单纯疱疹病毒性脑炎2例并文献复习 航空总医院神经内科 史哲

单纯疱疹病毒感染 2017/2/25

病例一：现病史 女性，43岁，小学数学老师 发热5天，精神异常3天 患者缘于5天前受凉后出现发热，体温最高达39.0，无寒战，无恶心、呕吐等症，无神志不清及四肢抽搐，就诊于当地诊所，给予对症治疗，3天前家属发现其所问非所答，不知道自己及家人的名字，就诊于北京天坛医院，行头颅CT检查未见明显异常，诊断“病毒性脑炎”，给予阿昔洛韦及头孢他啶、醒脑静等药物治疗，患者症状无明显好转

既往史、个人史及家族史 “高血压病”病史5-6年，最高血压不详，未服药物。 否认糖尿病、冠心病病史，无输血史、无食物或药物过敏史。 2017/2/25

入院后体征 T37.9℃ P103次/分 R20次/分 Bp143/72mmHg，内科系统：双肺呼吸音粗，双肺未闻及干湿性啰音，心率103次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及心脏杂音。 神经系统：神清，感觉性失语，高级智能检查不合作，颅神经（-）。四肢肌力5级。四肢腱反射对称。病理反射阴性。深浅感觉检查不合作。共济检查不合作。脑膜刺激征可疑阳性。 2017/2/25

头颅MRI-T1 2017/2/25

头颅MRI-T2 2017/2/25

头颅MRI-冠状位 2017/2/25

定位定性诊断 定位诊断：患者脑膜刺激征可疑阳性，定位于脑膜。精神异常，查体感觉性失语，定位于颞叶。 定性诊断： （1）单纯疱疹病毒性脑炎：患者中年女性，急性起病，表现为发热伴有精神异常，头颅核磁示双侧颞叶病灶，故考虑病毒性脑炎，结合患者临床症状及病变特点，考虑此病可能性大。 （2）带状疱疹病毒性脑炎：带状疱疹病毒可以长期潜伏在脊神经根及脊髓感觉神经节，在免疫力低下时可激活。本病多见于中老年患者，脑部症状多发生在疱疹病毒感染后数天或数周，临床表现为发热、头痛、恶心、呕吐、意识模糊及精神异常及共济失调，或局灶神经缺失症状及体征，本患者病前无带状疱疹病毒症状及体征，暂不考虑本病。 （3）巨细胞病毒性脑炎：临床少见，常见于免疫缺陷或长期应用免疫抑制剂患者。呈急性或亚急性起病，表现为意识模糊、记忆力障碍、情感障碍或局灶神经功能损伤症状及体征。本患者无临床免疫缺陷性疾病，故不考虑本病。 （4）急性播散性脑脊髓炎：多发生感染后或疫苗接种后，表现为脑实质、脑膜及脑干、小脑和脊髓受累的症状及体征，以皮层下脑白质受累，白质多发病灶，本患者病变局限，暂不考虑本病。 2017/2/25

腰穿结果 时间 脑脊液压力(mmH2O) WBC个数（106/L） RBC个数（106/L） 蛋白（g/L） 染色 4-1 270 70 8 1.4 （-） 4-9 280 80 420 0.8 4-23 210 18 12 0.5 5-7 150 6 4 2017/2/25

脑电图 脑电图：清醒状态下广泛慢波，左侧为著 2017/2/25

发病10天头颅CT 2017/2/25

脑脊液病毒筛查 2017/2/25

血清病毒筛查

治疗经过 1. 抗感染：外购阿昔洛韦0.5g iv Q8h+头孢曲松2.0 iv Qd 2.脱水降颅压：甘露醇250ml iv Q8h+甘油果糖250ml iv Q12h 3.腕带约束，口服奥氮平5mg QN 镇静 4.营养支持治疗 5.口服卡马西平0.2Bid预防癫痫发作 6.小剂量地塞米松 2017/2/25

本病例总结 发病后3天住院 疑似病毒性脑炎后立即应用阿昔洛韦抗病毒治疗，并持续应用1月余 血清及脑脊液均证实单纯疱疹病毒感染 后期脑组织出血坏死程度较轻 预后好

病例二：现病史 女性，50岁，职工， 头痛，发热6天 6天前受凉后头痛，伴恶心呕吐，伴发热，Tmax 39.0℃，无神志不清及四肢抽搐，2天前家属发现其所问非所答，就诊于北京某三甲医院消化科，行血常规检查提示中性粒细胞增高，考虑“急性胃炎”给予静点“左氧氟沙星”抗炎治疗2天，患者症状未见好转就诊于我院消化科，建议就诊神经内科门诊，家属拒绝，以“发热、头痛、呕吐待查”收入消化科病房，当晚患者头痛剧烈，言语混乱，请我科会诊，考虑颅内感染可能性大，当日转至我科病房。 2017/2/25

入院查体 血压130/80mmHg, 心肺腹未见异常。神清，感觉性失语，高级智能检查不合作。双侧瞳孔等大等圆（直径2.5mm），对光反射灵敏，未见眼震，双眼各方向运动自如。双侧额纹及鼻唇沟对称，伸舌示齿不合作。四肢肌力5级，肌张力正常，四肢腱反射对称适中，双侧深浅感觉检查不合作，双侧病理征阴性，颈部抵抗，颏胸距3横指，克氏征阳性。 2017/2/25

头颅MRI（入院当天）

腰穿结果 时间 脑脊液压力(mmH2O) WBC个数(106/L） RBC个数(106/L） 蛋白(g/L） 染色 12-15 100 80（单个核80%） 1.5 （-） 12-19 225 380（单个核70%） 9600 2.0 2017/2/25

病情恶化（入院后4天）

治疗经过 抗病毒：外购阿昔洛韦0.5g iv Q8h 脱水降颅压：甘露醇250ml iv Q8h+甘油果糖250ml iv Q12h 腕带约束，口服奥氮平5mg QN 镇静 营养支持治疗 病情恶化后给予短期甲强龙冲击治疗

病情转归 住院2天后头痛及精神症状减轻，3天后体温正常，6天后病情恶化，9天后转院 转院后病情再度加重，出现昏迷及上消化道出血 病后20天在外院行开颅手术，术后第6天起先后予“阿昔洛韦、更昔洛韦”抗病毒治疗 术后32天出院，仍有命名性失语、头痛及精神症状 2017/2/25

光镜1 小胶质细胞增生，多量管壁薄厚不一、管腔宽窄不一的血管，伴出血，散在及小灶状格子细胞穿插分布，血管周围淋巴细胞浸润。 2017/2/25

光镜2 GFAP脑组织阳性，Olig-2脑组织散在阳性，CD20阳性，CD45RO偶见阳性， CD68散在阳性。Ki-67阳性细胞约8%。 2017/2/25

本例特点 起病以发热恶心呕吐为主要表现，导致患者就诊科室错误，延误病情 第一次腰穿压力不高，CSF未显示“出血坏死”的特征，与MRI有差异 病情加重，出现脑实质内出血，占位效应突出，导致三甲医院考虑为瘤卒中，并行开颅手术 皮质激素对控制病情进展，改善预后有益 虽治疗经过曲折，但抗病毒治疗仍有效，预后尚可。 2017/2/25

概 念 单纯疱疹病毒性脑炎(herpes simplex virus encephalitis，HSE)是由单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)感染引起的急性中枢神经系统（CNS）最常见的非流行性病毒感染性疾病。 HSV最常累及大脑颞叶、额叶及边缘系统，引起脑组织出血性坏死和／或变态反应性脑损害，故HSE又称为急性坏死性脑炎或出血性脑炎。 2017/2/25

流行病学 本病可发生于任何年龄：呈散发型；在非流行性病毒脑炎中为最常见的一种，据统计约占病毒性脑炎的10%~20%；病情严重、预后较差 全球分布； 四季均发。 未经合理治疗者死亡率高达70% Hjalmarsson A. Clin Infect Dis，2007，45(7)：875-880. 2017/2/25

病因及发病机制 HSV是一种嗜神经DNA病毒，分为I型和Ⅱ型，近90％的人类HSE是由Ⅰ型引起，10％系由Ⅱ型所致。 主要通过密切接触与性接触传播，亦可通过飞沫传播。 绝大多数新生儿的HSE系HSV-Ⅱ引起，主要是经产道传播；成人大多数由HSV-I引起，主要与口唇感染有关，所以更容易接近和侵入脑部。 病毒先引起2-3周的口腔和呼吸道原发感染，然后沿三叉神经各分支经轴索逆行至三叉神经节，并在此潜伏。 数年后或机体免疫力低下时，非特异性刺激可诱发病毒激活，故约70％HSE起因于内源性病毒的活化，仅约25％的病例是由原发感染所致，病毒经嗅球和嗅束直接侵入脑叶，或口腔感染后病毒经三叉神经人脑而引起脑炎。 Hjalmarsson A. Clin Infect Dis，2007，45(7)：875-880. 2017/2/25

病 理 脑组织主要为水肿、软化、出血、坏死，双侧均可弥漫性受损，常不对称，以颞内侧、额叶框面、边缘系统最明显，亦可累及枕顶叶，出血坏死是其重要病理特征。 特征性的病理改变：神经细胞核胶质细胞核内可见嗜酸性包涵体，包涵体内含有疱疹病毒的颗粒和抗原。 2017/2/25

非对称性出血(常累及颞叶内侧&额叶下部) 病理 非对称性出血(常累及颞叶内侧&额叶下部) 2017/2/25

可见核内（嗜酸性包含体）Cowdry A型包含体，其内可有病毒颗粒和抗原 病理 淋巴细胞&浆细胞反应, 神经元&胶质细胞 可见核内（嗜酸性包含体）Cowdry A型包含体，其内可有病毒颗粒和抗原 2017/2/25

临 床 表 现（1） 前驱期表现： 发热\全身不适\头痛\肌痛\嗜睡\腹痛和腹等，体温可达39~40度以上 口唇疱疹史(1/4患者) 病程数日至1~2个月 2017/2/25

临 床 表 现（2） 临床常见症状： 头痛、呕吐、轻度意识障碍\人格改变和记忆丧失 1/3病人出现全身性\部分性癫痫发作 精神症状突出(虚构\淡漠\欣快\烦躁不安和幻觉) 病情在数日内快速进展, 多有意识障碍(嗜睡\昏迷或去皮质状态, 早期也可出现昏迷，重症者脑实质广泛坏死、脑水肿引起颅内压增高, 脑疝形成而死亡。 2017/2/25

辅 助 检 查 白细胞轻度升高 弥漫性高波幅慢波，以颞、额区明显，甚至可出现颞区尖波与棘波 血常规 脑电图EEG 压力升高；有核细胞数增多为(50~100) ×106/L ,淋巴细胞为主，蛋白质呈轻、中度增高；糖和氯化物正常。少数患者脑脊液检查可正常 脑脊液 病原学检查 聚合酶链反应技术(PCR)检测、急性期与恢复期CSF抗体滴度比较 (Class Ia) 金标准 脑活检 2010 EFNS European Journal of Neurology 17, 999–1009 2017/2/25

辅 助 检 查 脑CT检查：颞叶内侧、额叶下部及岛叶受累呈现低密度灶，且常受累及两侧，但一侧较重，另一侧较轻。若在低密度灶中出现高密度灶，提示有出血。加强扫描显示强化。 脑MRI ：早期即可显示异常，优于CT。即在上述部位T1及T2加权像均呈长信号，在FLAIR相上更为明显。 PET and SPECT findings are non-specific. 2010 EFNS European Journal of Neurology 17, 999–1009 2017/2/25

辅助检查 影像学检查--CT 局灶性低密度区 散布点状高密度 (颞叶常见) 2017/2/25

额颞叶病灶为主, T1WI低信号、T2WI高信号病灶 HSE Computed tomography obtained early is often normal or subtly abnormal.MRI is much more sensitive in detecting early changes. 辅助检查 影像学检查--MRI 扣带回及颞叶内侧受累提示HSE T1 T2 额颞叶病灶为主, T1WI低信号、T2WI高信号病灶 2017/2/25

诊断及诊断依据 ①前驱表现：口唇或生殖道疱疹史,或本次发病有皮肤、粘膜疱疹。 ②起病病情重：有咳嗽发热等上呼吸道感染症状 ③临床表现：精神症状&意识障碍, 癫痫发作&局灶性神经体征 ④ CSF细胞数增多、出现红细胞, 糖&氯化物正常(level B). ⑤ EEG: 额颞为主的弥漫性异常 ⑥ 脑CT或MRI: 额颞叶出血性脑软化灶 ⑦特异性抗单纯疱疹病毒治疗有效 2017/2/25

确诊依据 双份血清(level B)和脑脊液(level A)检查发现HSV特异性抗体有显著变化趋势 脑组织活检发现病毒包涵体 CSF的PCR检测发现该病毒的DNA(level A). 脑组织或CSF标本HSV分离、培养和鉴定 The CSF is a convenient specimen and is recommended for neurological viral diagnosis in general . Brain biopsy is invasive and is now seldom used in routine clinical practice. 2010 EFNS European Journal of Neurology 17, 999–1009 2017/2/25

鉴 别 诊 断 脑脓肿: 初期难鉴别, 可试验治疗或活检鉴别 带状疱疹病毒性脑炎: 胸腰部带状疱疹史、病情轻，预后好。CSF检出该病毒抗体。 肠道病毒性脑炎: 夏秋多见，病初胃肠道症状，PCR检查。 巨细胞病毒性脑炎:少见, 亚急性或慢性，体液见巨细胞，PCR可鉴别 急性播散性脑脊髓炎: 感染或接种疫苗史, 脑&脊髓受损 2017/2/25

治 疗 早期诊断和治疗是降低本病死亡率的关键！ 阿昔洛韦 1、抗病毒药物治疗 更昔洛韦 干扰素 2、免疫治疗 转移因子 3、肾上腺皮质激素 治 疗 早期诊断和治疗是降低本病死亡率的关键！ 阿昔洛韦 30mg/kg/day*14d(Class IA ) 1、抗病毒药物治疗 更昔洛韦 死亡率 20-30% 干扰素 2、免疫治疗 转移因子 3、肾上腺皮质激素 病情危重，可短期甲强龙冲击治疗 4、抗菌治疗 2010 EFNS European Journal of Neurology. Whitley RJ. Viral encephalitis. N Eng J Med. 5、对 症 支 持 治 疗 Austrian and Dutch trial. BMC Neurol 2008 2017/2/25

对 症 支 持 治 疗 重症、昏迷须维持营养，水、电解质平衡, 给予静脉高营养, 必要时小量输血。 高热: 物理降温\抗惊厥&镇静等。 脑水肿: 早期脱水降颅压, 可短程用皮质类固醇。 加强护理, 保持呼吸道通畅, 预防褥疮&呼吸道 感染等并发症。 恢复期康复治疗 。 2010 EFNS European Journal of Neurology 17, 999–1009 2017/2/25

预 后 取决于疾病的严重程度和治疗是否及时 本病如未经抗病毒治疗、治疗不及时或不充分，病情严重则预后不良，死亡率可高达60%～80%。如发病前几日内及时给予足量的抗病毒药物治疗或病情较轻，多数患者可治愈。但约10%患者可遗留不同程度的瘫痪、智能下降等后遗症。 2017/2/25

预 防 平时多锻炼，提高抗病能力，预防感冒。出现口唇、生殖道、皮肤或黏膜等处疱疹时应加以重视并及时治疗 。 2017/2/25