2型糖尿病发病机制与治疗的新进展 新乡医学院第一附属医院 翁孝刚

病理生理学机制演变 从“三重奏”到“恶兆八重奏” 病理生理学机制演变 从“三重奏”到“恶兆八重奏”

T2DM的病理生理机制最初为 肝糖生成增加 肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗 胰岛β细胞功能受损 DeFronzo教授认为除了这三个方面外,还有更多的组织器官参与了糖尿病的病理生理过程 三重奏

不协调的四重奏——脂代谢紊乱 脂肪组织也存在胰岛素抵抗，使脂肪细胞的脂解作用增强，游离脂肪酸（ FFA）释放入血增多，成为T2DM的第4种病理生理机制 FFA增加在2型糖尿病的发病机制中居于核心地位,它能够引起 β细胞胰岛素分泌缺陷 增加肝糖输出 减少肌肉组织对葡萄糖的摄取

精粹的五重奏——肠促胰素（GLP-1）作用减弱 肠促胰岛素效应减弱 IGT及T2DM患者餐后 GLP-1分泌减少 糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)水平升高 使得GLP-1类似物应运而生

尖锐参差的六重奏 割裂的七重奏 胰岛α细胞分泌胰高血糖素增多 2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平增高,会导致基础肝糖输出增加 尖锐参差的六重奏 割裂的七重奏 胰岛α细胞分泌胰高血糖素增多 2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平增高,会导致基础肝糖输出增加 肾小管对葡萄糖的重吸收增加 肾小管对葡萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)有关,而2型糖尿病患者的SGLT2增加,葡萄糖重吸收增加

中枢神经递质功能障碍 下丘脑对血糖的调控紊乱 下丘脑在调节能量摄入和饮食行为中发挥着重要作用。研究显示,与身材较瘦的人比较,肥胖者摄入葡萄糖后下丘脑室旁核和腹正中核的抑制显著减弱,并且达到最大抑制的时间明显延迟。

DeFronzo教授将所有这些影响2型糖尿病高血糖形成的因素称为糖尿病生理病理 “恶兆八重奏” “八重奏”进一步揭示了2型糖尿病病理生理的复杂性,为临床用药带来了新的思考

T2DM治疗现状——血糖控制不理想 T2DM以胰岛素抵抗及β细胞功能缺陷为特征,其自然病程为糖耐量正常、糖耐量受损(IGT)和(或)空腹血糖受损(IFG)、糖尿病,最终导致多种并发症。 β细胞功能在病程中逐渐衰退,但初始衰退远早于预期。有研究发现,处于IGT阶段的患者,β细胞功能丧失已高达80%。

T2DM治疗现状——血糖控制不理想 盖德(Gaede)等研究发现,仅有15%的患者达到糖化血红蛋白(HbA1c)<6.5%的控制目标 UKPDS研究随访6年后发现,现有治疗(包括胰岛素、格列本脲、二甲双胍等单药治疗)未能改变T2DM自然病程 2006年发表在《新英格兰医学杂志》上的ADOPT研究显示, 罗格列酮、二甲双胍和格列本脲单药治疗5年累计失败率分别为15%、21%和34% 现行T2DM治疗策略对血糖控制的总体效果不理想。

T2DM的自然病程及现行治疗方案

T2DM血糖控制不理想的原因 现行方案保守, 遵循“阶梯式”原则, 血糖长期控制不佳,当患者不得不使用胰岛素治疗时, β细胞功能已严重衰退 未实现个体化治疗 处方降糖药保守，缺乏可阻断β细胞功能衰竭的新药 胰岛素作为治疗的最终手段,忽视早期胰岛素治疗可使患者尽快达到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,部分恢复早时相胰岛素分泌,保护胰岛β细胞功能,并延缓并发症发生。

T2DM的治疗应当遵循的原则 基于T2DM生理病理“八重奏”, DeFronzo教授认为 需用多种药物联合纠正T2DM的多种病理生理缺陷 对T2DM的治疗应当基于已知的病因,而不只是简单的降低HbA1c 必须在T2DM自然病程早期给予干预,阻止β细胞功能衰竭

T2DM治疗新模式

基于病理生理机制的治疗模式： 生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+GLP-1类似物 二甲双胍和吡格列酮都有心血管保护作用，GLP-1类似物和吡格列酮可以保护β细胞功能，二甲双胍和GLP-1类似物则能够抵消TZD引起的体重增加 二甲双胍和吡格列酮是胰岛素增敏剂，不担心发生低血糖等不良反应 3药联合能够充分发挥益处，有望HbA1c<6.0%

降糖药不同的基础：作用机制不同 降糖 磺脲类，格列奈类 增加脂肪的合成 和葡萄糖的代谢 双胍类，胰岛素 噻唑烷二酮类 双胍类 双胍类，胰岛素 增加肌肉的 葡萄糖摄取和代谢 抑制肝糖的产生和输出 双胍类 双胍类，胰岛素 噻唑烷二酮类 降糖 促进胰岛素分泌 延缓碳水化合物的吸收 磺脲类，格列奈类 α糖苷酶抑制剂

GLP-1在人体中的效用: 肠促胰素调节血糖的作用机制

二甲双胍有大血管收益，而磺脲类/胰岛素无 UKPDS研究： 二甲双胍有大血管收益，而磺脲类/胰岛素无 心肌梗死 全因死亡 P=0.044 P=0.011 P=0.010 Lancet 1998;352:854-865. 18

2型糖尿病防治新策略

SELECT高质量降糖六大要点 平稳 Smooth 早期 Early 长期 Long-term 有效 Effective 联合 Combination 降低总危险 Total Risk Reduction

平稳控制血糖——Smooth 降低高血糖 避免低血糖 减轻血糖波动

低血糖是血糖达标的最大障碍 DCCT (1型糖尿病) UKPDS(2型糖尿病) 发生1次或1次以上严重低血糖 的患者比例（%） 5 4 3 6 9 12 15 随机化后时间（年） 强化组 常规组 研究期间HbA1C 水平(%) 100 80 60 40 20 7 8 10 11 13 14 低血糖发作次数/100 病人年 另外，著名的DCCT与UKPDS研究的结果说明：不管是对于1型糖尿病患者还是2型糖尿病患者，强化血糖控制与严重的低血糖发生增加相关。DCCT研究：血糖-HbA1C 水平越接近于正常，低血糖发生率也就越高。UKPDS研究：随着治疗时间的延长，血糖得到控制之后，低血糖的发生也会随着增加.因此，低血糖也是血糖控制达标的最大障碍。 1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.

低血糖使全因死亡率增加 以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究 **P<0.02 *P<0.0001 * * ** * 在FISMAN EZ等人的随访研究之前，对冠心病患者低血糖与全因死亡率的关系并没有明确的定论。而这项以色列大型8年随访调查结果的出炉，提示我们低血糖是全因死亡率的危险因素之一。 研究目的背景：试图阐明冠心病患者低血糖与全因死亡率，心血管，癌症死亡率的关系。 方法：共纳入14670名患者，年龄跨度在45-75岁，并分为6各组：低血糖（上限血糖69 mg/dl），131人；正常血糖低限（70-79 mg/dl），731人；正常血糖（80-109 mg/dl），9308人；IFG（110-125 mg/dl），1577人；糖尿病临界（126-139 mg/dl），617人； 糖尿病：随访8年后，在糖尿病组及低血糖组的全因死亡率叫正常血糖组显著升高（p<0.001），CAD死亡率在糖尿病及临界组较正常组明显升高。另外生存分析表明正常血糖和正常低限组的死亡率最低。 图示为校正后的低血糖组全因死亡率、冠心病死亡率、脑血管意外死亡率、肿瘤死亡率与正常血糖的的比较，可见低血糖组的全因死亡率显著高于正常血糖组。 结论：低血糖是CAD患者全因死亡率的预示因子（HR=1.84 95%CI(1.29-2.61)） ** * Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 1:135–143.

低血糖患者心脏缺血事件明显增加 美国19例72小时血糖检测研究 * * 发生事件数 低血糖 无快速波动 的正常血糖 高血糖 全部事件 这是一项对19例患者进行72小时血糖检测的研究。 记录心肌缺血（胸痛）症状和低血糖症状。结果记录到54次低血糖发作，59次高血糖. 54次低血糖发作中，10次与胸痛症状相关，其中4例心电图异常。而只有1例胸痛发生在59次高血糖期间。血糖正常时无胸痛和心电图异常发生.。提示低血糖患者心脏缺血事件明显增加。 * * N/A 全部事件 胸痛/心梗 心电图异常 *P<0.01 与高血糖和血糖正常期间事件数相比 Desouza C, et al. Diabetes Care 26:1485–1489, 2003.

降糖药物与低血糖 抗高血糖药： 双胍类：二甲双胍 单独应用不引起低血糖 噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮 -糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹®） 降血糖药： 磺脲类 可能引起低血糖 苯甲酸衍生物：瑞格列奈 D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈 胰岛素

早期控制血糖—— Early 消除胰岛糖毒性 减少微血管并发症

VOL359 NO Sep UKPDS 30年研究新结果公布 再次指引: 早期严格血糖控制 全面改善预后

UKPDS 结束后随访结果 HbA1c的变化 磺脲类/胰岛素 vs. 常规治疗 A B UKPDS results presented Mean (95%CI) B Rury R. Holman et al, N Engl J Med. 2008 ;359(15):1618-20 28

早期血糖控制所带来的延续效应(Legacy Effect ) 强化治疗 (磺脲类/胰岛素)显著减少大血管微血管事件 综合终点 1997 2007 任何与糖尿病相关的终点 RRR: 12% 9% P: 0.029 0.040 微血管疾病 RRR: 25% 24% P: 0.0099 0.001 心梗 RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014 全因死亡 RRR: 6% 13% P: 0.44 0.007 1 Rury R. Holman et al, N Engl J Med. 2008 ;359(15):1618-20

对于新诊断的2型糖尿病患者，接受药物进行强 化治疗的患者,不但还能够降低微血管并发症的风险 ,而且也能降低长期大血管事件及死亡的风险。 UKPDS研究30年结果带来的临床启示 对于新诊断的2型糖尿病患者，接受药物进行强 化治疗的患者,不但还能够降低微血管并发症的风险 ,而且也能降低长期大血管事件及死亡的风险。 提示应及早进行降糖治疗。 30

长期控制血糖—— Long-term 改善代谢记忆效应 纠正血管毒性作用

VADT研究： 心血管事件发生风险比随病程延长显著增高 32

46% Steno-2 研究 : 13年结果 全因死亡率 57% 心血管死亡 59% 包含降压，降脂，降糖的多因素干预治疗策略 心血管事件 N Engl J Med 2008,358:580-91

有效 ——减少血管并发症，降低医疗费用，提高患者的依从性 联合——克服血糖控制的障碍，保护胰岛β细胞功能 降低总危险 ——规范治疗，各项达标

中国2型糖尿病的控制目标（中国指南） <6.5 指 标 目标值 血糖（mmol/L） 空腹 4.4～6.1 非空腹 4.4～8.0 指 标 目标值 血糖（mmol/L） 空腹 4.4～6.1 非空腹 4.4～8.0 HbA（%） <6.5 血压（mmHg） <130/80 TC（mmol/L） <4.5 HDL-C（mmol/L） >1.0 TG（mmol/L） <1.7 LDL-C（mmol/L） <2.5 尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol) 男 女 <2.5（22mg/g） <3.5（31mg/g） 尿白蛋白排泄率 <20μg/min（30mg/天） 主动有氧活动（分钟/周） 150

二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂 中国2型糖尿病防治指南-治疗流程 非超重患者 BMI<24 饮食、运动、控制体重 + 以下药物中的一种或多种： 二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂 3个月后HbA1c>6.5% 加用胰岛素 患者依从性差时推荐用一天一次的磺脲类药物

噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂 中国2型糖尿病防治指南-治疗流程 超重\肥胖患者 饮食、运动、控制体重 + 二甲双胍 BMI≥24 3个月后HbA1c>6.5% 加用以下药物中的一种或多种：   噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂 3个月后HbA1c>6.5% 加用胰岛素 注：患者依从性差时推荐用一天一次的磺脲类药物 37

2型糖尿病防治策略 一个中心： β细胞保护最重要 两个基本点： 避免低血糖，避免不良代谢效应 及早控制血管病变的危险因素

治疗方案 “一刀切”是危险的 有效的方案需要全面考虑的因素 年龄 体型 血糖水平及特点 并发症 合并症 依从性 ……

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