第十三章 半固体制剂

第一节 软膏剂（Ointments） 一、概述 1.定义：软膏剂系指药物与油脂性或水溶性基 质均匀混合制成的半固体外用制剂。主要具润滑皮 肤、保护创面和局部治疗作用。透皮吸收后也能起 全身作用。给药方便，可随时终止用药。 乳膏剂系指药物溶解或分散于乳状型基质中制 成的均匀半固体外用制剂。 糊剂：含大量固体粉末( >25% ）均匀分散于 适宜基质中制成的半固体外用制剂。

2.质量要求 （1）外观良好、均匀、细腻、无粗糙感。 （2）适宜粘稠度，易涂布。 （3）性质稳定，无酸败、异嗅、变色、变硬及油水 分离或分层等现象，保持疗效。 （4）安全，无刺激性、过敏性及其他不良反应，符 合卫生学要求。 （5）用于大面积烧伤、严重损伤应无菌。

二、 软膏剂的基质 常用三类：油脂性、水溶性、乳膏基质。 （一）油脂性基质 特点：①滑润、无刺激，涂于皮肤形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对皮肤有保护软化作用；②能与多种药物配伍，不易长菌；③可作水不稳定药物基质，增加稳定性；④油腻性大、不易洗除，吸水性差，与分泌物不易混合，释药性差，可能影响疗效。

（一）油脂性基质 1.烃类 石油蒸馏后得到的多种饱和烃混合物 1.烃类 石油蒸馏后得到的多种饱和烃混合物 ⑴凡士林（软石蜡）：液体烃和固体烃组成的半固体混合物。有黄白(漂白)两种。可单独作基质，也常与蜂蜡、石蜡、硬脂酸、植物油合用。性质稳定，无刺激性、无嗅味、粘稠性和涂展性适宜，干热灭菌不破坏，适于制灭菌软膏。 ⑵固体石蜡和液体石蜡：溶于脂肪油、挥发油，用于调节软膏稠度作硬化剂或软化剂。

⑴羊毛酯：羊毛上脂肪性物质，主要成分是胆固醇类的棕榈酸酯及游离胆固醇类和其他脂肪醇。 （一）油脂性基质 2.类脂类 高级脂肪酸与高级脂肪醇的化合物。 性质与脂肪类似，但化学性质稳定 ⑴羊毛酯：羊毛上脂肪性物质，主要成分是胆固醇类的棕榈酸酯及游离胆固醇类和其他脂肪醇。 淡黄色粘稠微有特臭，吸水性良好，可吸收2倍量的水形成W/O型基质。常与凡士林合用(1:9)，增加其吸水性、渗透性。在乳状型基质中作辅助乳化剂。无水羊毛脂过于粘稠，难于单用，常用含水30%的羊毛脂称含水羊毛脂。

（一）油脂性基质 2.类脂类 ⑵蜂蜡与鲸蜡：蜂蜡为黄、白色块状物，主要成分是棕榈酸蜂蜡醇酯。鲸蜡主要成分是棕榈酸鲸蜡醇酯。含少量游离高级脂肪醇，因具弱的表面活性作用，属W/O型乳化剂，常在O/W型乳剂基质中增加油相吸水能力起稳定与调节稠度作用。

（一）油脂性基质 3.油脂类 从动、植物中得到的高级脂肪酸甘油酯及混合物。现动物少用，植物油是不饱和脂肪酸甘油酯，长期贮存易氧化，需加抗氧剂。如麻油、花生油、棉籽油，常与熔点高的蜡类熔合成稠度适宜的基质。

（一）油脂性基质 4.二甲硅油（硅油）： 为聚二甲基硅氧烷。 （1）无臭、无味，黏度随分子量的增加而增大，性质稳定，疏水性强，能与羊毛脂、硬脂酸、鲸腊醇、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酯类和脂肪酸山梨坦等混合。易涂布，极好的润滑性，对皮肤无刺激性和过敏性。常与其他油脂性基质合用，制成防护性软膏。防水性物质及酸、碱等的刺激或腐蚀。也用于乳状型基质。本品对眼睛有刺激。

（二）水溶性基质 特点： 无油腻性，吸水性强，能与水性物质或组织渗出液混合，易洗除，药物释药快，但穿透性差，因与皮肤接触不好。多用于润湿的或糜烂创面，也用于腔道粘膜或防油保护性软膏。 PEG400：PEG4000=6：4或1：1，对皮肤保护润滑作用差，水分易蒸发，久用皮肤干燥，对炎症组织稍有刺激，与山梨酯、季铵盐及某些酚类有配伍变化。

（三）乳膏基质 常用油相：硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪醇、 凡士林、液体石蜡、植物油 常用乳化剂： 肥皂类：一价皂、二价皂 月桂醇硫酸钠 多元醇脂肪酸酯 聚山梨酯类 脂肪醇 单甘油酯 聚氧乙烯醚类

（三）乳膏基质 特点：①油腻性小或无油腻性，稠度适宜，易涂布；②能与水或油混合，易清洗；③有利于药物与皮肤接触，促进药物经皮渗透，不妨碍皮肤分泌物的分泌与水分蒸发，对皮肤正常生理影响小； ④不适合遇水不稳定药物及分泌物较多的皮肤病(湿疹) 。分为O/W型与W/O型。 W/O型与“冷霜”类护肤品相似，O/W与“雪花膏”相似。O/W型药物释放与对皮肤 的透过性好，但水分易蒸发乳膏变硬，常加甘油、丙二醇和山梨醇等保湿剂，外相为水，易干燥、发霉，需加防腐剂。

雅芳柔润保湿蜜： （含保湿成分Glycerin） 成分：水、矿物油、硬脂酸、甘 油、硬脂酸酯、鲸蜡醇、羊毛脂、咪 唑烷基脲、羟苯甲酯、三乙醇胺、香 精、卡波姆、生育酚。 乳膏基质处方组成：P 290表13-1 （类型、各成分作用）注解！！！

三 、软膏剂的处方设计 1.药物性质 药物油水分配系数的对数 lgP≥1，分子量＜500，易透过角质层， lgP≥3药物有较好的皮肤贮留性。

2.基质性质 一般脂溶性药物从基质中的释 放顺序： O/W型>W/O型>类脂类>烃类 ⑴基质类型的选择原则：①只起保护与润滑作用，选油脂性基质；② 对皮脂溢出性皮炎、痤疮等，不宜用油脂性基质，以免阻塞毛囊，选水溶性或O/W型，但急性渗出液较多，也不宜用O/W型，因可使分泌物重新进入皮肤，产生反向吸收，使炎症恶化；③皮肤炎症、真菌感染，作用部位在角质层以下，宜用穿透性强的乳膏基质。

三 、软膏剂的处方设计 2.基质性质 ⑵基质组成 不同类基质，其组成不同，且根据需要加附加剂，如防腐剂、保湿剂、抗氧剂等其中乳状型基质，应根据油相乳化需要选择适宜HLB值，可用混合乳化剂。采用正交设计或均匀设计优化处方。 3. 载药微粒 有些药物被包封于微粒（脂质体、微球、脂质纳米粒）后，促进透过角质层，具有较好皮肤贮留性，达长效。提高稳定性，减少刺激性。

三 、软膏剂的处方设计 4.皮肤性质 皮肤水合作用使角质层肿胀、疏松，利于药物扩散。基质的水合作用： 烃类>类脂类>W/O型>O/W型，水溶性基质一般无水合作用。 皮肤促渗透剂：有机溶剂乙醇、丙二醇、二甲亚砜等；脂肪酸油酸、亚油酸等；挥发油薄荷醇、柠檬烯、樟脑等；氮酮。 5.软膏基质的评价与比较（自学）

四、软膏剂的制备 1.熔和法 适于含有固体油脂性基质或水 溶性基质，或含大量固体粉末。 1.熔和法 适于含有固体油脂性基质或水 溶性基质，或含大量固体粉末。 制备时熔点较高的基质先加热熔化，再加熔点较低基质，以免受热破坏。加入液体成分和能在基质中溶解的药物。不溶性药筛入熔融或软化基质中，也可先用液体成分研磨后加入。搅拌混匀直至冷凝。挥发性药应待降温后加入。注意：不可冷却过快，冷凝为膏状时停止搅拌，以免带入气泡。 2.研和法 适于不耐热的药物。 ＞ 18

3.乳化法 油相80℃，水相＞80℃，防止油相过早析出。将外相加逐渐到内相中，如制O/W型，水相加到油相中，开始形成W/O型，随着水相增多发生转相。适于多数乳剂系统。制得乳膏细腻、均匀、稳定。水相和油相均不溶药物，研磨过100～120目筛，待基质制好后分散其中。 处方分析：双氯芬酸钠乳膏 复方樟脑冻疮软膏 氧化锌糊剂 五、软膏剂质量检查与包装（自学）

第二节 眼膏剂(eye ointments) 眼膏剂系指药物与适宜基质均匀混合制成的眼用半固体制剂。 生产与贮存的有关规定：①应在无菌环境中制备，所用器具、容器须清洁、灭菌，基质过滤灭菌；②均匀、细腻，易涂布，无刺激；③应置避光、灭菌容器中密封贮存。 常用基质：凡士林8份、液体石蜡和羊毛脂各1份。根据气温可适当增减液状石蜡的用量。加热熔融，保温过滤除杂，150℃干热灭菌1~2小时。 制备：与软膏剂基本相同。

凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成溶液、混悬或乳状型的稠厚液体或半固体制剂。根据基质形态分为胶浆剂、混悬型凝胶剂、乳胶剂。按分散系统分类： 第三节 凝胶剂（gels） 一、概述 凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成溶液、混悬或乳状型的稠厚液体或半固体制剂。根据基质形态分为胶浆剂、混悬型凝胶剂、乳胶剂。按分散系统分类： （1）单相凝胶 分子分散，分为水性凝胶与油性凝胶。 （2）双相凝胶：胶体小粒子分散在高分子网状结构的液体中，具触变性，属两相分散体系。

水性凝胶特点：①高分子基质以物理交联形成网状结构，充满不能自由流动溶剂，表现出弹性或黏弹性的半固体性质；②对温度等外界条件敏感，温度升高呈液体，冷至一定温度形成凝胶；③具溶胀性、脱水收缩性、触变性、粘合性；④易涂展、舒适感、无油腻易洗除，能吸收组织渗出液，不妨碍皮肤正常生理作用。具保湿作用，促进药物透皮作用。但润滑作用差，易失水和霉变。

性状：白色、疏松、酸性、引湿性强、微有特臭的粉末。 二、水性凝胶基质 1. 卡波姆： 丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分 子聚合物。规格934、940、941等。 性状：白色、疏松、酸性、引湿性强、微有特臭的粉末。 理化性质：亲水但不溶解，粘度较低。水中迅速溶胀，1%水分散液pH2.5～3.0 。与碱反应生成树脂盐，中和后则粘度增加，浓度大时形成凝胶并在pH6～11时黏度和稠度最大。 注意：强电解质使凝胶黏度降低。碱土金属和阳离子聚合物形成不溶性盐。强酸使其黏度消失。有些防腐剂是黏度降低，甚至沉淀。处方见P297 。

二、水性凝胶基质 2.纤维素衍生物 常用CMC-Na、MC 、HPMC。 CMC-Na在冷热水中溶，MC溶于冷水。1%水溶液pH6～8，高浓度呈凝胶。 CMC-Na pH5<或>10黏度下降，与重金属盐或阳离子型药物配伍形成不溶性沉淀。MC在pH2～12稳定，与羟苯酯形成复合物，与酚、鞣酸、硝酸银有禁忌。此类基质黏性强，易失水，干燥后有不适感， 加10%-15% 甘油作保湿剂。需加防腐剂。 处方见P297 。 3.其它 甘油明胶、淀粉甘油、海藻酸钠(加少量钙盐增加稠度)等。处方见P297 。

三、凝胶剂的制备 先制备水凝胶基质，再加药物。水溶性药物先溶于水或甘油中，必要时加热；水不溶性药物粉末，先用少量甘油或水研细，再与基质搅匀即得。药物溶液与基质混匀加水至全量，搅匀即得。

分析处方：酮康唑凝胶 处方 酮康唑 20 g 亚硫酸钠 2 g(抗氧剂) 羟苯乙酯 1 g (防腐剂) 乙醇 350ml (溶解药物与防腐剂) 丙二醇 100ml(保湿剂) 卡波姆940 10 g(水性凝胶基质) 三乙醇胺 18g(成盐增黏度 ) 纯化水制成 1000 g

第四节 栓剂

第四节 栓剂 一、概述 定义：栓剂（suppositories）系指药物与适宜基质制成的供腔道给药的固体制剂。 分类： 肛门栓：园锥形、鱼雷形，长约3cm，重约2g。 阴道栓：球形、卵形、鸭嘴形，重2～5g，直径 约1.5～2.5cm。 尿道栓：笔形、男用长14cm，重4g，女用长 7cm，重2g。现临床已很少应用。 鼻用栓、耳用栓

栓剂质量要求： 适宜硬度和韧性，无刺激性，引入腔道后无体温下能融化，软化或溶解，且与分泌液混合，逐渐释放药物产生局部或全身作用。 新型栓剂：中空栓（囊形栓）、双层栓、其他栓剂（微囊栓、渗透泵栓、缓释栓、凝胶缓释栓等）。

二、栓剂的基质及附加剂 （一）理想基质的要求 室温下应有适宜硬度，施入腔道时不变形或碎裂，体温易软化，熔化或溶解，熔点与凝点差要小；对粘膜无刺激性、毒性及过敏性，其释药速度符合治疗要求；性质稳定，贮藏不发生理化性质变化，不影响生物利用度，油脂性基质酸价0.2以下，皂化价200~245，碘价低于7；具有润湿或乳化能力，能混入较多的水；适于热熔法及冷压法制备栓剂。

（一）油脂性基质 1.可可豆脂：梧桐科可可树种仁经烘烤，压 榨所得的固体脂肪。（进口）主要含硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸和月桂酸的甘油酯。具α、β、β´、γ四种晶型。 β最稳定。白色、淡黄色固体，可塑性好，密度约1g/ml ,m.p30~35℃，25℃软化，体温迅速熔化， 10~20℃易粉成粉末。现已被半合成或合成油脂性基质取代。

⑴半合成椰油酯：椰油加硬脂酸与甘油经酯化而成，乳白色块状，m.p 35.7~37.9℃，抗热能力强，刺激小。 （二）油脂性基质 2.半合成或全合成脂肪酸酯 ⑴半合成椰油酯：椰油加硬脂酸与甘油经酯化而成，乳白色块状，m.p 35.7~37.9℃，抗热能力强，刺激小。 ⑵半合成棕榈酸酯：棕榈仁油经碱处理而得皂化物，再经酸化得棕榈油酸，加硬脂酸与甘油酯化而成。对直肠与阴道黏膜无影响，抗热能力强，酸价和碘价低，为较好的半合成脂肪酸酯。如替加氟栓以此为基质，其体外溶出速率及动物体内吸收均比口服优，副作用小。 （3

⑷硬脂酸丙二醇酯：乳白色或微黄色蜡状，水中不溶，遇热水可膨胀， m.p 36~38℃，无明显刺激性，安全、无毒。 （二）油脂性基质 2.半合成或全合成脂肪酸酯 ⑶混合脂肪酸甘油酯由月桂酸、硬脂酸与甘油经酯化而成的脂肪酸甘油酯混合物。白色或类白色蜡状固体。具油脂臭，在水或乙醇中几乎不溶，根据熔点等不同有四种型号：34型（m.p 33～35℃） 36型（m.p 35～37℃）、38型（m.p 37～39℃） 40型（m.p 39～41℃）。 ⑷硬脂酸丙二醇酯：乳白色或微黄色蜡状，水中不溶，遇热水可膨胀， m.p 36~38℃，无明显刺激性，安全、无毒。

（三）水溶性基质 1.甘油明胶： 由明胶、甘油与水制成，弹性大， 不易折断。施入腔道可缓慢溶于分泌液中，延长 药效。其溶出速率可随三者的比例改变而改变。甘 油与水含量↑，溶解 ↑水∶明胶∶甘油=1∶2∶7 干燥环境失水，湿度大吸水，易长霉菌，需加抑菌 剂（羟苯烷酯类）。常作阴道栓基质。明胶为胶原 水解产物，不能用于与蛋白质产生配伍禁忌的药物 如鞣酸、重金属盐等。

2.聚乙二醇类(PEG)： PEG1000、4000、6000熔点分别为38～40℃、40～48℃、55～63℃。 （三）水溶性基质 2.聚乙二醇类(PEG)： PEG1000、4000、6000熔点分别为38～40℃、40～48℃、55～63℃。 通常将两种或两种以上混合使用。吸湿性强，对直 肠粘膜有刺激性，加水约20%则可减轻刺激。不宜 与银盐、鞣酸、奎宁、阿司匹林、苯佐卡因、氯碘 喹啉、磺胺类配伍。 3.聚山梨酯61 淡琥珀色可塑性固体， m.p 35~39℃ ；有润滑性，与水形成O/W性，可与多数药物配伍，且无毒、无刺激性，贮藏不变质。

（四）附加剂 1.表面活性剂 增加药物亲水性，增加药 物穿透性，有助于水相与油脂性基质乳化。 2.抗氧剂 3.硬度调节剂 硬化剂、增稠剂。 4.吸收促进剂 非离子表面活性剂、脂肪 酸、脂肪醇和脂肪酸酯类、尿素、水杨酸钠、 苯甲酸钠、CMC-Na、环糊精衍生物等作吸 收促进剂，以增加药物吸收。

三 、栓剂的处方设计 （一）全身作用栓剂 1.直肠解剖生理： 全长12~15cm，最大直 径5~6cm。骨盆部长10~12cm，肛门部长 2~3cm。直肠黏膜表面无绒毛，皱摺少，表面积 0.02~0.04m2。pH 7~8。酶活性较低。对药物 刺激具更好的耐受性。

三 、栓剂的处方设计 （一）全身作用栓剂 2.直肠吸收途径: ①门肝系统：药物→直肠粘膜吸收→直肠上静脉 →门静脉→肝→心脏→全身。 ②不经门肝系统：药物→直肠中、下静脉及肛管静脉 →下腔静脉→体循环→全身。 栓剂引入深度越小(距肛门约2cm)，不经肝脏的量越 多。一般为总给药量50%～70% 。 ③经直肠粘膜进入淋巴系统吸收起全身作用。特别是 大分子药物为重要吸收途径。 阴道栓药物→内阴静脉→下腔静脉→体循环。

⑵栓剂种类 中空栓空心部分可填固体、液体，水溶性药物释放不受基质和药物填充状态的影响，速效。 三 、栓剂的处方设计 （一）全身作用栓剂 3.影响直肠吸收的因素 ⑴基质种类 油脂性基质起效较快。全身作用栓剂应选与药物溶解性相反的基质。减少药物与基质的亲和力，使药物容易从基质中溶出。用适当溶剂将药物溶解或粉成细粉再与基质混合。 ⑵栓剂种类 中空栓空心部分可填固体、液体，水溶性药物释放不受基质和药物填充状态的影响，速效。

⑶基质老化 如油脂性基质酸价、皂化值、碘价等发生变化，可能导致药物吸收发生改变。注意贮存中基质变化对栓剂理化性质及生物学性质的影响。 三 、栓剂的处方设计 （一）全身作用栓剂 3.影响直肠吸收的因素 ⑶基质老化 如油脂性基质酸价、皂化值、碘价等发生变化，可能导致药物吸收发生改变。注意贮存中基质变化对栓剂理化性质及生物学性质的影响。 ⑷栓剂塞入的部位 ⑸吸收促进剂 ⑹药物理化性质 脂溶性非离子型药物易透过直肠黏膜吸收入血。 4.直肠吸收栓剂处方设计 根据影响因素，充分考虑基质、促进剂、药物分散程度。

1.局部作用栓剂的特点 药物不需要吸收，只起局部作用，如痔疮栓、局麻药、消毒剂。 三 、栓剂的处方设计 （二）局部作用栓剂 1.局部作用栓剂的特点 药物不需要吸收，只起局部作用，如痔疮栓、局麻药、消毒剂。 2.处方设计 应选择熔化或溶解、释药速度慢的基质。水溶性基质因腔道体液量有限，溶解受限，释药缓慢，利于发挥局部药效。如甘油明胶常用于起局部杀虫、抗菌的阴道栓基质。

①油溶性药物：可直接加入油脂性中，但量大可降低基质的熔点或使栓剂过软，可加入蜂蜡、石蜡调节。 四、栓剂的制备 1.药物与基质的混合方法 ①油溶性药物：可直接加入油脂性中，但量大可降低基质的熔点或使栓剂过软，可加入蜂蜡、石蜡调节。 ②水溶性药物：加少量水配成浓溶液，用适量羊毛脂吸收后再与其他基质混匀。 ③不溶于性药物：研成细粉，再与基质混匀。

四、栓剂的制备 2.置换价(displacement valuec，DV )： 置换价系指药物的重量与同体积基质的重量之比值。 同一栓模所制得的栓剂体积相同，重量不同，重量随基质与药物密度的不同而有区别。根据置换价可以对药物置换基质的重量进行计算。

DV= B =(G - )· n 2.置换价计算： 设：G ：纯基质栓的平均栓重 M ：含药栓的平均栓重 W ：含药栓每个栓中的平均含药重 Y ：处方中药物剂量（规格） n : 拟制备栓剂的枚数 　　　 W　 Y DV= B =(G - )· n 　　　　　　 　　　G－（M－W） DV B: 制备含药栓需要的基质（bases）重量。

3. 栓剂的制备 ⑴冷压法：适于油脂性基质，将药物与基质粉 末混匀，与置制栓机中，通过模具挤压成形。 ⑵热熔法：适用范围广，最常用。 熔化 溶解 基质 加药物 灌模 冷却脱模 水浴 分散 模具要涂润滑剂：肥皂、甘油各一份，95%乙醇5份(油脂性基质)；液体石蜡、植物油(水溶性基质)。自动化模制机组，1.8～3万粒/h，自动完成制壳、灌注、冷却成形、封口全部工序。制壳材料是塑料或铝箔，不仅作包装材料，又是模具。

处方：复方甲硝唑栓（抗厌氧菌药） 甲硝唑 20g 诺氟沙星 20g 硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)适量 共制100枚 硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)为非离子型表面活性剂水溶性基质。

处方：吲哚美辛栓（解热镇痛消炎） 吲哚美辛 25g 半合成脂肪酸甘油酯 q.s 共制成 1000枚 口服易引起消化道溃疡、出血。

五、 栓剂的质量评价按《中国药典》 1.融变时限 取3粒栓，油脂性基质在30分钟内 五、 栓剂的质量评价按《中国药典》 1.融变时限 取3粒栓，油脂性基质在30分钟内 全部融化或软化或触压时无硬心。水溶性基质在60分钟内全部溶解。如有1粒不合格，另取3粒复试，均应符合规定。 2.重量差异 取10粒，精称，求平均重与每粒重，每粒重与平均粒重相比，超出限度不得多于1粒，并不得超出限度的一倍。 ≤1.0g ±10% 1.0～ 3.0g ±7.5% ，＞ 3.0g±5% 3.溶出度试验 没有标准，参照转篮法。 六、新型栓剂概述（自学）

小结： 第十三章半固体制剂 药物 基质(种类与特点) 制备方法（计算置换价 ） 直肠吸收特点（吸收途径）、处方设计