溶血性贫血 ( Hemolytic Anemia HA )

授课目的和要求 1.掌握本病的定义、溶血性贫血的临床分类与临床表现、诊断与鉴别诊断。溶血性贫血的诊断步骤。AIHA和PNH的定义。 2.熟悉溶血性贫血按发病机制及实验室检查，及PNH、AIHA的临床表现及实验室检查。 3.了解各类溶血性贫血的特点以及近年治疗的进展。

第一节 概述

一、定义 溶血性贫血是由于红细胞破坏率增加（寿命缩短），超过骨髓造血的代偿能力而发生的贫血。 骨髓有6～8倍的红系造血代偿潜力。如红细胞破坏速率在骨髓的代偿范围内，则虽有溶血，但不出现贫血，称为溶血状态。 正常红细胞的寿命约120天，只有在红细胞的寿命缩短至15～20天才会发生贫血。

二、病因和发病机制 红细胞本身的内在缺陷和/或红细胞外部因素异常 ↓ 红细胞寿命缩短 溶血性贫血（血管内、血管外溶血） 骨髓红系造血代偿性增生

二、病因和发病机制分类 ㈠ 红细胞内在缺陷 ㈡ 红细胞外部因素异常 详见表6-6-1

红细胞内葡萄糖代谢的两条途径之一：糖酵解途径 红细胞从葡萄糖获得能量主要依靠这一代谢途径。 这一过程中葡萄糖通过一系列磷酸化而酵解，共10个反应。 主要生成ATP、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）、 2，3二磷酸甘油酸（2，3DPG）。

红细胞内葡萄糖代谢的两条途径之二：磷酸己糖旁路途径 是葡萄糖直接氧化的代谢过程。在正常情况下， 红细胞内葡萄糖只有5%～10％通过此途径而代谢。 葡糖六磷酸脱氢酶(G6PD)是这一过程中关键性的酶。 主要功效是使NADP+还原成NADPH。

二、病因和发病机制分类 ㈠ 红细胞内在缺陷 红细胞膜缺陷 骨架蛋白、锚链蛋白缺陷等。 如：遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、阵发性睡眠性血红蛋白尿。 红细胞酶缺陷 糖代谢酶、嘌呤及嘧啶代谢酶异常。 如：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症 珠蛋白和血红素异常 肽链结构异常、肽链合成异常、血红素异常 如：异常血红蛋白病、海洋性贫血、铅中毒

附：血红蛋白的种类 类型 肽链 临床意义 HbA α2β2 正常成人 HbF α2γ2 胎儿期Hb主要成分 中、重型β海洋性贫血 类型 肽链 临床意义 HbA α2β2 正常成人 HbF α2γ2 胎儿期Hb主要成分 中、重型β海洋性贫血 HbA2 α2δ2 轻型β海洋性贫血 HbH β4 α海洋性贫血（HbH病） Hb Bart γ4 α海洋性贫血 （血红蛋白Bart胎儿水肿综合征）

二、病因和发病机制分类 ㈡ 红细胞外部因素异常 免疫性因素 是抗原抗体介导的红细胞破坏。 ２．非免疫因素 分温抗体型和冷抗体型。 　 是抗原抗体介导的红细胞破坏。　　　　 分温抗体型和冷抗体型。 ２．非免疫因素 　　　物理和创伤性 人工瓣膜、微血管病性、行军性 　　 生物因素 疟疾 　　 化学因素 药物、毒蛇咬伤

二、病因和发病机制分类 ㈢ 溶血发生的场所 血管内溶血： 血中结合珠蛋白 与结合珠蛋白结合 肝脏清除 血中游离Hb 肾 血红蛋白尿 + 红细胞破坏发生于血循环血管内。 溶血表现较明显。 伴有血红蛋白血症、血红蛋白尿和含铁血黄素尿。 常见于血型不合输血、PNH等。 血中结合珠蛋白 与结合珠蛋白结合 肝脏清除 血中游离Hb 肾 血红蛋白尿 + 肾小管 含铁血黄素尿 +

二、病因和发病机制分类 血管外溶血： 红细胞破坏发生于单核-巨噬细胞系统。 主要发生于脾脏，临床表现一般较轻。 有血清游离血红素轻度升高，不出现血红蛋白尿。 * 原位溶血：又称无效性红细胞生成，指骨髓内的幼红细胞在释入血循环前已在骨髓内破坏，其本质是一种血管外溶血。常见于MA、MDS。

正常红细胞代谢 网状内皮系统 循环血液 红细胞 血红蛋白 分解 间接胆红素 门静脉 胆道 尿胆原（±） 尿胆原 粪胆素 白蛋白 与葡萄糖醛酸结合 直接胆红素 门静脉 尿胆原 胆道 尿胆原（±） 粪胆素

溶血性黄疸发生机理示意图 循环血液 红细胞 网状内皮系统 血红蛋白 间接胆红素 与葡萄糖醛酸结合 直接胆红素 门静脉 尿胆原 尿胆原 粪胆素

二、病因和发病机制分类 ㈣ 骨髓代偿 红系造血代偿性增生。 血：网织红、有核红细胞升高、红细胞含核碎片。 骨髓：粒/红比例倒置。 髓外造血：肝脾肿大。

三、分类 按发病和病情：急性和慢性溶血 按溶血部位：血管内溶血和血管外溶血 按病因和发病机制：见表６－６－１

四、临床表现 临床表现主要与 1.溶血过程持续的时间(急性或慢性） 2.溶血发生的场所 （血管内和血管外）

四、临床表现 急性溶血 寒战 发热 头痛 腹痛 腰背疼痛 休克 血红蛋白血症 hemoglobinemia 肾功能衰竭 骨髓衰竭 血红蛋白尿 hemoglobinuria 休克 肾功能衰竭 骨髓衰竭 （再生障碍性危象）

四、临床表现 慢性溶血 多为血管外溶血，发病缓慢 贫血 黄疸 脾大 胆石症 肝损害 三大特征

五、实验室检查 分三类： ㈠ 红细胞破坏增多的检查 ㈡红系代偿增多的检查 ㈢各种溶血性贫血的特殊检查（病因）

五、实验室检查 ㈠ 红细胞破坏增多的检查 红细胞寿命测定（缩短） 51Cr同位素标记 胆红素代谢（间接胆红素↑） 尿分析（尿胆原↑） 乳酸脱氢酶（ ↑） 血浆游离血红蛋白（ ↑） 血清结合珠蛋白（↓） 尿血红蛋白（阳性） 含铁血黄素尿 Rous试验 + 提示慢性血管内溶血！ 外周血涂片（破碎和畸形红细胞↑）

含铁血黄素尿（Rous试验）

外周血涂片(形态改变)

外周血涂片(形态改变)

五、实验室检查 ㈡ 红系代偿增多的检查 网织红细胞计数（ ↑）。 外周血涂片：有核红细胞、Howell-Jolly小体、Cabot环。 骨髓检查：红系增生明显活跃，以中、晚幼红细胞为主。

HA血片

HA骨髓低倍镜

HA骨髓高倍镜

五、实验室检查 ㈢各种溶血性贫血的特殊检查 1. 红细胞渗透脆性试验 红细胞膜缺陷的检验。如遗传性球形红细胞增多症↑。 1. 红细胞渗透脆性试验 红细胞膜缺陷的检验。如遗传性球形红细胞增多症↑。 原理:是测定红细胞对不同浓度低滲氯化钠溶血的抵抗能力。 参考值： 开始溶血：0.42%～0.46%（4.2～4.6g/L）NaCL 完全溶血：0.28%～0.34%（2.8～3.4g/L）NaCL

五、实验室检查 2. 变性珠蛋白小体 （Ｈeinz小体） 酶缺陷的检验。 如G6PD缺陷。

五、实验室检查 3. 珠蛋白合成异常的检验 如海洋性贫血、异常血红蛋白病。 ⑴ 血红蛋白电泳分析 ⑵ HbA2定量测定 ⑶ HbF检测（碱变性试验） ⑷ HbH包涵体试验

五、实验室检查 4. 抗人球蛋白试验（Coombs` test） 免疫性溶血的检验。如自身免疫性溶贫。

六、诊断和鉴别诊断 诊断分三个步骤： 1. 证实溶血性贫血是否存在：即红细胞破坏增多和红系代偿性增生的证据； 2. 区分是血管内还是血管外溶血； 3. 确定溶血性贫血的根本原因（详细询问病史+特殊检查）。

七、治疗 1.去除病因 停用溶血有关药物、控制感染等。 2.糖皮质激素和其他免疫抑制剂 针对免疫性溶血性贫血 3.输血或成分输血 可造成严重反应，慎用！输洗涤红细胞!

七、治疗 4.脾切除 适用于红细胞破坏主要发生在脾脏的溶血性贫血。 5.其他治疗 严重的急性血管内溶血可造成急性肾衰竭、休克及电解质紊乱等致命并发症，应予积极处理。

自身免疫性溶血性贫血 （Autoimmune Hemolytic Anemia，AIHA)

概述 定义：是因为患者自身产生病理性抗体，附着于红细胞并造成其破坏的一种获得性溶血性贫血。 分类：温抗体型和冷抗体型AIHA。 发病机制：未明。

温抗体型自身免疫性溶血性贫血 最常见，女性多于男性。 分原发性和继发性。 继发性常见于：结缔组织病和恶性B淋巴细胞增殖性疾病。 血管外溶血。

临床表现 1.多数起病隐袭，乏力、头晕、活动后气短以及不明原因发热等。 2.体格检查苍白、黄疸轻中度脾大、肝大。 3.继发性患者有原发病的临床表现。 4. 可急性发病。（急性溶血） 5.如伴免疫性血小板减少称为Evans综合征。

实验室检查 血象 贫血轻重不一。 血涂片 可见球形红细胞、有核红细胞。 网织红细胞增多。 骨髓象 红系造血明显活跃。 血象　贫血轻重不一。 血涂片 可见球形红细胞、有核红细胞。 网织红细胞增多。 骨髓象　红系造血明显活跃。 # 发生再障危象时，骨髓呈增生低下，外周血全血细胞及网织红细胞减少。

实验室检查 3. 抗人球蛋白试验 又称Coombs试验。 直接抗人球蛋白试验（DAT）阳性。是诊断本病的经典实验室检查。 间接抗人球蛋白试验可阳性或阴性。

实验室检查 4. 其他 血清胆红素升高，以非结合胆红素为主。尿胆原增多。血LDH升高。（血管外溶血） 4. 其他　 血清胆红素升高，以非结合胆红素为主。尿胆原增多。血LDH升高。（血管外溶血） 急性溶血时，结合珠蛋白降低并可出现血红蛋白血症、血红蛋白尿或含铁血黄素尿。（血管内溶血）

诊断和鉴别诊断 溶血性贫血的临床和实验室证据； 直接抗人球蛋白试验阳性，冷凝集素效价在正常范围； 近4个月内无输血和特殊药物（如奎尼丁、甲基多巴、青霉素等）应用史。 鉴别诊断：略

治 疗 病因治疗 糖皮质激素 脾切除 免疫抑制剂 输血 其他治疗

1.病因治疗 有病因可寻的继发性患者应治疗原发病。 控制感染； 恶性肿瘤切除和化疗。

2.糖皮质激素 首选药物。 作用机制可能为：①减少抗体产生；②降低抗体和红细胞膜上抗原之间的亲和力；③减少巨噬细胞膜的Fc和C3受体数量。 泼尼松，开始剂量1－1.5mg/kg•d，分次口服。血红蛋白恢复正常后逐渐减量。 有效率80%以上。

2.糖皮质激素 糖皮质激素足量治疗3周病情无改善者应视为治疗无效。 激素治疗无效或维持量每日超过15mg者应考虑更换其他疗法。 副作用：柯兴面容、感染倾向、高血压、溃疡病、糖尿病、体液潴留、骨质疏松、精神改变等。

3.脾切除 作用机制包括：①去除破坏致敏红细胞的主要器官；②脾脏是产生抗体主要器官，切除后可减少抗体生成。 作用机制包括：①去除破坏致敏红细胞的主要器官；②脾脏是产生抗体主要器官，切除后可减少抗体生成。　 本病脾切除的适应症是：①糖皮质激素治疗无效；②激素维持量每日超过10mg；③不能耐受激素治疗或有激素应用禁忌症。 脾切除的总有效率为60%－75%。切脾禁忌者可行脾区放射治疗。

4.免疫抑制剂 用于糖皮质激素和切脾无效的患者。 环磷酰胺和硫唑嘌呤是最常用的免疫抑制剂。环磷酰胺1.5-2mg/kg•d 为细胞毒药物，需密切观察其副作用，尤其是骨髓抑制。

5.输血 输血应严格掌握适应症。因多数患者治疗收效较快，故输血仅限于再障危象或极度贫血危及生命者。 以选用洗涤红细胞为宜，输血速度应缓慢，密切观察，避免输血反应。

6、其他 近年来国内外学者使用CD20单抗Rituximab （美罗华）、CD52单抗Cammpath-1H、补体C5单抗Eculizumab等药物用于治疗难治/复发AIHA亦取得一定疗效。 CD20单抗375mg/㎡，1周1次，2~4次，2/3病例有效。

（ Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria，PNH） 阵发性睡眠性血红蛋白尿 （ Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria，PNH）

概述 是一种后天获得性红细胞膜缺陷引起的溶血病。 临床上以间歇发作的睡眠后血红蛋白尿为特征。

病因和发病机制 造血干细胞的PIG－A基因发生突变，导致糖磷脂酰肌醇（GPI）锚磷脂合成障碍。 本病由于GPI锚磷脂缺乏， GPI锚连蛋白不能连接于细胞膜，其中最重要的是分化抗原CD59和分化抗原CD55。使红细胞对补体的敏感性增加，发生血管内溶血。

临床表现 1.一般表现 2.血红蛋白尿 3.血栓形成 4.感染和出血

1.一般表现 　 发病隐匿，病程迁延，病情表现轻重不一。首发症状多为乏力、头晕、苍白、心悸等慢性溶血性贫血的表现。约半数患者者有肝和（或）脾大。

2.血红蛋白尿 本病的典型表现。 尿色：酱油色、葡萄酒样 以清晨较重，或白天睡眠后（PH↓） 伴随：胸骨后疼痛、腰腹痛、发热 诱因：感染、月经、手术、饮酒、疲劳、药物（铁剂、维生素C、阿司匹林等）

实验室和特殊检查 1.血象 多数程度严重，血红蛋白低于60g/L。MCV可大可小。半数患者全血减少。 2.骨髓象 半数以上呈三系细胞增生活跃象，尤以红系造血旺盛为特征。 3.尿液分析 血红蛋白尿发作时，尿隐血阳性。多数患者尿含铁血黄素试验（Rous test）呈持续阳性。溶血发作期间或前后可有轻度蛋白尿。尿胆原轻度增加。

实验室和特殊检查 4.血液生化检查 溶血发作时有游离血红蛋白、非结合胆红素、乳酸脱氢酶升高，结合珠蛋白和血清铁蛋白降低，符合血管内溶血的表现。 5. 诊断性试验 酸溶血试验（Ham试验） 糖水试验 蛇毒因子溶血试验 补体溶血敏感试验 流式细胞学检查 CD55、CD59

诊断和鉴别诊诊断 临床表现符合PNH； 实验室检查:流式细胞学检查 CD55、CD59下降，可确立诊断。 本病与再生障碍性贫血关系密切，可互相转化，均称为再生障碍性贫血-阵发性睡眠性血红蛋白尿症综合征(aplastic anemia-PNH syndrome)，兼有两者的临床特点。 鉴别诊断：略

治 疗 无特效疗法，支持、对症治疗为主，避免诱因。 1.输血 洗涤红细胞 2.控制溶血发作 右旋糖酐、碳酸氢钠、糖皮质激素、维生素E 治 疗 无特效疗法，支持、对症治疗为主，避免诱因。 1.输血 洗涤红细胞 2.控制溶血发作 右旋糖酐、碳酸氢钠、糖皮质激素、维生素E 3.促进红细胞生成 雄激素、小剂量铁剂 4.血栓形成的防治 抗凝、溶栓、避免服避孕药 5.异基因骨髓移植 可治愈本病 6.其他