454例鼻咽癌调强放射治疗的 远期疗效及影响因素的分析 454例鼻咽癌调强放射治疗的 远期疗效及影响因素的分析 龙金华、金风、吴伟莉、李媛媛、龚修云、陈国炎 贵阳医学院附院肿瘤科 贵州省肿瘤医院头颈肿瘤科

流行病学 地域性： 家族性： 人群分布： 西南太平洋地区发病率高,中国发病呈南高北低趋势，广东省居全国之首.男女 之比为2.5~4:1;其中30～60岁多见。

病因学

鼻咽癌的治疗现状 前 言 生物 放疗 综合治疗 化疗 基因 随着时代发展，鼻咽癌目前的治疗也出现多样化形式，如生物、放疗、化疗、基因等综合治疗。但鼻咽癌对放疗高度敏感，治疗上仍然以放疗为主。

前 言 鼻咽癌所处的解剖位置特殊, 周围毗邻晶体、视神经、脑干、脊髓、腮腺、颞颌关节等重要器官, 成为局部剂量提高的一个瓶颈问题。

前 言 IMRT的原则 IMRT照射剂量： 传统的放射野设计 （只设计边缘） （计算机控制的射线衰减） 肿瘤 多叶衰减器

前 言 鼻咽癌常规放射治疗的结果 单位 治疗时间 例数 I期OS (%) II期 OS III期OS IV期OS 总计 医科院肿瘤医院 1990.1~1999.5 905 95.5 87 76.9 66.9 76.1 福建省肿瘤医院 1995.1~1998.12 1706 100 75.9 66.5 49.3 67.6 中山大学肿瘤医院 1999.1~1999.12 934 88.2 82.9 68.1 52.2 68.4 四川省肿瘤医院 1988.11~1996.3 1063 88.9 56.7 31.9 50.6 复旦大学肿瘤医院 2001.1~2003.12 1837 74.8 65.9 52.4 67.4 潘建基等，中华放射肿瘤学杂志2008,17(4), 陈春燕等，中华放射肿瘤学杂志2008,12(6) 王冀川等，四川肿瘤防治2008；17（5） Lu ying Xu et al, Radiotherapy and Oncology 2010.96

前 言 国内IMRT技术治疗鼻咽癌的远期疗效 单位 发表 时间 病例 数 局控 率% 无远处 转移率% 5年总生 存率% 北京 2012 416 87.7 84.5 82.1 广州 2013 419 92.7 85.5 83.3 福建 2010 413 95.1 82.2 80.0 四川 2011 582 95.2 74.1 77.1 潘建基等，中华放射肿瘤学杂志2008,17(4), 陈春燕等，中华放射肿瘤学杂志2008,12(6) 王冀川等，四川肿瘤防治2008；17（5） Lu ying Xu et al, Radiotherapy and Oncology 2010.96

前 言 鼻咽癌IMRT VS 2D副反应 Mittal前瞻性研究 3、4级反应降低(p<0.05) IMRT组 常规放疗组 急 性 皮肤 粘膜 吞咽困难 疼痛 50% 61% 58% 62% 90% 67% 晚 期 皮肤反应 下颌骨 喉水肿 0% 22% 6% 24% 43% 5% 10%

前 言 放化综合治疗 里程碑意义 Intergroup 0099试验是鼻咽癌治疗发展史上的一个里程碑, 它第一个证明了放化疗综合治疗可明显提高总生存率

前 言 PFS 24% vs 69% P=0.001 OS 47% vs 78% P=0.005 IGS0099 前 言 PFS 24% vs 69% P=0.001 OS 47% vs 78% P=0.005 IGS0099 M Al-Sarraf, et al. J Clin Oncol. 1998,16(4):1310-1317

材料与方法 我院2008年开始进行IMRT治疗，我们对鼻咽癌患者放化综合治疗模式。

材料与方法

材料与方法 454例患者的临床资料 404(89.0%) 项目 例数（%） 性别 男 女 年龄 ≤46岁 ＞46岁 327（72.0%） 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 454例患者的临床资料 材料与方法 项目 例数（%） 性别 男 女 年龄 ≤46岁 ＞46岁 327（72.0%） 127 （27.9%） 233（51.3%） 218（48.6%） 病理类型 非角化性分化型 非角化性未分化型 角化性 其他类型 108（13.8%） 303（66.7%） 42（9.2%） 1（0.2%） 临床分期（UICC/AJCC2002） I II III IⅤa-b 49（10.8%） 137（30.2%） 267（58.8%） 404(89.0%)

材料与方法 454例患者T、N分布情况 分期 N0 N1 N2 N3 合计 T1 8 22 4 34 T2 6 30 61 105 T3 2 11 36 53 T4 16 62 160 24 262 合计（例） 111 279 40 454

材料与方法 454例患者的治疗模式 治疗模式 例数 未同步放化疗（34例） 放疗 1（0.22%） 放疗+辅助化疗 2（0.44%） 放疗+辅助化疗　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 2（0.44%） 诱导化疗+放疗 18（3.96%） 诱导化疗+放疗+辅助化疗 13（2.86%） 同步放化疗（420例） 同步放化疗 诱导化疗+同步放化疗 215（47.4%） 同步放化疗+辅助化疗 8（1.76%） 诱导化疗+同步放化疗+辅助化疗 195（43.0%）

材料与方法

材料与方法

材料与方法

材料与方法

材料与方法 GTVnx 通过临床体检、内窥镜和CT增强的可视区与MRI SE序列平扫和强化脂肪抑制序列影像学检查获得的鼻咽肿瘤及其侵犯范围。 　　　　　　　　　　　　 靶区的定义　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 GTVnx 通过临床体检、内窥镜和CT增强的可视区与MRI SE序列平扫和强化脂肪抑制序列影像学检查获得的鼻咽肿瘤及其侵犯范围。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　GTVnd 通过临床体检和CT增强的可视区与MRI SE序列平扫和强化脂肪抑制序列影像学检查获得的颈部肿大淋巴结（包括咽后淋巴结）。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　CTVnx GTVnx＋外放5mm＋鼻咽各壁或诱导化疗前MRI SE序列平扫和强化脂肪抑制序列影像学所示肿瘤区 PTVnx CTVnx＋外放3mm 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 CTV1 PTVnx＋周围高危*＋上颈淋巴结引流区（鼻咽、咽后间隙、咽侧间隙、颅底、蝶窦、翼腭窝、 鼻腔和上颌窦后1/3、后组筛窦、斜坡骨质受侵犯者包括斜坡 ，以及颈部转移的淋巴结） PTV1 CTV1＋外放3mm 注意: 1. CTV1包括颅底、翼腭窝、咽旁间隙、鼻腔/上颌窦后1/3、下界到舌骨水平； 2. GTV要在恰当的窗宽、窗位条件下勾画，要在线内清晰看到肿瘤（应参考MRI、PET等）并外放3mm； 3. 腮腺、软腭、下颌骨等敏感器官，根据具体情况，PTV外放时可以适当缩小范围； 4. 诱导化疗后肿瘤退缩明显，CTVnx要包括诱导化疗前侵犯范围。 5. 颈部近皮肤处的PTV不应超出皮肤，一般需距皮缘3-5mm;T3-4的病人PRV-cord 外放可缩小为3mm;

材料与方法 颈部CTV的勾画范围 淋巴结阳性区 CTV1 CTV2 勾画范围 勾画范围 N0 双侧Ⅱ、Ⅴa 双侧Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb 　　　　　　　 勾画范围 勾画范围 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 N0 双侧Ⅱ、Ⅴa 双侧Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb 单侧Ⅱ区 双侧Ⅱ、Ⅴa ＋ 对侧Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb 同侧Ⅰb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 双侧Ⅱ区 双侧Ⅰb–Ⅴb 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 单侧Ⅱ＋Ⅲ区 双侧Ⅱ、Ⅴa ＋ 同侧Ⅰb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb 对侧Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb Ⅴ区 双侧Ⅱ、Ⅴa ＋ 同侧Ⅰb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb（Ⅰb区不照射） 对侧Ⅲ、Ⅳ、 Ⅴb 注意：1. Ⅱa区淋巴结阳性者淋巴结照射靶区应包括Ⅰb区; 2. CTV勾画可以不对称，根据肿瘤的具体情况可以略偏向患侧；

材料与方法 靶体积处方剂量 靶体积 T1-2（分期） T3-4（分期） 单次剂(Gy) 总剂(Gy) 次数 PGTVnx 2.12 69.96 33 GTVnx 2.24 73.92 PTVnx GTVnd PTV1 1.82 60.06 PTV2 50.96 28 注意: 1. 诱导化疗后肿瘤退缩明显，CTVnx要包括诱导化疗前侵犯范围，PGTVnx=CTVnx+0.3cm 2. 未行诱导化疗或诱导化疗后肿瘤退缩不明显，PTVnx=GTVnx+0.5cm

危及器官的剂量限定（PRV ） 正常器官名称 限定剂量（Gy） 脑干 βrain stem (stem) +3mm (PRV) 脊髓 Spinal cord (cord) +5mm (PRV) ≤ 40(外扩5mm) 腮腺 L Parotid 50%体积＜30 ~ 35 R Parotid 晶体 L Lens ≤9 R Lens 视神经 L Optic nerve ≤54 R Optic nerve 视交叉 Optic chiasm 喉、气管 Larynx、Trachea ≤40 ~ 45 下颌骨 L Mandible ≤60 R Mandible 颞颌关节 L Temporomandibular Joint (TMJ) ≤50~60 R Temporomandibular Joint (TMJ) 颞叶 L Temporal lobe (TL) ≤54 ~ 60 R Temporal lobe (TL) 垂体 Pitutary ≤54（蝶窦受侵者除外）

材料与方法

结 果 疗效及生存结果 2008年8月至2013年12月，随访9～73个月，中位随访时 间30月。

结 果 治疗失败的病例及部位 部位 总病例数=454 No. % 区域及局部(29例，6.4%) 局部 区域 局部+区域 单部位转移(43例，9.5%) 肺 骨 肝 其他 多部位转移(14例，3%) 肝+肺 肺+骨 肝+骨 脑+肺 肺+肝+骨 总局部未控 总远转移未控 19 7 3 13 12 11 2 1 29 58 4.19% 1.54% 0.66% 2.86% 2.64% 2.42% 1.54% 0.44% 0.22% 6.39% 12.8%

结 果 96.9% 88.0% 81.3% 图1. 454例鼻咽癌的总生存率

结 果 94.4% 80.5% 75.3% 图2 454例鼻咽癌的无进展生存率

结 果 98.5% 91.0% 88.0% 图3. 454例鼻咽癌的的局部控制率

结 果 99.1% 90.7% 87.7% 图4. 454例鼻咽癌的的区域控制率

结 果 96.2% 85.1% 78.5% 图5. 454例鼻咽癌的无远处转移率

结 果 Log-rank法的5年预后单因素结果分析 因素 例数 OS(%) PFS(%) RRFS(%) LRFS(%) DMFS(%) 年龄 ≤46岁 >46岁 236 218 85.8 77.8 77.5 73.9 90.7 85.9 87.8 87.5 80.0 57.0 χ2值 P值 6.445 0.011 0.414 0.520 0.993 0.319 0.313 0.576 1.295 0.255 性别 男 女 326 128 82.3 81.3 74.2 79.8 88.8 87.7 88.4 88.7 75.6 84.4 0.149 0.700 1.928 0.165 0.002 0.967 0.094 0.759 1.744 0.187 T分期 T1-2 T3-4 139 315 93.3 76.6 83.2 72.1 91.7 86.8 96.3 83.3 85.1 74.8 7.817 0.005 5.661 0.017 1.549 0.213 6.612 0.010 6.342 0.012 N分期 N0-1 N2-3 133 321 91.2 78.7 86.5 71.9 93.2 86.7 90.1 85.0 4.556 0.033 7.990 2.030 0.154 1.627 0.202 5.476 0.019 我们进行年龄、性别、T分期、N分期，是否诱导化疗、同期化疗、辅助化疗的单因素预后分析

结 果 Log-rank法的5年预后单因素结果分析 诱导化疗 否 是 16 438 81.4 81.9 65.4 76.8 84.6 88.8 83.1 88.2 83.9 78.3 χ2值 P值 0.571 0.450 0.244 0.622 0.018 0.893 0.031 0.860 0.593 0.441 辅助化疗 238 216 81.7 79.9 72.2 89.0 88.1 88.4 87.2 86.8 72.3 0.308 0.579 1.382 0.240 0.002 0.968 0.207 0.649 4.498 0.034 同步放化疗 34 420 79.4 88.6 76.5 83.3 91.7 91.2 93.8 86.2 0.490 0.484 0.021 0.885 0.024 0.878 0.963 1.078 0.299

结 果 Cox法5年预后的多因素分析结果 变量 总生存 局部控制 区域控制 性别 β值 SE值 χ2值 P值 0.145 0.288 0.252 0.616 -0.181 0.380 0.227 0.634 -0.076 0.368 0.042 0.837 年龄 0.546 0.274 3.927 0.046 0.114 0.339 0.113 0.737 0.388 0.336 1.334 0.248 T分期 0.973 0.356 7.117 0.008 0.382 0.663 0.332 0.565 0.465 0.385 1.456 0.228 N分期 0.753 0.365 4.252 0.039 0.483 0.424 1.300 0.254 0.583 0.422 1.910 0.167 临床分期 0.431 0.390 1.220 0.269 1.134 0.402 7.955 0.005 0.052 0.426 0.015 0.902 诱导化疗 -0.049 0.533 0.711 0.399 -0.394 0.744 0.280 0.597 -0.075 0.751 0.010 0.921 同步化疗 -0.347 0.476 0.530 0.467 0.058 0.735 0.006 0.937 -0.022 0.647 0.001 0.972 辅助化疗 -0.107 0.274 0.153 0.696 -0.087 0.342 0.065 0.799 -0.004 0.339 0.001 0.992

结 果 Cox法5年预后的多因素分析结果 变量 无进展生存 无远处转移生存 性别 β值 SE值 χ2值 P值 β值 SE值 χ2值 P值 -0.419 0.259 2.604 0.107 -0.342 0.285 1.442 0.230 年龄 0.147 0.224 0. 430 0.512 0.244 0.249 0.936 0.326 T分期 0.641 0.268 5.715 0.017 0.775 0.311 6.231 0.013 N分期 0.858 0.304 7.970 0.005 0.719 0.331 4.713 0.030 临床分期 0.258 0.307 0.705 0.401 0.293 0.340 0.744 0.388 诱导化疗 -0.405 0.474 0.731 0.393 0.454 0.730 0.387 0.534 同步化疗 -0.060 0.437 0.019 0.890 0.234 0.530 0.195 0.658 辅助化疗 0.268 0.225 1.415 0.234 0.550 0.258 4.548 0.033

结 果 454例患者毒副反应 (CTCAE 3.0) 损伤级别 项目 1 2 3 4 白细胞 34(7.49%) 70(15.4%) 1 2 3 4 白细胞 34(7.49%) 70(15.4%) 196(43.2%) 128(28.2%) 26(5.72%) 中性粒细胞 62(13.7%) 73(16.1%) 184(40.5%) 101(22.2%) 血红蛋白 289(63.7%) 126(27.8%) 37(8.15%) 2(0.44%) 0(0.00%) 血小板 320(70.5%) 98(21.6%) 23(5.07%) 7(1.54%) 6(1.32%) 胃肠道反应 188(41.4%) 189(41.6%) 66(14.5%) 5(1.10%) 肝功能 199(43.8%) 204(44.9%) 43(9.47%) 1(0.22%) 肾功能 382(84.1%) 67(14.8%)

结 果 454例患者毒副反应 (CTCAE 3.0) 损伤级别 项目 1 2 3 4 口干 3(0.66%) 308(67.8%) 1 2 3 4 口干 3(0.66%) 308(67.8%) 133(29.3%) 10(2.20%) 0(0.00%) 黏膜反应 2(0.44%) 148(32.6%) 188(41.4%) 95(20.9%) 21(4.63%) 皮肤 259(57.0%) 153(33.7%) 37(8.15%) 吞咽困难 9(1.98%) 296(65.2%) 138(30.4%) 11(2.42%) 放射性脑损伤 6（1.32%）

讨 论 7. Wolden SL, Chen WC, Pfister DG, Kraus DH, βerry SL, Zelefsky MJ: Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) for nasopharynx cancer: update of the Memorial Sloan-Kettering experience. Int J Radiat Oncol βiol Phys 2006, 64:57-62. 8. Su SF, Han F, Zhao C, Huang Y, Chen CY, Xiao WW, Li JX, Lu TX: Treatment outcomes for different subgroups of nasopharyngeal carcinoma patients treated with intensity-modulated radiation therapy. Chin J Cancer 2011, 30:565-573. 9. Wang J, Shi M, Hsia Y, Luo S, Zhao L, Xu M, Xiao F, Fu X, Li J, Zhou β, Long X: Failure patterns and survival in patients with nasopharyngeal carcinoma treated with intensity modulated radiation in Northwest China: a pilot study. Radiat Oncol 2012, 7:2. 10. Fang FM, Chien CY, Tsai WL, Chen HC, Hsu HC, Lui CC, Huang TL, Huang HY: Quality of life and survival outcome for patients with nasopharyngeal carcinoma receiving three-dimensional conformal radiotherapy vs. intensity-modulated radiotherapy-a longitudinal study. Int J Radiat Oncol βiol Phys 2008, 72:356-364. 11. 易俊林高黎黄晓东罗京伟肖建平: 416例鼻咽癌调强放疗远期生存与影响因素分析., vol. 21. pp. 196-200; 2012:196-200.

讨 论 患者临床分期比例 作者 年份 病例 I期 II期 III期 IVa-b期 局部晚（%） 赵充 2010 419 28 113 202 76 66.3 冯梅 2011 582 36 144 224 178 69.1 易俊林 2012 416 211 122 80.0 苏胜发 2013 868 137 129 97 495 69.3 本研究 2014 454 50 267 89.0

讨 论 IMRT治疗鼻咽癌的5年生存状况 作者 年份 样本 OS PFS LCR RCR DMFS 赵充 2010 419 83.3 92.7 95.8 85.4 冯梅 2011 582 77.1 69.1 89.8 95.2 74.1 易俊林 2012 416 82.1 71.8 87.7 94.2 84.5 苏胜发 2013 868 83.5 77.0 91.8 96.4 84.6 本研究 2014 454 81.3 75.3 88.0 78.5

讨 论

讨 论

讨 论 PFS 目前研究显示诱导化疗可以提高晚期患者的局部区域控制率及无远处转移率, 并未显示出长期生存获益[13,14]。 [13] Ma J, Mai HQ, Hong MH, et al. Results of a prospective randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy plus radiotherapy with radiotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma [J]. J Clin Oncol, 2001,19(5):1350-1357. [14] Hareyama M, Sakata K, Shirato H, et al. A prospective, randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy with radiotherapy alone in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma [J]. Cancer, 2002,94(8):2217-2223. 44

讨 论 PFS

讨 论 [5] βaujat β, Audry H, βourhis J, et al. Chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: An individual patient data meta-analysis of eight randomized trials and 1753 patients [J]. Int J Radiat Oncol βiol Phys, 2006,64(1):47-56. [6] Langendijk JA, Leemans CR, βuter J, et al. The additional value of chemotherapy to radiotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: A meta-analysis of the published literature [J]. J Clin Oncol, 2004,22(22):4604-4612.

结 论

结 论 本研究存在一定的不足： 1、属回顾性研究； 2、入组间隔时间较长，约6年，存在变化因素，如化疗方案逐步更新； 结 论 本研究存在一定的不足： 1、属回顾性研究； 2、入组间隔时间较长，约6年，存在变化因素，如化疗方案逐步更新； 3、样本偏差大、随访时间短。