第35章 抗炎免疫药物的 临床应用 安徽医科大学药学院

概述 非甾体抗炎免疫药 疾病调修药 甾体抗炎免疫药

第一节 概述 炎症与免疫是一个问题的两个方面！ －－徐叔云教授

Inflammatory Response Overview

Steps of Inflammatory-immunity Response

Hypersensitive Reactions General reference: Richard A. Goldsby et al., Immunology 6th edition, W. H. Freeman,NY, 2006

炎症和免疫反应两者互相重叠，又不可分割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。 不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有利于此类药物的开发研究，而且对于合理选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的指导意义。

Overview

炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧密联系是不可分割的， 单独应用抗炎药和免疫增强药或免疫抑制药治疗炎症免疫性疾病的疗效均不理想，长期应用还可能加强病程进展。 研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调节作用的药物是抗炎免疫药物的主要发展方向之一。

抗炎免疫药物的分类 按药理作用特点将抗炎免疫药分为 非甾体抗炎免疫药 甾体抗炎免疫药 疾病调修药

非甾体抗炎免疫药 (non-steroid antiinflammatory-immunity drugs，NSAIDs) 非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗

甾体抗炎免疫药 (steroid anti-inflammatory-immunity drugs，SAIDs) ： 甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。

疾病调修药 (disease modifying drugs，DMDs) 疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。

第2节 非甾体抗炎免疫药

引言 历史回顾 非甾体抗炎药的作用机制 非甾体抗炎药的临床应用 非甾体抗炎药的不良反应及其机制 预防措施 选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究 及展望

预防NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！ 一、引言 人类使用非甾体抗炎药（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的历史； 全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有7～10亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二； NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25％。 预防NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！

二、非甾体抗炎免疫药（NSAIDs）的历史回顾 1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟 1860年：合成了水杨酸 1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸 1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市 1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs 产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。 1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两 种同工酶

罗非昔布——默沙东公司的万络 1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制 剂相继诞生了 塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 万络

三、非甾体抗炎药的作用机制

膜磷脂的代谢途径 环氧酶（COX）的作用机制 NSAIDs对COX的选择性作用 对脂氧酶的影响 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用

（一）膜磷脂的代谢途径 细胞膜磷脂 花生四烯酸 白三烯LTS NSAIDs COX 环内过氧化物 PGG2 PGH2 PGF12 5-脂氧化酶 花生四烯酸 白三烯LTS NSAIDs COX 合成酶 合成酶 环内过氧化物 PGG2 PGH2 PGF12 血栓素TXA2 AA是一种广泛存在于哺乳动物体内的不饱和脂肪酸。通常情况下，AA与细胞膜上磷脂呈结合状态，当组织受到刺激时，在磷脂酶（PLA2）作用下被释放。游离的AA在环氧酶（COX）和5-脂氧酶（5-LOX）的催化作用下分别生成前列腺素（PGs）和白三稀（LTs）两种炎性介质。而这两种炎性介质与炎症反应中出现的红、肿、热、痛及功能障碍有密切关系。例如：PGI2及PGE2对红斑、水肿、疼痛及发热起主要作用；LTB4是目前已知的最强的白细胞趋化因子，可促进白细胞向炎症部位游走。NSAIDs则是通过抑制花生四烯酸代谢途径而发挥抗炎作用的。 抑制血小板凝集 舒张血管 促进血小板凝集 血管收缩 支气管平滑肌舒张 维持肾脏、血小板的正常功能 抑制胃酸分泌、维护胃黏膜 使支气管平滑肌收缩 发炎、疼痛 PGE2 PGF2

（二）环氧酶（COX）的作用机制 COX-1和COX-2的特性 COX的具体作用机制 COX-1与COX-2的结构差异 非特异性COX抑制剂

COX-1和COX-2的特性 COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2； 两者结构不同，氨基酸序列有60％的同源性； 最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。

表 COX-1和COX-2的特性 COX-1 COX-2 生成 固有的 需经诱导 功能 生理学： 生理学：妊娠时，PG生成增加 保护胃肠 调节血小板聚集（TXA2） 调节外周血管阻力（PGI2） 调节肾血流量分布（PGI、PGE） 抑制剂 选择性 吲哚美辛、阿司匹林、 吡罗昔康 非选择性 萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠 美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮

COX的具体作用机制 COX-1与COX-2都有一个发夹状( hairpin shaped) 结构，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的憎水性通道。 在催化PG合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成PG结构中的五碳环，并转化为PGG2 与PGH2(附图)

COX-1与COX-2的结构差异 COX-1与COX-2都在通道一侧的120 位有一个极性较大，可与药物分子建立氢键结合的精氨酸残基。 在通道另一侧的523 位，COX-1是一个异亮氨酸残基，COX-2 则为缬氨酸残基。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁留下了一点空隙，称为侧袋(side pocket) 。具有某种特殊结构的药物分子可在此建立共价键结合。COX-2 的通道开口要比COX-1 稍宽一些，通道的末段比COX-1更具有柔性。

COX-1和 COX-2 的结构 COX-1 COX-2 C-端 活性 523位 片断 有结构 较小的 氨酸 (valine) 让亲水的 疏水【通道】 N端 523位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine)将亲 水的[侧袋][封闭] 120位置的 精氨酸(Arginine) 523位 有结构 较小的 氨酸 (valine) 让亲水的 [侧袋]可以 形成 亲水的 [侧袋] 颉 Adapted from Kurumball et al, 1996

非特异性COX抑制剂 非特异性COX 抑制剂一般分子略小，易于通过COX-1或COX-2 的开口进入通道，与120 位的精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用。

特异性COX抑制剂 特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的COX-1 通道，故而不能对其产生抑制作用。 但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性的COX-2 通道，不仅能与120 位的精氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团的侧链还能伸入523位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，故而仍能对COX-2产生抑制作用。

非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的； 特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需15～30min才能充分作用)，而且是不可逆的。

（三） NSAIDs 对COX的选择性 NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理；

将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示；

NSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用的比较 （IC50：μmol·L-1） 药 物 COXⅠ COX Ⅱ COXⅡ/COXⅠ 吡罗昔康 0.0015 0.906 600 阿司匹林 1.6 277.0 173 吲哚美辛 0.028 1.680 68 布洛芬 4.8 72.8 15.16 氟布洛芬 0.082 0.102 1.25 美洛昔康 0.214 0.171 0.08 双氯芬酸 1.57 1.10 0.70 萘普生 9.5 5.0 0.58 萘丁美酮 7.0 1.0 0.143 尼美舒利 >10 0.07 < 0.07 赛来昔布 15 0.04 0.0027 罗非昔布 0.018 0.0015 < 0.0013 氯美昔布 > 30 0.007 < 0.0002 两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。

NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示 生理性PGs合成减少 致炎性PGs合成减少 结构酶 生理作用 诱导酶，致炎作用 解热、镇痛、抗炎等作用 不良反应

（四）对脂氧酶的影响 花生四烯酸 AA 炎症反应 当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强， 其产物白三烯等作用相应增加。 COX LOX 前列腺素PGs生物合成减少 花生四烯酸 AA 白三烯LTs的生成增多 COX LOX NSAIDs制作用 炎症反应 当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强， 其产物白三烯等作用相应增加。

（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用 NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧阴离子的生成； 抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖； 抑制溶酶体酶和5－羟色胺的释放。

四、非甾体抗炎药的临床应用及相关机制

抗炎、解热和镇痛作用 解热作用 特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同） 机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质） 镇痛作用 中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。 抗炎作用 PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。

其他方面的临床应用 对肿瘤的防治作用 脑和Aizheimer病 (Alzheimer’s disease，AD) 防治心血管疾病

NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用 （一）对肿瘤的防治作用 NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用 与其他抗肿瘤药物有协同作用 机制：抑制PGS的产生 诱导肿瘤细胞的凋亡

（二）脑和Aizheimer 病（Alzheimer’s disease,AD） 主要病理变化是β- 淀粉样蛋白的斑块沉着，后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激COX-2高表达；

在病程早期COX-2的数量与β- 淀粉样蛋白的沉着呈现相关，所以选择性COX-2抑制剂将在Alzheimer 病的防治中占有一席之地；

（三）防治心血管疾病 临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态。 机制：阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的COX，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续合成新的COX，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹林可减少对内皮COX及PGI2的影响。

A A 血小板膜磷脂 TXA2 PGI2 NSAIDs小剂量100mg/d 抑制血小板聚集 收缩血管 促进血小板聚集 PLA2 COX COX ▬ ▬ TXA2 PGI2 扩张血管 抑制血小板聚集 收缩血管 促进血小板聚集

五、非甾体抗炎药的不良反应及相关机制

胃肠道损害 肾损害 肝损害 变态反应 其他不良反应

每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约11万人， 胃肠道损害 临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。 出血相关的高危因素, 即:高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等 。 每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约11万人， 其中死亡1.6 万人。

机制：主要是抑制前列腺素的合成 PG有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用 PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血

白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的粘膜毒性 NSAIDs一类弱酸性药物,在以非解离方式透入上皮细胞后,解离成离子形成为氢离子障(trapping of hydrogenion) ,加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与,最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。

正常胃肠道的保护机制 PG提供的保护作用 粘液层的厚度 PH梯度 碳酸氢盐分泌 粘膜血流 酸和胃蛋白酶 胃内PH 1-2 HCL HCL HCO3- HCO3- HCO3- 粘液层 HCO3- 胃上皮组织 胃小凹 PH 7

预防措施： 在使用NSAIDs时并用外源性PG类药物，如米索前列醇等； 同时应用H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等； 选用不良反应小的NSAIDs，可以用肠溶制剂代替常规制剂； 开发和应用选择性抑制环氧化酶－2（COX-2）的NSAIDs。

肾损害 临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。 高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。

临床使用注意 合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物； 使用剂量不易过大，应个体化用药； 用药过程中要监测肾功能，发现Ccr下降则立即停止用药。

肝损害 大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。 大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎； 长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为1％－2％。

对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制 对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功能氧化酶代谢，转变成N－乙酰－对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。

变态反应 主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。 哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的2/3，一般在用药后20min内出现，症状与一般哮喘相同，30－50岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。

其他不良反应 抑制血小板聚集，使出血时间延长，但只有阿司匹林引起不可逆反应； 阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；NSAIDs致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致； 多数NSAIDs引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎； 其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道。

六、不良反应的预防

严格掌握NSAIDs的使用适应症和禁忌症, 防止滥用, 尽量避免不必要的大剂量长期使用； 避免和糖皮质激素及抗凝剂同时使用, 以免加重对胃肠道的损害及增加出血倾向； 避免同时使用两种或更多种的NSAIDs；

根据病情不同, 选择合适的剂量； 举例： 一次小剂量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高热患者的体温下降, 但如用于抗炎镇痛, 就需要增加它们的剂量和疗程； 双氯芬酸和阿西美辛的镇痛剂量就可达到抗炎和解热作用。 NSAIDs具有共同的解热、镇痛、抗炎作用, 但不同的药物这三种作用并非完全平行。

根据药物特点及疾病, 选用不良反应少的品种或剂型； 举例： 布洛芬对上消化道的危险度较其它NSAIDs低50％, 而吡罗昔康较其它NSAIDs高50％； 对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量布洛芬同样有效, 但对胃肠道损害比布洛芬少, 因此可用其代替布洛芬； 肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损害较普通制剂轻, 而其水杨酸或萘普生的血药浓度与普通制剂相似，因此必要时可用肠溶制剂代替普通制剂； 可以选用新一代NSAIDs即选择性COX-2抑制剂, 它们的不良反应较少。

在NSAIDs用药前及用药后2周开始监测血浆肌酐, 若肌酐≥2. 0mg/dL,要停用NSAIDs；若用药前 1. 4≤血肌酐<2 在NSAIDs用药前及用药后2周开始监测血浆肌酐, 若肌酐≥2.0mg/dL,要停用NSAIDs；若用药前 1.4≤血肌酐<2.0mg/dL，应密切注意监测，以防肾损害的发生； 避免有消化性溃疡或NSAIDs相关性溃疡或出血的患者使用NSAIDs, 假如一定要用, 需同时给予米索前列醇等外源性PG；

一氧化氮释放型非甾体抗炎药 主要机制： 1、一氧化氮(NO)能阻断经典NSAIDs产生的副 作用，即NO在胃肠道能起到PGs相同的作 用； 2、激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶,升高细 胞内鸟苷酸水平，从而产生多种生物效应。 拼合原理在NSAIDs上耦联一个能释放NO的部分，当药物进入体内后，立即释放出NO和NSAIDs ，NO通过抑制嗜中性粒细胞聚集，增强粘膜血流量和粘液分泌以及减少自由基生成等四个方面减少胃肠道副作用。

选择性COX-2/ LOX 双重抑制剂 生成PGs的花生四烯酸(AA)有两条代谢途径（如前所示）:①环氧合酶(COX)代谢途径，即AA在环氧合酶催化下经一系列转变代谢生成PGs；②脂氧酶(LOX)代谢途径，即AA在LOX的催化下，经一系列转变代谢生成白三烯(LTs)。 AA 的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当COX的活性受到抑制时，LOX的活性增强，当LOX的活性受到抑制时，则有更多的AA进入COX代谢途径使PGs生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而设计COX-2/LOX双重抑制剂可以达到协同消炎的目的。

提醒老年患者, NSAIDs对中枢神经系统的损害可引起精神恍惚和痴呆的症状, 如出现后要及时调整剂量或停药！ 注意事项 提醒老年患者, NSAIDs对中枢神经系统的损害可引起精神恍惚和痴呆的症状, 如出现后要及时调整剂量或停药！

主要非甾体抗炎免疫药 阿司匹林 对乙酰氨基酚 保泰松（phenylbutazone） 吲哚美辛（indomethacin,消炎痛） 布洛芬（ibuprofen） 萘普生（naproxen） 吡罗昔康（piroxicam） 尼美舒利(nimesulide)

阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸（acety1 salicylic acid） [药理作用及临床应用] 1．解热镇痛及抗风湿 常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（APC、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。 大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。 2．抗血栓形成 小剂量（50~100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心 梗、脑血栓） 其机理：小剂量 TXA2 ↓ （血小板）、（血管内皮）PGI2↑ （抗聚集） 大剂量 抑制血管内皮PG合成酶，PGI2↓（促聚集）

3．其他 最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。 [不良反应] 1．胃肠道反应 最常见，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适，恶心、呕吐，饭后服用，将药片嚼碎可减轻，抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐化学感受区（CTZ）也可致恶心、呕吐。 PGs对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用。

2．凝血障碍 本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原（Vit k对抗）。 3．过敏反应 少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应，罕见“阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。 4．水杨酸反应 剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。 5．瑞夷(Reye)综合征 国外报道，病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林有发生Reye综合症危险，表现严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。

(naproxen,甲氧萘丙酸，methoxypropiocin) 萘普生 (naproxen,甲氧萘丙酸，methoxypropiocin) 1. 药理作用 ①本品抑制花生四烯酸代谢中的COX，减少PGs的合成，具有抗炎、解热、镇痛作用，并影响血小板的功能。 ②其抗炎作用是阿司匹林的55倍，镇痛作用是阿司匹林的7倍，解热作用是阿司匹林的22倍。

2. 临床应用 ①临床主要用于治疗RA、OA，强直性脊椎炎、各种类型的风湿性肌腱炎、肩关节炎等，疗效良好。 ②对各种疾病引起的疼痛(如痛风、手术后疼痛及产后子宫瘤等)及发热也有良好的缓解作用。 ③对于患有贫血、胃肠系统疾病及其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等药的病人试用萘普生常获满意疗效。

吡罗昔康(promcam，炎痛喜康) 1. 药理作用 ① 吡罗昔康是一个苯丙噻嗪类的新型抗炎药，本品也是近年来国外报道的第一个长效抗风湿病药。 具有甚强的解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用。 其抗炎作用与抑制PG合成有关；还可通过抑制白细胞凝聚及钙的移动起抗炎作用。 2. 药动学 ① 口服易吸收，血浆卸t1/2为45h。 ② 分布容积0.12～0.15L/kg(而老年健康志愿者的分布容积为0.3±0.16L/kg，略大于前者)。 ③一次服药后，可多次出现血药峰值，提示本品存在肠肝循环，作用迅速而持久，且不会在血中聚积。在老年关节炎患者中，无显著药动学变化。

3. 临床应用及评价 主要用于风湿性或类风湿性关节炎，20mg/次，1次/天。 对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、原发性痛经也有一定疗效。 4. 不良反应与注意事项 ① 偶见头晕、浮肿、胃部不适、腹泻或便秘、粒细胞减少、再生障碍性贫血等，停药后一般可自行消失。 ② 长期应用可引起胃溃疡及大出血，故应注意血象及肝肾功能、大便色泽变化。必要时进行大便潜血试验，孕妇慎用。

对乙酰氨基酚（acetaminophen），又名扑热息痛（paracetamol） 作用特点：具有解热镇痛作用，几无消炎抗风湿作用。本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分，常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。 保泰松（phenylbutazone） 作用特点：消炎抗风湿作用强，解热镇痛弱，不良反应多，已少用。

吲哚美辛（indomethacin,消炎痛） 作用特点：本品1963年用于临床，具有较强的解热镇痛、消炎抗风湿作用。因不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著病例。对风湿、类风湿关节炎与保泰松相似，对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效；对癌性发热及其他不易控制的发热能见效，胃肠道反应、中枢神经系统不良反应多见，且严重。 布洛芬（ibuprofen） 作用特点 具有较好抗炎、解热、镇痛作用，因其胃肠道反应较轻，易于耐受而较常用。 布洛芬缓解胶囊——芬必得 常用于镇痛

美洛昔康（meloxicam） 作用特点 美洛昔康对COX-2具有选择性抑制作用，其抗炎作用强而副作用小，适应症与吡罗昔康同。 尼美舒利(nimesulide) 作用特点 是一新型非甾体抗炎药，具有较高的选择性抑制COX-2的作用，抗炎作用强而副作用小，常用于类风湿关节炎和骨关节炎等。

七、对选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究

选择性COX-2抑制剂对胃肠道的安全性只是相对的！ 注意事项 选择性COX-2抑制剂对胃肠道的安全性只是相对的！

选择性COX-2抑制剂和心血管事件 的相关性 非甾体类抗炎药（NSAIDs）在心血管方面安全性的评价也越来越引起重视，现在研究发现NSAIDs特别是特异性环氧合酶COX-2抑制剂能显著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病)的发病率。

可能的作用机制： COX-2特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象； 相反，由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。

结论： 罗非昔布和塞来昔布在心血管安全性上存在显著的差异！

2004年9月30日，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”（罗非昔布）实施全球召回。

不能简单地用“好”和“坏”来判断COX-1和COX-2 人们对COX-2特异性抑制剂的认识还远远不够，在COX-1与COX-2的关系上也有争议； 研究表明，COX-1也参与炎症反应，而COX-2对维持肾脏功能有重要意义； COX-2还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断COX-2有可能引起一些意想不到的副反应。 不能简单地用“好”和“坏”来判断COX-1和COX-2

人们对疾病对药物的认识是远远不够的。在非甾体抗炎药的研发上，“路漫漫其修远兮”，人们也许还要继续“上下求索”！

第3节 疾病调修药 免疫抑制剂 (immunosuppressive agents, ISA) 免疫增强剂 （immunopotentiating agents, IPA）

环孢素(cyclosporinA) 本环孢素对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。主要抑制T细胞，作用于T细胞活化的早期。 对急性炎症模型无抗炎作用。但具抗慢性炎症作用 临床应用于器官移植及自身免疫性疾病 不良反应：肝肾损害 、继发感染 、淋巴瘤等

来氟米特(1eflunomide，LFM) 来氟米特对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。 来氟米特口服吸收后在肝脏和肠壁内迅速打开异嗯唑环转化为活性代谢物A771726，A771726能抑制增生分裂细胞的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的活性从而阻断嘧啶的从头合成途径，影响嘧啶的合成，使增生活跃的细胞(如T、B淋巴细胞等)受到抑制，减少免疫球蛋白的产生，但不影响活淋巴细胞的细胞数和蛋白质浓度。 来氟米特对酪酸激酶的活性有抑制作用，影响细胞间的信息传导，减少细胞粘附。

临床应用于治疗RA 、器官移植 及其他自身免疫性疾病 （SLE等） 主要不良反应有：皮疹、一过性转氨酶升高和白细胞下降、可逆性脱发、胃肠道反应等。 肾脏损害的患者使用要慎重；对来氟米特及其代谢物过敏的患者禁用，孕妇、哺乳期妇女不得使用来氟米特，育龄期妇女在使用来氟米特时要采取可靠的避孕措施。

卡介苗(bacilluscallmetteguerin，BCG) 尚能刺激多种免疫细胞，如巨噬细胞、T细胞、B细胞、K细胞和NK细胞，从而增强机体的非特异性免疫。 有一定抗癌作用，但机制尚未阐明。 用于肿瘤的辅助治疗 ，防治感冒、支气管哮喘和慢性支气管炎 不良反应较多见，其发生率和严重程度与剂量、给药方式、以往免疫治疗的次数和BCG制剂质量等皆有关。

细胞因子（cytokines，CK） 细胞因子一般是指由活细胞分泌的具有生物活性的多肽／蛋白产物。它们的生物活性广泛。按产生来源可分为淋巴因子和单核因子两类。 干扰素（interferon，IFN) 白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2) 抗TNF单抗 白细胞介素1受体拮抗剂(interleukinl receptor antagonist，IL-Ira)

雷公藤总苷(terygium wilfordii multiglycoside, TWM) 具有抗炎作用 和免疫抑制作用。 风湿关节炎 、系统性红斑狼疮 、肾脏疾病（肾炎、肾病综合征、肾小球疾病等） 、其他疾病（重症肌无力、皮肌炎、银屑病 等）。 不良反应 主要有皮肤过敏反应、心血管系统不良反应、消化系统反应、造血系统反应、神经系统不良反应、生殖系统不良反应、肝肾不良反应；其他不良反应如还可引起脱发、色素沉着、腰痛等。

从青风藤中提出的生物碱单体，有较强的抗炎镇痛作用及免疫抑制作用。 青藤碱(sinomenine) 从青风藤中提出的生物碱单体，有较强的抗炎镇痛作用及免疫抑制作用。 治疗RA、OA等自身免疫性疾病及器官移植

第4节 甾体抗炎免疫药 包括天然和合成的糖皮质激素类药物，有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用，几乎无直接解热和镇痛作用。 第4节 甾体抗炎免疫药 包括天然和合成的糖皮质激素类药物，有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用，几乎无直接解热和镇痛作用。 主要用于自身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等治疗。 能从多个环节影响炎症和免疫过程。 临床常用：氢化可的松、泼尼松(强的松)、泼尼松龙、地塞米松和倍他米松等。

糖皮质激素 生理效应： 糖代谢 能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为促进糖异生、减慢葡萄糖分解和利用。 糖代谢　能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为促进糖异生、减慢葡萄糖分解和利用。 蛋白质代谢　促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成。 脂肪代谢　促进脂肪分解，抑制其合成。 水和电解质代谢　也有较弱的盐皮质激素的作用，能潴钠排钾。

药理效应： 抗炎作用 糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。 免疫抑制作用 抗休克 其他作用 抗炎作用　糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。 免疫抑制作用 抗休克 其他作用 血液与造血系统　皮质激素能刺激骨髓造血机能 中枢神经系统　能提高中枢神经系统的兴奋性， 消化系统　糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。

皮质激素作用机制示意图

临床应用 替代疗法 用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。 严重感染或炎症 替代疗法　用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。 严重感染或炎症 自身免疫性疾病及过敏性疾病 抗休克治疗 血液病 可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症的治疗 局部应用　对接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等都有疗效

不良反应 长期大量应用引起的不良反应 类肾上腺皮质功能亢进综合征 诱发或加重感染 消化系统并发症 心血管系统并发症 高血压、动脉粥样硬化。 心血管系统并发症　高血压、动脉粥样硬化。 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 精神失常

Atlas of Clinical Medicine Weakness, fatigue Unintended weight loss Hyperpigmentation Hypotension Salt craving Hypoglycemia Nausea, emesis, diarrhea Irritability Depression From: Bramwell, 1892 Atlas of Clinical Medicine Addison’s Disease Hypo- & Hyper- Function of the Adrenal Cortex www.bmb.leeds.ac.uk/teaching/ icu3/ lecture/21/Image82.gif Cushing’s Syndrome http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/jpeg4/ENDO003.jpg Adrenal Anatomy

停药反应 长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或突然停药时，由于皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌，可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。多数病人可无表现。 反跳现象　因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。

禁忌证 曾患或现患严重精神病和癫痫 活动性消化性溃疡病 新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期 角膜溃疡 肾上腺皮质功能亢进症 严重高血压，糖尿病、孕妇 抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等

用法及疗程 大剂量突击疗法　用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松首次剂量可静脉滴注200～300mg，一日量可达1g以上，疗程不超过3天。对于休克有人主张用超大剂量，每次静脉注射1g，一日4～6次。 一般剂量长期疗法　用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等。一般开始时用泼尼松口服10～20mg或相应剂量的其他皮质激素制剂，每日3次，产生临床疗效后，逐渐减量至最小维持量，持续数月。　

小剂量替代疗法 用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量，可的松每日12 小剂量替代疗法　用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量，可的松每日12.5～25mg，或氢化可的松每日10～20mg。 隔日疗法　利用皮质激素分泌的昼夜节律性，长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。，隔日服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好。

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