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Insulin and Oral Hypoglycemic agents 第三十七章 胰岛素及口服降血糖药 Insulin and Oral Hypoglycemic agents

本章要求 掌握：胰岛素 磺酰脲类 熟悉：胰岛素增敏药 了解：双胍类 阿卡波糖

糖 尿 病 糖尿病病因及治疗药物 临床表现及症状 三多一少 多食 多饮 多尿 体重减少 并发症 多发性神经炎 易发感染 心、脑血管疾病 糖尿病---胰岛素分泌绝对或相对不足或拮抗胰岛素或胰高血糖素分泌过多所致的代谢紊乱性疾病。 胰岛素缺乏时， 血糖浓度升高，超过肾糖阈(180mg/100ml）时，葡萄糖从尿中排出. 临床表现及症状 三多一少 多食 多饮 多尿 体重减少 并发症 多发性神经炎 易发感染 心、脑血管疾病 （冠心病）

糖尿病的分类 ◇胰岛素依赖性 糖尿病 ◇非胰岛素依赖性 Ⅱ型糖尿病， β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗，占患者人数的95%以上 Ⅰ型糖尿病，自身免疫机制引起胰岛β细胞受体数目减少，胰岛素分泌缺乏主要由于b细胞严重破坏，导致b细胞数目减少，血中胰岛素水平降低。 ◇胰岛素依赖性 糖尿病 ◇非胰岛素依赖性 Ⅱ型糖尿病， β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗，占患者人数的95%以上

糖尿病病因及治疗药物 糖尿病的治疗措施除饮食控制、体育锻炼外， 主要采用胰岛素和口服降糖药。 新近发展：胰岛素增敏药 餐时血糖调节药 胰岛细胞移植

胰腺及胰岛

胰 岛 胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。A细胞占胰岛细胞总数的25%，分泌胰高血糖素；B细胞约占胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素。 D细胞数量较少，分泌生长抑素

第一节 胰岛素 胰岛素（insulin）是胰岛B细胞分泌的分子量为56kD的酸性蛋白质。 第一节 胰岛素 胰岛素（insulin）是胰岛B细胞分泌的分子量为56kD的酸性蛋白质。 由两条多肽链组成（A、B链），其间通过两个二硫键以共价相连。

药用的胰岛素一般多由猪、牛胰腺中提取得到。 【来源与化学】 胰岛素（insulin）是胰岛B细胞分泌的分子量为56kD的酸性蛋白质，由两条多肽链组成（A、B链） 药用的胰岛素一般多由猪、牛胰腺中提取得到。

人胰岛素原的氨基酸排列

人胰岛素的氨基酸排列

猪胰岛素的氨基酸排列

【体内过程】 ◇口服无效 胰岛素制剂都必需注射 ◇因其分布于组织后，与组织结合而在其中发挥作用。 ◇肝、肾灭活 ◇口服无效 胰岛素制剂都必需注射 ◇因其分布于组织后，与组织结合而在其中发挥作用。 ◇肝、肾灭活 严重肝肾功能不良者可影响其灭活。

胰岛素 糖代谢 脂肪代谢 【药理作用】 蛋白质代谢 促进钾离子的转运 其他作用

糖代谢 脂肪代谢 蛋白质代谢 促进葡萄糖摄取、利用 促进糖原合成和储存 促进葡萄糖的氧化酵解 抑制糖原分解和异生 促进脂肪合成，抑制脂肪分解。 胰岛素缺乏时引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，动脉硬化，发生严重的心血管系统病变。 脂肪代谢 蛋白质代谢 促进氨基酸进入细胞，直接作用于核糖体，促进蛋白质的合成，同时抑制蛋白质分解。

血 糖 的 调 节

钾离子转运 激活Na+ -K+- ATP酶，促进K+ 内流，增加细胞内的K+浓度，降低 血钾。

其他作用 胰岛素能引起交感神经兴奋和骨骼肌 血管扩张，可加快心率，加强心肌收缩力 和减少肾血流。近来报道胰岛素具有促进 细胞生长作用。

动画展示

【临床应用】 1 I型糖尿病 胰岛素是唯一的治疗药物，而且终身用药； 2 II型糖尿病 经饮食控制或口服降糖药，未能控制者；

【临床应用】 3 糖尿病发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒，非酮症高血糖高渗性昏迷； 4 合并严重感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。

【临床应用】 5 细胞内缺钾者 胰岛素和葡萄糖合用可促使钾内流。

胰岛素制剂及其作用时间 分类 药物 注射途径 作用时间（h） 给药时间 开始 高峰 维持 短效 正规胰岛素 静脉 立即 0.5 2 急救 皮下 0.5~1 2~3 6~8 餐前0.5h，3~4次/日 中效 低精蛋白锌胰岛素 2~4 8~12 18~24 早餐或晚餐前1h，1~2次/日 珠蛋白锌 胰岛素 6~10 12~18 长效 精蛋白锌 3~6 16~18 24~36 早餐或晚餐前1h，1次/日 单组分胰岛素

不良反应 1.过敏反应 2.低血糖症 胰岛素过量所致

不良反应 3.胰岛素抵抗 急性抵抗： ①血中抗胰岛素物质增多； ②游离脂肪酸和酮体妨碍葡萄糖的摄取利用； ③胰岛素与受体结合减少。

不良反应 3.胰岛素抵抗 慢性抵抗： ①体内产生抗胰岛素抗体； ②胰岛素受体水平发生变化，胰岛素与受体亲和力下降； ③葡萄糖转运系统异常，妨碍胰岛素正常发挥作用。

四. 口服降血糖药 1 磺酰脲类 α-葡萄糖苷酶抑制药 胰岛素增敏药 磺酰脲类 双胍类 血糖调节药 【常用的制剂】 【药理作用】 胰岛素增敏药 磺酰脲类 双胍类 α-葡萄糖苷酶抑制药 血糖调节药 四. 口服降血糖药 1 磺酰脲类 【常用的制剂】 【药理作用】 【临床应用】 【药物间的相互作用】 第一代： 甲苯磺丁脲（甲糖宁、D-860）、氯磺丙脲 第二代： 格列本脲（优降糖） 格列吡嗪 格列美脲 第三代: 格列齐特

药理作用 对正常人和胰岛功能尚存的糖尿病人均有降血糖作用；对Ⅰ型糖尿病患者和胰腺切除的动物无效 降血糖作用 氯磺丙脲、格列本脲通过促进抗利尿激素分泌和增强抗利尿激素的作用而产生抗利尿作用。 对水排泄的影响 第三代磺酰脲类减少血小板粘附聚集、降低血栓素水平、增加纤溶酶原活性，可解决糖尿病人易凝血和血管栓塞倾向等问题。 对凝血功能的影响 长期应用降糖作用 ①抑制胰高血糖素的分泌； ②提高靶细胞对胰岛素的敏感性； ③增加靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力

K＋通道 磺酰脲类 去极化 关闭、去极化 Ca2＋通道 ATP 葡萄糖载体 Ca2＋ 代谢 葡萄糖 动画展示 胰岛素

【作用机制】 1、促进内源性胰岛素释放： 2、长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平的情况下，其降血糖作用仍然存在

临床应用 不良反应 1、胃肠反应 1、用于胰岛功能尚存的、单用饮食控制无效者非胰岛素依赖型糖尿病， 2、氯磺丙脲可治疗尿崩症 2、中枢神经系统症状 3、粒细胞减少、血小板减少、胆汁郁积性黄疸及肝损害 4、低血糖症 药物过量引起持续性低血糖。

【药物间的相互作用】 由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合 率，因此在蛋白结合上能与其他药物（如 保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、 双香豆素等）发生竞争，使游离药物浓度 上升而引起 低血糖反应。

2、胰岛素增敏药

胰岛素抵抗

常用药物 罗格列酮（rosiglitazone ） 吡格列酮（ pioglitazone） 曲格列酮（ troglitazone）

药理作用 增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用，明显降低空腹和餐后血糖，临床主要用于治疗胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病。 改善胰岛素抵抗、降低高血糖

药理作用 改善脂肪代谢紊乱 对Ⅱ型糖尿病血管并发症的防治 改善胰岛β细胞的功能,增加胰岛 β细胞的数量,降低血浆游离脂肪酸,减轻其对β细胞的毒性作用.

作用机制 竞争性激活过氧化物酶增殖体受体γ,调节胰岛素反应性基因的转录: ◇增加脂肪细胞数量,增强胰岛素的作用; ◇增强胰岛素信号传递;降低高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性;

作用机制 ◇降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子-α的表达; ◇改善胰岛β细胞功能; ◇增加葡萄糖转运体1,4的转录和合成.

临床应用 胰岛素抵抗,2型糖尿病 不良反应 低血糖发生率低. 曲格列酮使极少数高敏者出现肝毒性.

3 双胍类 用于轻症非胰岛素依赖型 糖尿病，特别是肥胖型糖尿病病人。 3 双胍类 【化学结构】 【药理作用】 【临床应用】 【不良反应】 用于轻症非胰岛素依赖型 糖尿病，特别是肥胖型糖尿病病人。 糖尿病人用此药后血糖可明显降低，但正常人用后，作用不明显。其作用机理是；促进组织对葡萄糖的摄取； 增加肌肉组织中糖的无氧分解；减少葡萄糖在肠道的吸收；减少肝葡萄糖的生成；改善胰岛素与其受体的结合，增强胰岛素的作用；拮抗胰高血糖素等的作用。 本类药的基本结构是双胍。临床应用的有苯乙福明（降糖灵），R1为苯乙基，R2为H。甲福明（降糖片），R1和R2均为甲基。 严重的不良反应是乳酸性酸血症，甚至发生酮尿，降糖灵的此反应发生率高达50%，发生后死亡率也较高。

其他类 阿卡波糖 瑞格列奈(餐时血糖调节药)

小 结

思考题 胰岛素的药理作用和临床用途； 磺酰脲类的作用机制与临床适应症的关系 胰岛素的不良反应？