Breast Cancer - trivials 葉名焮 MD. PhD. 高雄榮總 一般外科

台灣乳癌現況 女性乳癌在台灣正逐年以7%增加中 根據行政院衛生署的統計，民國八十三年癌症登記報告顯示，乳癌的發生率為女性好發癌症的第二位/第一位?，每年約新增七千五百位乳癌患者。 死亡率於八十五年更超過越子宮頸癌， 成為女性的第四號殺手。 女性乳癌在台灣正逐年以7%增加中

台灣乳癌現況 乳癌是40 ~ 50歲間婦女死亡率第一位!!!!。 台灣乳癌好發年齡在40 ~ 50歲之間，較歐美國家的好發年齡約提早十歲，但任何成年婦女皆有機會罹患此症。 乳癌是40 ~ 50歲間婦女死亡率第一位!!!!。

乳癌的危險因子 1.高危險群(致癌相對機率大於4倍)： 一側乳房得過乳癌 特殊家族史(停經前得過兩側乳癌) 乳房切片有不正常細胞增生現象

乳癌的危險因子 2. 次高危險群 (致癌相對機率大於2~4倍) ： 母親或姐妹得過乳癌 第一胎生育在三十歲以後 未曾生育者 停經後肥胖 卵巢癌及子宮內膜癌患者 胸部大量放射線照射

乳癌的危險因子 3. 略高危險群 (致癌相對機率1.1~1.9倍) ： 中量飲酒 初經在12歲以前 停經在55歲以後 4. 可能危險因子 (未確定) 口服避孕藥 更年期荷爾蒙補充

乳房檢查 乳房自我檢查 乳房篩檢: Physical examination Mammography Sonography MRI PET-CT

小於2公分

乳房自我檢查 在月經完後一星期內，乳房會變軟較小，最適宜作自我檢查，故年輕婦女應選擇上述時間作自我檢查， 停經或懷孕婦女，乳房沒有週期性變化，則應選定每個月固定一天自我檢查

乳癌診斷 -不正常發現 乳房上有任何無痛硬塊或腫瘤。 乳房變形如：1.突然性兩邊乳房大小不一。2.兩 邊乳頭高低不一。3.突然性乳頭下陷。4.乳房皮膚有凹陷現象。 乳頭上有血樣或其他不正常分泌物或長期濕疹病變。 腋下有無痛硬塊或腫瘤。 乳房皮膚有潰瘍或橘皮狀變化。

Mondor’s disease: thrombophlebitis of thoracoepigastric vein

乳房篩檢 基本上，35歲起應接受醫師檢查，若有危險因子的婦女，30歲起接受檢查，40歲做第一次乳房X光攝影，而後以超音波及X光攝影交替檢查，50歲後篩檢則以乳房X光攝影為主。 間隔: 1 年 !!!

Pathological diagnosis Find-needle biopsy Core-needle biopsy Excisional biopsy / incisional biopsy Mammography-guide biopsy Mammatome biopsy 粗針切片病理檢查(CNB) 細針抽吸細胞學檢查(FNAC)

For mammography-detected lesion or microcalcification : Mammography-guide biopsy Mammatone biopsy

局部控制 全身治療

Micro-metastasis Only 12% patients treated with radical mastectomy survived 10 years 20-30% of node-negative patients ultimately develop metastatic disease Breast cancer is a systemic disease

乳癌復發有 2/3 是遠端轉移 對側乳癌 (9%-11%) 局部復發 (16%-28%) 遠端轉移 (61%-75%) BIG = Breast International Group. Baum et al. Lancet. 2002;359:2131. Thürlimann et al. N Engl J Med. 2005;363:2747.

Overall survival probability (%) 一但遠處轉移 五年存活率只有2成 而十年存活率則不到1成 5-year survival 10-year survival 100% 76% 80% 56% 60% Overall survival probability (%) 40% Breast cancer recurrence, regardless of recurrence type, is associated with increased mortality in women with early disease, but the effect on mortality is heightened in those with distant recurrence. Isolated local recurrence as the first tumor event (n = 105) was associated with a moderately good prognosis and better than that seen with distant metastasis as the first event (n = 355). Ten-year survival in women with local recurrence was 56% (95% confidence interval [CI], 45%-65), compared with 9% (95% CI, 7%-13%) in those with distant recurrence; median survival was 12.9 ± 5.4 years and 2.2 ± 0.3 years, respectively. Reference Lê MG, Arriagada R, Spielmann M, Guinebretiére J-M & Rochard F. Prognostic factors for death after an isolated local recurrence in patients with early-stage breast carcinoma. Cancer 2002; 94: 2813-2820. 22% 20% 9% 0% Local Recurrence* Distant Recurrence* * As a first eventa Lê MG, et al. Cancer 2002; 94: 2813.

25%

乳癌的治療－決定的關鍵 腫瘤大小、淋巴結轉移的數目、有無遠端轉移 (time factor) 癌細胞的種類、顯微鏡下的惡性組織形態、腫瘤細胞上是否有荷爾蒙接受體(ER, PR)及上皮細胞生長因子接受體 (Her-2/neu) (intrinsic factor) 病患年齡及身體狀況

BREAST CANCER 生存率與分期的關係 Percent surviving 100 80 60 40 20 Stage 0 Stage I Stage IIA Stage IIB Stage IIIA Stage IIIB Stage IV 1 2 3 4 5 6 Years after diagnosis

淋巴結有1~3個轉移，沒有血管侵犯，HER-2為陰性 淋巴結有1~3個轉移，HER-2為陽性 低危險群 中危險群 高危險群 沒有淋巴結轉移且 腫瘤小於二公分且 細胞分化好且 沒有血管淋巴侵犯且 ER/PR為陽性 HER-2/neu陰性且 年齡大於35歲 沒有淋巴結轉移 腫瘤大於二公分 細胞分化中至差 有血管侵犯 HER-2/neu陽性 年齡小於35歲   淋巴結有1~3個轉移，沒有血管侵犯，HER-2為陰性 淋巴結有1~3個轉移，HER-2為陽性 淋巴結有4個以上轉移

乳癌的治療 (外科手術是治療乳癌最基本) 改良型乳房根除手術 (單純性全乳房切除手 術 +腋下淋巴結廓清術 ) MRM 改良型乳房根除手術 (單純性全乳房切除手 術 +腋下淋巴結廓清術 ) MRM 乳房保留手術 (部份乳房組織切除術+腋下 淋巴結廓清術) BCT 單純性全乳房切除手術 部份乳房組織切除術 腋下淋巴結廓清術 前哨淋巴腺摘除術

改良性全乳房根除手術 MRM

乳房保留性手術 BCT + 放射治療

乳房保留性手術 預後: 改良性全乳房根除手術 = 乳房保留性手術 +放射治療 年輕女性病患接受乳房保留性手術 +放射治療，”局部復發” 比率稍高於改良性全乳房根除手術

乳房重建 (SSM +RECONSTRUCTION)) LD flap TRAM

前哨淋巴腺切片 (Sentinel Node Biopsy) 對腫瘤小而淋巴腺轉移率低的患者﹐利用有機染料或含放射性同位素得膠體蛋白注射在腫瘤內或腫瘤附近﹐然後找尋可能直接引發腫瘤的指標淋巴球﹐ 若此淋巴腺為陽性﹐則進行全腋下淋巴清除術﹐若此淋巴腺為陰性﹐則可以考慮不需要進行淋巴清除術

前哨淋巴腺切片 成功率 90% For tumor size 1-2 cm, false negative SLNB is estimated to be less than 10%

放射治療 ４０－５０戈雷（Ｇｙ），分成4－6個星期每日照射患側胸及腋下 乳房保留性手術、腫瘤大於５公分、淋巴結轉移多於３顆、腫瘤侵犯胸壁或皮膚

術前化學治療 Neoadjuvant chemotherapy 術前化學治療原使用於局部晚期乳房 (Locally Far-advanced breast carcinoma) 患者﹐希望腫瘤體積可以大幅減少﹐使得改良型乳房根除手術能以順利施行﹐而不需要大面積的植皮手術﹐增加術後輔助治療的複雜程度 Epirubicn or taxotere-based

Neoadjuvant chemotherapy Increase rate of conservative surgery or limited surgery No survival benefit Unless complete pathological response (pCR) achieved <5%.

術後輔助性化學治療 (Adjuvant chemotherapy) 化學治療是一種系統性的治療，目的是干擾細胞的生長與分裂，消滅體內的癌症細胞。這是我們對抗癌症最有力的方法之一。每名患者都是獨特的，因而化療將按你的特殊需要而進行。 除少數初期病患外，決大多數病患須接受輔助性化學治療以提高術後存活率

ER+ < 2Ccm ER- < 1cm

考慮因素 Tumor stage : LN status Patient status ER+/PR+ HER-2+

Adjuvant chemotherpay CMF FE 75-90 C x 6 (epirubicin, 5-FU, Cyclophosphamide) FEC X 4 + weekly taxol X 12 FEC x 4 + Taxotere x 4 Lipo-doxorubicin Cisplatin Taxotere + cyclophosphamide X 6 TEC (epirubicin +Taxotere)

Anthracycl.- containing Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) Meta-analysis of 100 prospective randomized trials of adjuvant therapy Anthracycl.- containing CMF p Relapse-free survival 61.4% 57.9% 0.0005 Overall survival 68.0% 63.4% <0.00001 Recurrence 3% 11% Death 16% < 0.00001

輔助性多重化學治療: Anthracycline-based(小紅莓) 可以降低乳癌年死亡率 38% (< 50 歲 ) 及20% (50–69歲)

Salvage chemotherapy For metastatic Breast Cancer (MBC) G+P G+T Navelbine + 5-FU Navelbine + Xeloda Taxotere + Xeloda ………………

雌激素與乳癌的關係 雌激素受體 Estrogen Receptor （ER） 這類乳癌細胞也有雌激素受體的存在，若能阻斷雌激素對癌細胞的刺激，將有可能抑制癌細胞的生長，進而達到腫瘤縮小、停止生長的目標。

荷爾蒙治療法 荷爾蒙治療的目的，是要中斷癌細胞的雌激素供應，從而阻止癌細胞生長，不是直接殺死腫瘤細胞

荷爾蒙治療-歷史 100多年前 Dr. George Beatson 以摘除卵巢方法來治療停經前乳癌患者,企圖以降低荷爾蒙刺激的方式來治療乳癌,開創了乳癌荷爾蒙治療法的先河, 但他發現這其中僅有約三分之一的病人(37%)對此治療方式有效. 1950年代:　ＥＲ／ＰＲ

荷爾蒙治療法 轉移性乳癌之患者使用荷爾蒙療法會有30﹪的反應率，其中ER陽性的會有50﹪、ER及PR陽性的會有80﹪、及ER或ER及PR都陰性的則只有5~10﹪的反應率。

那些乳癌病患需要接受荷爾蒙治療 罹患乳癌的婦女要使用抗荷爾蒙藥物，前提是她乳癌細胞的荷爾蒙接受體呈陽性反應 (ER+)，陰性則不用考慮。

停經前 停經後 荷爾蒙接受體呈陽性反應占50-60%

乳癌荷爾蒙療法的兩大策略 直接阻斷雌激素受體，使癌細胞因為缺乏刺激而死亡、停止生長 抗雌激素: Tamoxifen, Fasodex 降低體內雌激素產生，減少雌激素對癌細胞的刺激 中樞生成抑制劑 : Zoladex 芳香環轉化酶抑制劑：包含 Letrozole (復乳納) , Anstrozole(安美達錠）, Exmestane (諾曼癌素) Oophorectomy Breast cancer is the most frequently diagnosed form of cancer in the USA Almost 70% of cases are diagnosed in women aged 55 years and older Breast cancer in women younger than 35 years of age is rare The above slide reflects the overall age distribution of breast cancer in the western hemisphere

Tamoxifen (泰莫西芬) 西元1977年美國食品藥物檢驗局通過荷爾蒙阻斷劑Tamoxifen的臨床使用，這也是目前世界上治療乳癌使用最多的藥物 Tamoxifen為非類固醇的抗雌性激素，其作用機轉為與雌素接受體結合，進而抑制內生性estrogen作用。

輔助性荷爾蒙治療: Tamoxifen可以降低乳癌年死亡率 31%

EBCTCG 2005 (追蹤長達十五年) Tamoxifen Tamoxifen 使用 5年可以降低乳癌復發率 41% 及降低乳癌死亡率 34%(15年)

標靶治療                                                                                                                                                                                                                                                  

標靶治療: 攻擊只有癌細胞才有的目標 Cancer cell 荷爾蒙治療 賀癌平 (herceptin)

Her-2/neu Her-2/neu是一種跨膜醣蛋白，它支配著tyrosine kinase的活性，因此它是細胞上的一種生長素接受體，它可以接受訊息而加速細胞的生長與分裂。如果這個基因因為某種原因不斷擴大，所產生的Her-2蛋白就會在細胞上過度表現。

Her-2/neu 我們可以經過免疫化學染色方法(IHC)、螢光原位雜交法 (FISH)等方法來檢查。

Her-2＋乳癌 Her-2＋乳癌的預後其實是最差的 使用 HERCEPTIN 後可以將Her-2＋乳癌的預後改善如同luminal A/B

乳癌的治療 Her-2/neu大量增加，可能會增強癌細胞繁殖能力 大約20-25% 乳癌病患,癌細胞表面有HER2/neu過度表現 賀癌平® Herceptin（一種單株抗體），來對抗位於乳癌細胞上Her-2/neu(或稱Erb B-2)的抗原

Single Herceptin in MBC 單株抗體Herceptin施用於Her-2/neu陽性轉移性乳癌病人，一共有220例轉移性乳癌病患，以前接受一到二種的化學治療：80%有接受兩次以上的化學治療；94%都用過Anthrocycline；68%有用過Taxane；25%曾作過周邊血幹細胞移植。 結果它的反應率為16%，有8個人全部緩解、16個人部分緩解，緩解的時間是9個月

Combined Herceptin in MBC

Adjuvant trastuzumab treatment for early breast cancer

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Herceptin In EBC 根據賀癌平®在全球39國早期乳癌的臨床實驗證實，患者的無病存活率(DFS)提高36%，整體存活率(OS)提高34%。除上述的試驗外，綜合其他賀癌平®使用於早期乳癌超過1萬名患者的試驗中，也證實有上述明顯且有效的效果。