上常见的症状为高热、咳嗽、咳痰 、呼吸困难等，其中呼吸困难呈进行性加重，可在 短时间内出现急性呼吸衰竭的表现；相当比例病人 表现为流感样症状（肌痛、咽痛、流涕等）和消化 系统症状（呕吐、腹痛、腹泻等）等。个别患者在 病程中出现精神神经症状，如烦躁、谵妄。

（二）体征 体格检查可发现受累肺叶段区域实变体征，包括叩浊、语颤 和语音传导增强、吸气末细湿啰音及支气管呼吸音等。在病 程初期常见于一侧肺的局部，但随病情进一步恶化，可扩展 至双肺的多个部位，肺内可闻细湿啰音。合并心力衰竭时， 部分病人心尖部可闻舒张期奔马律。

（三）实验室检查 实验室检查可见大部分患者在病程中存在外周血白细胞、淋 巴细胞和血小板不同程度减少，并可见多种酶学异常，如谷 丙转氨酶、谷草转氨酶、磷酸肌酸激酶、乳酸脱氢酶等。我 国人禽流感患者中，相当比例（近40%）患者出现蛋白尿（ +～++++）。

人禽流感病例的胸部影像学

疾病早期（发病3天左右或较长时间）肺内出现局限 性片状影像，为肺实变或磨玻璃密度，多为一个肺 段或肺叶内的病灶。各个肺野均可发生病变。

疾病进展后（发病3～7天左右）肺部影像为大片状或融合 的斑片状影，片状影内可见“空气支气管”征。病变一般为 多发，范围较广泛，位于一侧或两侧肺部。病变可累及多个 肺叶或肺段，但肺部影像多不以肺叶或肺段的解剖形态划分 界限。重症患者的肺内病变在两肺弥漫分布。少数病人可合 并单侧或双侧胸腔积液。一些病例在初次影像检查时病变已 经进展为较大的范围或已累及多个叶段。

病变最为严重时（多为发病7～10天左右），患者常合并急 性呼吸窘迫综合症，出现两肺弥漫实变影像。 人禽流感肺炎的肺部影像动态变化较快。重症病例1～2天 内病变形态和范围即可发生变化。

人禽流感病例的诊断

1．流行病学史定义 发病前7天内，接触过病、死禽（包括家禽、野生禽鸟），或其排泄物、分泌物，或暴露于其排泄物、分泌物污染的环境； 发病前14天内，曾经到过有活禽交易、宰杀的市场； 发病前14天内，与人禽流感疑似、临床诊断或实验室确诊病例有过密切接触，包括与其共同生活、居住，或护理过病例等。 发病前14天内，在出现异常病、死禽的地区居住、生活、工作过； 高危职业史：从事饲养、贩卖、屠宰、加工、诊治家禽工作的职业人员；可能暴露于动物和人禽流感病毒或潜在感染性材料的实验室职业人员；未采取严格的个人防护措施，处置动物高致病性禽流感疫情的人员；未采取严格的个人防护措施，诊治、护理人禽流感疑似、临床诊断或实验室确诊病例的医护人员。

2．人禽流感的诊断标准： （1）医学观察病例：有流行病学接触史，1周内出现流感样临 床表现者。对于被诊断为医学观察病例者，医疗机构应当及 时报告当地疾病预防控制机构，并对其进行7天医学观察。

（2）疑似病例：具备流行病学史中任何一项，且无其 它明确诊断的肺炎病例。 （2）疑似病例：具备流行病学史中任何一项，且无其 它明确诊断的肺炎病例。

（ 3）临床诊断病例有两种情形：① 诊断为人禽流感疑似病 例，但无法进一步取得临床检验标本或实验室检查证据，而 与其有共同接触史的人被诊断为确诊病例，并且没有其它疾 病确定诊断依据者。② 具备流行病学史中任何一项，伴有 关临床表现，实验室病原检测患者恢复期血清红细胞凝集抑 制（Hemagglutination Inhibition，HI）试验或微量中和 试验（Microneutralization，MN）A(H5N1)抗体阳性（HI 抗体或中和抗体效价≥40）。

（4）确诊病例：有流行病学接触史和临床表现，从患者呼吸 道分泌物标本或相关组织标本中分离出特定病毒，或采用其 它方法，禽流感病毒亚型特异抗原或核酸检查阳性，或发病 初期和恢复期双份血清禽流感病毒亚型毒株抗体滴度升高4 倍或以上者。

另外，在流行病学史不详的情况下，根据临床表现、辅助检 查和实验室检查结果，特别是从患者呼吸道分泌物或相关组 织标本中分离出特定病毒，或采用其它方法，禽流感病毒亚 型特异抗原或核酸检查阳性，或发病初期和恢复期双份血清 禽流感病毒亚型毒株抗体滴度升高4倍或以上者，也可以确 定诊断。

3．重症人禽流感的诊断标准： 由于人禽流感患者有相当比例发展为重症肺炎，在 短期内出现ARDS，如何及时甄别干预重症人禽流 感患者，对控制病情至关重要。具备以下三项之中 的任何一项，即可诊断为重症人禽流感。

3．重症人禽流感的诊断标准： （1）呼吸困难，成人休息状态下呼吸频率≥30次/min，且伴 有下列情况之一：① 胸片显示多叶病变或在正位胸片上病 灶总面积占双肺总面积的1/3以上；② 病情进展，24～48小 时内病灶面积增大超过50%，且在正位胸片上占双肺总面积 的1/4以上。

（2）出现明显低氧血症，氧合指数低于300mmHg(1mmHg = 0.133 kPa)。 （3）出现休克或多器官功能障碍综合征（MODS）。

人禽流感的治疗及防护  

（一）对症支持 卧床休息，密切观察病情变化，早期给予鼻导管吸氧，维持 稳定的脉氧饱和度>93%。对发热、咳嗽等临床症状给予对 症治疗，如物理降温、止咳祛痰等，有肝肾功能损伤者采用 相应治疗。维持水、电解质平衡，加强营养支持。注意保护 消化道粘膜，避免消化道出血。预防下肢深静脉血栓形成， 必要时给予适当抗凝治疗。

（二）药物治疗 1．抗病毒治疗 （1）奥司他韦（Oseltamivir）：奥司他韦仅有口服制剂， 仍然是对A(H5N1)感染主要的抗病毒治疗药物，有限的资料 表明早期应用奥司他韦可降低病死率，故对临床可疑病例， 在明确病原之前应尽早给予奥司他韦治疗。

（二）药物治疗 成人的标准治疗方案为75mg，2次/日，疗程5天。儿童患者 可根据体重给予治疗，体重不足15kg时，给予30mg Bid； 体重15～23kg时，45mg Bid；体重23～40kg时，60mg Bid；体重大于40kg时，75mg Bid。因未治疗的患者病毒 仍在复制，故对于诊断较晚的病人仍应给予抗病毒治疗。如 果在应用奥司他韦后仍有发热且临床病情恶化，在排除细菌 感染的同时，提示病毒仍在复制，此时可延长抗病毒疗程到 10天。

（二）药物治疗 有些病人常规应用奥司他韦抗病毒治疗，但临床情况仍不断 恶化，WHO建议方案为给予大剂量个体化治疗，成人可加 量至150mg，2次/日，疗程延长至10天。 但对青少年应慎用，因其神经心理副作用仍不清楚。

（二）药物治疗 （2）其他抗病毒药物： ①神经氨酸酶抑制剂：扎那米韦（Zanamivir）对A(H5N1)有效，包括 对奥司他韦耐药A(H5N1)株。其给药方法为经鼻吸入10mg，2次/日， 疗程5天；预防剂量为经鼻吸入10mg，1次/日，疗程7～10天。 ②金刚烷胺和金刚乙胺：对金刚烷胺和金刚乙胺敏感的A(H5N1)病毒株 可给予相应治疗。预防剂量为经鼻吸入10mg，1次/日，疗程7～10天 。

（二）药物治疗 但是，由于目前本类药物在普通感冒中的不规范使用，可能 已产生一定的耐药性，其实际防治作用尚需证实。 一般来说，除非疫区分离的A(H5N1)病毒株对金刚烷胺类药 物敏感，否则，不主张抗病毒药物联合治疗。

利巴韦林：目前并不建议使用利巴韦林治疗A(H5N1)感染的 确诊或高度疑似病例，特别是致畸的副作用，对妊娠妇女而 言，不应该用于治疗或预防性化疗。 阿昔洛韦或更昔洛韦：为抗DNA病毒药物，对A(H5N1)感 染的确诊或高度疑似病例无效。

免疫调节治疗 糖皮质激素：应用糖皮质激素的目的在于抑制肺组织局部的 炎性损伤，减轻全身的炎症反应状态，防止肺纤维化等，目 前其疗效在临床探索过程中。人禽流感患者如出现下列指征 之一时，可考虑短期内给予适量糖皮质激素治疗，如氢化可 的松200mg/d或甲基泼尼松龙0.5～1mg/kg/d，在临床状况 控制好转后，及时减量停用。

免疫调节治疗 糖皮质激素应用指征： （1）短期内肺病变进展迅速，出现氧合指数<300mmHg，并 有迅速下降趋势；（2）合并脓毒血症伴肾上腺皮质功能不 全。 其他免疫调节治疗不推荐常规使用，如胸腺肽、干扰素、静 脉用丙种球蛋白（IVIG）等。

血浆治疗：抗H5N1特异性中和抗体或多效价免疫血 浆在H5N1动物模型中具有明显疗效[16-18]，对发病2 周内的重症人禽流感患者，及时给予人禽流感恢复 期患者血浆，有可能提高救治的成功率。

（三）氧疗和呼吸支持 1．鼻导管和面罩 对于鼻导管或面罩吸氧患者，若在吸氧流量³5 L/min（或吸 氧浓度³ 40%）的条件下，SpO2<93%，或呼吸频率仍³30 次/min以上，呼吸负荷较高，应及时考虑给予无创正压通 气（ NIPPV）治疗。

2．无创通气 无创正压通气治疗在抢救重症SARS和人禽流感病人中均发 挥了一定作用，但在使用的过程中，要求病人：（1）保持神 志清醒状态；（2）依从性好，增强人-机的配合性；（3）使 用2小时后，临床无缓解趋势，及时改用有创通气治疗.。

3．有创通气 对于意识障碍、依从性差或正确应用NIPPV治疗2小时仍未 达到预期效果的患者，建议及时实施有创通气治疗。有创正 压呼吸机通气的使用策略主要提倡小潮气量肺保护策略治疗 为主。

中医中药治疗（略）

在人禽流感患者的治疗过程中，医务人员要加强个人保护意 识，进行有效防护，包括穿戴隔离衣、手套、N95口罩、眼 罩、面罩等，在隔离区域内建立污染区、半污染区和洁净区 等工作区域，创建良好的通风环境（理想的条件为在负压病 房内进行治疗，每小时室内空气更换12次以上）。 

World Health Organization 2017年2月25日星期六 早发现 早诊断 早隔离 早治疗 发烧（流感样症状），肺炎 与禽接触史（死禽、野禽、家禽市场、宰杀） 在禽流感疫（地）区 一周内到过疫点 实验室从事有关禽流感病毒研究 流行病学接触史 （－） （＋） 抗生素经验治疗 抗生素经验治疗 奥司他韦 48 hr 呼吸道分泌物（鼻、咽喉） 送检（禽流感病毒亚型特 异抗原、核酸） (+) 继续治疗 (-) 继续治疗 隔离观察 排除或确诊