药物制剂的稳定性 Stability of Pharmaceutical Preparation

第一节 概 述 药品稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。 稳定性研究目的： 第一节 概 述 药品稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。 稳定性研究目的： 考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律， 为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据， 保障临床用药安全有效。

第一节 概 述 药物制剂稳定性及其意义 药物及药物制剂是一种特殊商品。 稳定性是用药安全的有效保证。 第一节 概 述 药物制剂稳定性及其意义 药物及药物制剂是一种特殊商品。 稳定性是用药安全的有效保证。 稳定性问题贯穿药物制剂研发、生产、及使用的全过程。 安全性角度：(疗效下降，毒性及不良反应增加) ： 经济角度：药物不稳定，产品不稳定，则不是药品；

第一节 概 述 稳定性研究中的重要名词解释： 有效期：系指一段时间内，市售包装药品在规定的贮存条件下放置，药品的质量仍符合注册质量标准。 第一节 概 述 稳定性研究中的重要名词解释： 有效期：系指一段时间内，市售包装药品在规定的贮存条件下放置，药品的质量仍符合注册质量标准。 批次：指按相同的生产工艺在一次生产过程中生产的一定数量的原料药或制剂，其药品质量具有均一性。 上市包装：上市销售药品的内包装和其他层次包装的总称。

二、药物制剂稳定性的研究内容 药物制剂稳定性主要包括： 化学稳定性（水解、氧化） 物理稳定性（沉降、结晶、乳剂分层、片剂崩解） 生物学稳定性（微生物） 本章课主要讨论化学稳定性。

研究药物及其制剂化学稳定性的理论和方法 一、制剂中药物降解速度 1．降解速度方程 一级速率方程 dC / dt = - kC 2.制剂药物有效期 一级降解： t0.9= 0.1054 / k 药物降解10%的时间常用来评价制剂稳定性，并以此作为有效期 3.制剂药物半衰期 t1/2= 0.693 / k 二、药物制剂稳定性与温度T的关系 Arrhenius方程：k = A e –E / RT k：药物降解速率常数 E：降解反应活化能

第二节 制剂中药物化学降解途径 药物化学降解的途径取决于药物本身的化学结构。 水解 氧化 异构化 脱羧 聚合等反应 药物降解 第二节 制剂中药物化学降解途径 药物化学降解的途径取决于药物本身的化学结构。 水解 氧化 异构化 脱羧 聚合等反应 药物降解 也可能同时发生2种或2种以上的降解反应

1．酯类（含内酯）水解，如普鲁卡因、阿司匹林、盐酸丁卡因、硫酸阿托品等。 2．酰胺（含内酰胺）易水解，如抗生素类药物。 3．水解反应规律： 一、水解反应 1．酯类（含内酯）水解，如普鲁卡因、阿司匹林、盐酸丁卡因、硫酸阿托品等。 2．酰胺（含内酰胺）易水解，如抗生素类药物。 3．水解反应规律： （1）药物的水解受酸、碱催化，即受溶液的pH值影响； （2）水解反应往往引起药物溶液的pH降低； （3）水解反应符合一级反应规律。

酯类药物的水解 酯类药物是典型的具有较大水解性的药物，一般情况下，其水解速度大于酰胺化合物，从结构上看，酯类中无机酸酯和低级脂肪酸酯更易于水解。有机酯类药物(RCOOR’)的水解速度在结构上取决于基团R和R’的电子效应(吸电子基团使C的正电荷增加而加速水解；反之则抑制水解)和空间效应。 - + OH- (2)苯甲酸乙酯 (3)对甲基苯甲酸乙酯 (1)对硝基苯甲酸乙酯 水解速度：(1)>(2)>(3)

酰胺类药物的水解 青霉素和头孢菌素类 在H+、OH-的影响下，β—内酰胺环裂环。 常用冻干粉针，临用前配制注射液 氯霉素(平面结构) 在pH7以下主要是酰胺水解。在pH 2-7范围内，pH对水解速率影响不大。在pH6 最稳定。当pH<2或pH>8使水解速度加快。水溶液对光敏感。 青霉素和头孢菌素类 在H+、OH-的影响下，β—内酰胺环裂环。 常用冻干粉针，临用前配制注射液

二、氧化反应 ⑶其他类药物 芳胺类（磺胺嘧啶钠）、吡唑酮类（氨基比林、安乃近）、噻嗪类（盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）。 ⑴酚类药物 有酚羟基，如：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠 ⑵烯醇类： 水解 氧化 维生素C 去氢抗坏血酸 2,3—二酮古罗糖酸 草酸+ L-丁糖酸 ⑶其他类药物 芳胺类（磺胺嘧啶钠）、吡唑酮类（氨基比林、安乃近）、噻嗪类（盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）。

三、其他反应 ⑴异构化 a 光学异构化（optical isomerization） 外消旋化作用（racemization,如：左旋肾上腺素、左旋莨菪碱有活性，外消旋降效）； 差向异构化（epimerization,如四环素、毛果芸香碱、麦角新碱） b 几何异构化（geometric isomerization） 全反式 维生素A ⑵聚合（polymerization）：两个或多个分子结合在一起形成复杂分子。 氨苄青霉素、甲醛、塞替派 3.脱羧 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光照下氧化生成有色物质，所以注射液会变黄。

第三节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 第三节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 一、处方因素 1．pH值影响（液体制剂） 1）许多酯类、酰胺类药物的水解易受H+或OH-催化（专属酸碱催化），其水解速率受pH值影响。 药物经水解反应的降解速度与pH的关系如图所示（V型图） 此图说明药物在水解过程中有一个pH值可水解速度降到最低，故这个pH值称为最稳定pH，以pHm表示。 pH—速度图 措施：pH 调节剂常用盐酸、氢氧化钠，

常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义酸碱。 缓冲体系中HPO42-对青霉素G钾盐有催化作用。 措施： 3．溶剂的极性影响 2．广义酸碱催化： 常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义酸碱。 缓冲体系中HPO42-对青霉素G钾盐有催化作用。 措施： 3．溶剂的极性影响 根据公式logk = logk∞- k′Z AZ B /ε k—反应速度常数；ZAZB—离子或药物所带电荷；ε—溶剂介电常数;k∞—溶剂ε趋于∞时的反应速度常数；k’—常数（给定系统，固定温度） 适用于离子与带电荷药物之间的反应 溶剂对稳定性的影响复杂，不能笼统地采用改变溶剂介电常数或极性的方法去降低药物的水解速度。 4．离子强度影响（催化反应） 离子强度与药物降解速度符合公式 lgk = lgk0 + 1.02 Z AZ B μ 当 Z AZ B=0（中性药物）时，离子强度μ↗，k不变。 5．表面活性剂影响 加入表面活性剂可使一些容易水解药物的稳定性增强（胶束的屏障作用）。但也有可能使稳定性降低。 6．辅料对药物稳定性的影响 机制：表面催化作用；改变液层中的pH值；直接与药物产生相互作用

二、外界环境因素 1．温度影响 根据k = Ae-Ea/RT，通常，温度↑,反应速度↑。 Van’t Hoff规则：温度每升高10℃，反应速度增加2—4倍 措施：注意控制生产、贮存环节的温度及有效期。 2．光线影响 光可以引发链反应（氧化反应） ，加速药物的分解。波长越短，能量越大。。 措施：生产、包装、贮存避光。 3．空气中的氧化 氧的存在加速氧化反应的进行。 措施：处方中加抗氧剂、金属络合剂，生产中通惰性气体（CO2 N2）等方法来解决。抗氧剂的使用应根据药物溶液的pH、抗氧剂适合的pH与溶解性能等选择，如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠适用于弱酸性溶液，而亚硫酸钠适用于弱碱性溶液等

措施：a选用纯度较高的原辅料，在操作过程尽量避免使用金属器具。b加入鳌合剂如依地酸盐、枸橼酸盐、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸。 4．金属离子的影响 金属离子可催化氧化反应，如V C的氧化。 措施：a选用纯度较高的原辅料，在操作过程尽量避免使用金属器具。b加入鳌合剂如依地酸盐、枸橼酸盐、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸。 5、湿度和水分的影响 对固体药物制剂的影响大 6、包装材料的影响 要求包装材料能排除外界因素的干扰，又不与药物制剂相互作用。 A玻璃：稳定，不易与药物作用，不透气。但释放碱性物质、脱落不溶性玻璃碎片，棕色玻璃瓶能阻挡波长小于470nm的光线，适合对光不稳定的药物的包装。 B 塑料：透气、透湿、吸着性 C 橡胶：可吸附溶液中的主药与抑菌剂；辅加剂(防老剂、硫化剂、填充剂)可被药液浸出，污染药液。

药物制剂稳定化的其他方法 1．改进剂型与生产工艺 2．制成难溶性的盐 1）制成固体剂型； 2）制成微囊或包合物； 3）采用直接压片或包衣工艺。 2．制成难溶性的盐 容易发生水解的药物制成难溶性盐可增加其稳定性，如青霉素G钾盐制成溶解更小的普鲁卡因青霉素G，稳定性显著增加

固体制剂化学稳定性特点 1、固体药物与固体剂型的一般特点：系统不均匀性；多相系统； 2、药物晶型与稳定性的关系： 不同晶型，不同的理化性质。如利福平、氨苄青霉素钠、维生素B1等。注意制剂工艺对晶型的影响。 3、固体药物之间的相互作用 4、固体药物分解中的平衡现象：药物分解至一定程度就再不分解，达到平衡浓度。

稳定性研究的设计要点 结合原料药的理化性质、剂型特点和具体的处方工艺条件进行 1. 样品的批次和规模 影响因素考察采用一批样品进行 加速试验和长期试验采用三批样品进行 批量应达到中试规模要求：固体口服制剂如片剂、胶囊应为10000个制剂单位。静脉输液至少应为稳定性试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，视具体情况而定

稳定性研究的设计要点 2.包装及放置条件 要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些条件要充分考虑到贮存、运输、使用过程中可能遇到的环境因素 一般在影响因素考察结果的基础上选择合适包装，最好与拟上市包装一致。 3.考察时间点 一般需要设置多个时间点考察样品质量的变化情况 长期试验总体考察时间应涵盖所预期的有效期。

稳定性研究的设计要点 4.考察项目 具体考察项目参考《中国药典》现行版本的有关规定，一般来讲，稳定性研究中如样品发生“显著变化”，则应改变条件再进行考察

第五节 药物制剂稳定性的试验方法 稳定性试验的基本要求： 1． 稳定性试验应包括影响因素试验、加速试验和长期试验（留样考查）。 第五节 药物制剂稳定性的试验方法 稳定性试验的基本要求： 1． 稳定性试验应包括影响因素试验、加速试验和长期试验（留样考查）。 *影响因素试验用一批供试品进行。加速试验和长期试验要求用三批供试品进行； 2．供试品的处方、生产工艺应与大生产一致； 3．供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证的供试品一致； 4．加速试验和长期试验所用供试品的容器与包装材料应与上市产品包装一致； 5．要采用专属性强、准确、精密、灵敏的分析方法与分解产物检查方法。

一、影响因素实验 一、影响因素试验（强化试验，stress testing） 1、高温实验： 60℃，10天，5、10天取样； 如不稳定则40℃，10天。 2、高湿实验： 25℃，RH(90±5)%10天，5、10天取样； 不稳定则RH(75±5)%10天。 3、强光照射试验： 照度4500±500lx, 10天。

二、加速试验 加速试验（accelerated testing） 目的是预测药物稳定性，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的依据。 供试品三批，按市售包装， 在温度（40±2）℃，RH(75±5)%条件下放置6个月。 每一个月取样一次，三个月资料用于申报临床，六个月资料用于申报生产。 乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、炮腾片及泡腾颗粒在温度（30±2）℃，RH(60±5)%条件下放置6个月。包装在半透性容器的药物制剂 RH(20±2)% 光加速试验：供试品三批，装入透明容器内，照度4500±500lx, 10天。 温度敏感药物，可在温度（25±2）℃，RH(60±5)%条件下放置6个月。

三、长期试验 长期试验（long-term testing） 目的：为制定药物有效期提供依据。 供试品三批，按市售包装， 在温度（25±2）℃，RH(60±10)%条件下放置12个月。 分别于0、3、6、9、12个月取样。6个月资料用于申报临床，12个月资料用于申报生产。然后分别于18、24、36个月取样，用于确定有效期。 温度敏感制剂在温度（6±2）℃条件下12个月。 四、稳定性重点考察项目（见第355页表8-5）

药物制剂的物理稳定性 主要表现在： 1.外观性状（色泽、外观） 2.均匀性 （乳剂、混悬剂） 3.有效性 （生物利用度应保持不变） 不同剂型物理稳定性表现形式不同： 注射剂的澄明度、片剂的崩解和溶出、软膏剂的稠度、混悬剂的再分散性、乳剂的均匀性、栓剂的软化等

以水为溶剂的液体制剂容易被微生物污染。 微生物污染常表现为： 药物制剂的微生物稳定性 1.外观性状：变色、溶液浑浊、异味、黏度和均匀性 2.产生毒性和热原 3.主辅料的酶催化反应 4.生成一些致敏物质，如脂多糖、蛋白质 5.有效成分失效。