一例硫唑嘌呤导致的骨髓抑制 李慧博 北京大学第三医院 2016.5.25

病例介绍 患者男，54岁，身高170cm，体重52kg。 主诉和现病史：间断腹痛伴低热16年，腹泻9年，高热1月， 于2013年10月12日收入院。 患者3月前就诊于我院，肠镜提示结肠多发溃疡、狭窄、 肛周病变，小肠造影未见异常，诊断为克罗恩病-结肠型， 于2013年7月12日予以美沙拉嗪 1g qid+甲泼尼龙 40mg qd 治疗，症状缓解后激素规律减量。 考虑患者有长期维持治疗指征，于2013年8月22日加用硫 唑嘌呤50mg qd，2日后加量至100mg qd。后患者腹痛、 腹泻症状有所缓解。

病例介绍 1月前患者无明显诱因出现发热，体温最高39℃，上午体 温38-39℃，下午可降至37-37.5℃，伴乏力、纳差、头晕、 头痛，伴下腹部隐痛，程度轻，排便后缓解，大便每日3- 4次，为黄色稀便，无黏液脓血，无咳嗽、咳痰，无恶心、 呕吐，无尿频、尿急、尿痛，无关节痛、皮疹。 自发病以来，患者精神、食欲、睡眠欠佳，大便如前述， 小便无异常，体重近3月无明显变化。 既往史：银屑病病史20余年，未治疗。 查体：体温37.6℃，脉搏98次/分，呼吸16次/分，血压 96/68mmHg，神清，营养不良，贫血貌，双肺音清，未 闻及干湿罗音。心率98次/分。腹软，下腹部压痛，无反 跳痛，脾脏未触及，肠鸣音5次/分，无移动性浊音，双下 肢不肿。

病例介绍 2013年8月22日加用硫唑嘌呤50mg qd，2日后加量至100mg qd；激素逐渐减量，10月12日甲泼尼龙减量至12mg 辅助检查 2013年8月26日 WBC:7.6×109/L 2013年9月17日 血常规：WBC 2.64×109/L ↓，N 44.2%， RBC 3.08×1012/L ↓ ，HGB 89 g/L ↓ ，PLT 144×109/L; 2013年10月4日 血常规： WBC 3.18×109/L ↓ ，N 62.6%， RBC 2.44×1012/L ↓ ，HGB 74 g/L ↓ ，PLT 228×109/L 2013年10月12日 血常规 WBC 1.80×109/L ↓ ↓ ，N 70.3%，N # 1.27×109/L ↓ ，RBC 2.03×1012/L ↓ ，HGB 65 g/L ↓ ，PLT 203×109/L； 血生化 丙氨酸氨基转移酶 92U/L ↑ 、总胆红素15.4μmol/L、 碱性磷酸酶236U/L ↑ ，尿素氮4.8mmol/L、肌酐53μmol/L， 钾 3.8mmol/L、钠 ↓ 124.2mmol/L、氯89.3mmol/L ↓ ； PCT 0.101ng/ml ↑ ，ESR>140mm/h  ↑

病例介绍 2013年10月12日 胸片：弥漫性片状渗出影，可见数 个小结。双肺纹理增多，间质性病变不除外。

病例介绍 初步诊断： 克罗恩病 狭窄型 结肠型，活动期，中度 发热待查 感染？ 粒细胞减少 贫血，中度 银屑病

粒细胞减少 患者克罗恩病诊断明确，应用硫唑嘌呤+甲泼尼龙治疗 7.12 甲泼尼龙40mg qd 8.24 硫唑嘌呤100mg qd

硫唑嘌呤的骨髓抑制 可能与骨髓功能抑制作用有关，此作用呈剂量相关性，且 通常可逆。 最常见的是白细胞减少症，有时为贫血和血小板减少症， 罕见粒细胞缺乏症，全血细胞减少和再生障碍性贫血的发 生。 Hematologic:  Leukopenia (renal transplant, more than 50%; rheumatoid arthritis, 28% ), Leukopenia (Severe), Less than 2500 cells/mm (renal transplant, 16%; rheumatoid arthritis, 5.3% ) IBD患者使用硫唑嘌呤 2mg/kg/d平均使用12.5 个月发生 骨髓抑制的概率为 5% Connell WR et al. Gut 1993; 34:1081-1085. Product Information: IMURAN(R) oral tablets, azathioprine oral tablets. Prometheus Laboratories Inc. (per FDA), San Diego, CA, 2014.

硫唑嘌呤导致的骨髓抑制 常规剂量下严重的骨髓抑制通常与硫代嘌呤甲基转移酶 （TPMT）活性的低下或缺失等特异质有关。 TPMT*2, TPMT*3A and TMPT*3C，TMPT*4非功能等位 基因与降低PTMT活性相关，纯合子低活性。 TPMT基因型预测骨髓抑制特异性很高，但敏感性低（尤 其是汉族人群） 输血患者表型不准确 对于硫唑嘌呤引起的快速和持续的白细胞降低，应停药与 减量。 白细胞低时不能增加剂量，并且白细胞降低和疗效不相关。 Connell WR et al. Gut 1993; 34:1081-1085. Product Information: IMURAN(R) oral tablets, azathioprine oral tablets. Prometheus Laboratories Inc. (per FDA), San Diego, CA, 2014.

硫唑嘌呤/6-MP基因检测 酶： Aza：硫唑嘌呤 MP：巯基嘌呤 TG：硫鸟嘌呤 TIMP：硫次黄嘌呤核苷一磷酸 MeTIMP：甲基硫次黄嘌呤核苷一磷酸 MeMPN：甲基巯嘌呤核苷 TXMP：硫黄嘌呤核苷一磷酸 TGMP：硫鸟嘌呤核苷一磷酸 TGN：硫鸟嘌呤核苷酸 酶： TPMT：硫嘌呤甲基转移酶 HPRT：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 IMPDH：次黄嘌呤核苷一磷酸脱氢酶 GMPS：鸟嘌呤一磷酸合成酶 MV Relling et al. CliniCal pharmaCology & Therapeutics. 2011 Mar;89(3):387-91

硫唑嘌呤/6-MP基因检测 检测位点： TPMT*2 TPMT*3C 机制：TPMT*2/*3C造成TPMT酶活性下降，巯 嘌呤类药物灭活过程被抑制，活性代谢物增加， 进而导致骨髓抑制风险增加。 检测指征：初次用药前(Genetic testing recommended) 结果解读：根据基因型制定起始剂量，根据药物 反应调整维持剂量

硫唑嘌呤剂量调整

10.16重组人粒细胞刺激因子 300μg 皮下注射 10.12 重组人粒细胞刺激因子 300μg 皮下注射 悬浮红细胞400ml 10月12日起： 利可君片 20mg tid 盐酸小檗胺片 4片 tid

不良反应关联性评价 时间顺序 既往报道 停药后消失 再次用药出现 其他混杂因素 肯定 + - 很可能 ？ 可能 ±？ 可能无关 待评价 缺乏必须信息，需要补充材料才能评价 无法评价 缺乏必需信息并无法获得补充资料

硫唑嘌呤导致的肝损伤 血生化 丙氨酸氨基转移酶 92U/L ↑ 、总胆红素15.4μmol/L、 碱性磷酸酶236U/L ↑ RUCAM 因果关系评估量表，胆汁淤积型，极可能，轻度 发生率<1%，通常发生在使用6个月内，并且可逆。常出现 在开始使用2~3周 剂量减少症状可改善 对于怀疑有肝静脉闭塞的患者一旦出现肝毒性，不能再使用 硫唑嘌呤。 Romagnuolo J et al. Can J Gastroenterol 1998; 12(7):479-483. Product Information: IMURAN(R) oral tablets, azathioprine oral tablets. Prometheus Laboratories Inc. (per FDA), San Diego, CA, 2014. 2015年药物性肝损伤诊治指南.中华医学会肝病学分会药物性肝病学组

保肝治疗 用药目的 药物及用法用量 起止时间 保肝 还原型谷胱甘肽 1200mg qd ivgtt 10.12~10.18 葡萄糖氯化钠注射液500ml qd ivgtt 浓氯化钠注射液30ml 葡醛酸钠注射液 399mg 维生素C注射液 2g

发热待查

发热原因 克罗恩病活动表现 免疫受损宿主 除细菌感染外，还需考虑真菌、病毒、支原体、衣原体等 非典型病原菌感染 胃肠道 便病原学未见异常 便潜血(+),ESR、CRP明显升高；规律服药，无腹痛腹泻加重 免疫受损宿主 长期激素+硫唑嘌呤，粒细胞减少，考虑药物导致骨髓抑制 除细菌感染外，还需考虑真菌、病毒、支原体、衣原体等 非典型病原菌感染 肺炎衣原体抗体(-)，病毒八项检测(-)，IgM 8AU/mL，IgG 22IU/mL↑ 胃肠道 便病原学未见异常 呼吸道 伴咳嗽、咳少量白痰BALF肺孢子菌PCR(+)，镜检未见包囊， 考虑卡氏肺孢子菌肺炎 机会致病菌，免疫低下宿主

抗感染治疗 厄他培南 1g +0.9%氯化钠100ml 10.12-10.15 复方磺胺甲噁唑片 3片 qid 10.17-11.4 碳酸氢钠片 0.5g tid 10.17-11.4 监测血象、肾功能

药物治疗日志 考虑CD病情活动可能 患者昨日腹泻4次，为红色稀水便 便常规：潜血阳性、未见红白细胞；双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音；胸片较前好转；WBC:9.62×109/L,N 72.4%，CRP 0.9mg/dl, ESR 71mm/hr 10.28 S O A P

Current “therapeutic pyramids” (S.B. Hanauer, Chicago) 下一步治疗方案 Therapeutic Pyramid for CD: The “Step-Up Paradigm” 重症 手术 IFX MTX AZA/6-MP 全身性激素 轻度活动性CD的治疗 　　①氨基水杨酸类制剂：适用于结肠型,末段回肠型和回结肠型应使用美沙拉秦” 　　②布地奈德：病变局限在回肠末段、回盲部或升结肠者，布地奈德疗效优于美沙托秦” 氨基水杨酸类药物主要起到抗炎作用,但控制病情进展的作用很弱. 轻症 布地柰德 抗生素 5-ASA Current “therapeutic pyramids” (S.B. Hanauer, Chicago)

（从来未用激素,免疫调节剂或IFX治疗过）, 逐步升级与逐步降级疗法 活动性克罗恩病患者 （从来未用激素,免疫调节剂或IFX治疗过）, （ CDAI>220） 逐步升级 逐步降级 布地奈德9mg/d或 泼尼松40mg/d 0, 2, 6周时使用IFX / ＋AZA 2-2.5mg/kg-1·d-1 AZA(激素依赖性患者); 免疫调节剂失败, 改用IFX 有复发时,重复使用IFX; 如IFX无效, 改用激素 Hommes D et al. Presented at Digestive Disease Week; May 2025, 2006; Los Angeles, California. Abstract 749.

皮质类固醇 轻者用氨基水杨酸盐 无效 中度以上患者 开始时泼尼松龙40~60mg/天，直至症状完全 消失递减剂量，每周减5mg 减药中如症状复发，迅速恢复前一次用药量， 控制症状后，以更慢速度递减。 Crohn’s disease—Management in adults, children and young people .2012.NCCN

When to use immunomodulators？ 激素无效 经相当于泼尼松0．75 mg/(kg·d）。治疗超过4周，疾病仍处 丁活动期（CDAI>150）。 激素依赖 (1)虽能保持缓解，但激素治疗3个月后，泼尼松仍不能减量至 10mg／d； (2)在停用激素3个月内复发。

Kalla R et al.BMJ .2014 Nov 19;349:g6670

对于肾上腺皮质激素治疗诱导疾病缓解的 CD 患者，相比不包 含免疫调节剂的治疗方案，我们更推荐采用甲氨蝶呤治疗以维 持其疾病的缓解状态（推荐强度弱，证据等级低等） 对于肾上腺皮质激素或抗 TNF-α 药物治疗诱导疾病缓解的 CD 患者，相比不包含抗 TNF-α 药物的治疗方案，我们更推荐采用 抗 TNF-α 药物治疗以维持其疾病的缓解状态（推荐强度强， 证据等级高等）。

中位治疗时间是4.4个月，中位随访时间58个月。 临床应答和缓解率分别为54%和19%。 大约40%的患者能够停药类固醇。

治疗剂量超过50mg/d（85%）患者的应答率，比治疗最大剂量为50mg/d（40%；P=0

药物治疗日志 考虑CD病情活动可能 患者因经济原因拒绝应用英夫利昔单抗 患者昨日腹泻4次，为红色稀水便 便常规：潜血阳性、未见红白细胞；双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音；胸片较前好转；WBC:9.62×109/L,N 72.4%，CRP 0.9mg/dl, ESR 71mm/hr 加用沙利度胺，50mg qd 每2周加量25mg，直到100mg/d维持；监测周围神经炎、皮疹等ADR 10.28 S O A P

药物治疗日志 S O P A 双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音；WBC:9.71×109/L,N 81.2%，HGB 80g 考虑CD病情活动，患者ALT较前升高，考虑与药物所致肝损伤有关；等待沙利度胺其小猴激素再逐渐减量 患者昨日排稀水便1次，今晨无排便 双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音；WBC:9.71×109/L,N 81.2%，HGB 80g /L，ALT 58U/L，AST 24 58U/L 沙利度胺75mg qd+甲泼尼龙12mg+美沙拉嗪缓释颗粒1g qid，予以葡醛酸钠、还原性谷胱甘肽保肝治疗 11.4 S O A P

药物治疗日志 S O P A 双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音；WBC: 4.34×109/L, N 64.4%，HGB 73g/L 患者输血后血红蛋白升至>70g/L,未在下降，考虑CD病情稳定 患者近2日每日排1次黄色软便，便中无黏液、脓血 双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音；WBC: 4.34×109/L, N 64.4%，HGB 73g/L 沙利度胺100mg qd+甲泼尼龙12mg+美沙拉嗪缓释颗粒1g qid，应用复方磺胺甲噁唑片 3片 qid 至2个月 11.1 S O A P

出院诊断 克罗恩病 狭窄型 结肠型，活动期，中度 肺包子肺炎 粒细胞减少 贫血，中度 银屑病

主要用药分析 用药目的 药物及用法用量 起止时间 升中性粒细胞 重组人粒细胞刺激因子 300μg 皮下注射 10.12, 10.16 升白细胞 利可君片 20mg tid 10.12-10.23 盐酸小檗胺片 4片 tid 抗炎 甲泼尼龙片 12mg qd 10.12-11.4 预防溃疡 法莫替丁片 20mg bid 胃肠道解痉 匹维溴铵片 50mg tid 补钙 碳酸钙片 750mg tid 美沙拉秦缓释颗粒 1g qid 抗感染 厄他培南 1g +0.9%氯化钠100ml 10.12-10.15 低白蛋白 人血白蛋白 10g 10.14 卡肺 复方磺胺甲噁唑片 3片 qid 10.17-11.4 碱化尿液 碳酸氢钠片 0.5g tid 助消化 乳酸菌素片 2.4g tid 10.20-11.4 免疫抑制 沙利度胺片 50mg qd 10.26-11.4

药学监护 免疫抑制剂导致的骨髓抑制 药物性肝损伤 免疫收缩宿主预防感染 饮食管理 全血细胞计数 第1月， 每周1次 第2~3月，每2周复查一次，之后每月一次 药物性肝损伤 肝功 前3个月每月复查 免疫收缩宿主预防感染 血象、血沉、C-RP 饮食管理 蛋白质，铁，VitD ，VitB12，锌，叶酸，钙，镁

Q&A 欢迎大家批评指正