第十三章 半固体制剂

第一节 软膏剂

一、概述 软膏剂(ointments)系指药物与油脂性或水溶性基质均匀混合制成的半固体外用制剂。 按分散系统分类：溶液型和混悬型。

第一节 软膏剂 软膏剂(ointments)系指药物与油脂性或水溶性基质均匀混合制成的半固体外用制剂。

作用： 润滑皮肤：防裂软膏 保护创面和局部治疗：皮质类固醇激素软膏 全身治疗作用：雌二醇软膏、 硝酸甘油软膏 分类：按分散系统分为溶液型、混悬型和乳剂型。

与软膏剂类似的制剂：乳膏剂和糊剂 乳膏剂： 糊剂： 系指药物溶解或分散于乳状液基质中形成的均匀半固体外用制剂。 系指大量的固体粉末(一般25%以上)均匀分散在适宜的基质中所组成的半固体外用制剂。

软膏剂的质量要求 ①良好的外观：均匀、细腻，涂于皮肤上无粗糙感觉； ②有适宜的黏稠性：易于涂布且不熔化，黏稠性应很少受外部环境变化的影响； ③性质稳定：无酸败、异臭、变色、变硬及油水分离或分层现象，能保持活性成分的疗效； ④良好的安全性，不引起皮肤 刺激反应、过敏反应及其他不良反应，并符合卫生学要求； ⑤用于大面积烧伤及严重损伤的皮肤的软膏剂应无菌。

软膏剂的基质 二、软膏剂的基质 ①性质稳定，与主药和附加剂不发生配伍变化，长期贮存不变质； ②无刺激性和过敏性，无生理活性，不妨碍皮肤的正常生理； ③稠度适宜，润滑，易于涂布； ④具有吸水性，能吸收伤口分泌物； ⑤易洗除，不污染衣服； ⑥具有良好的 释药性能。

常用基质分类： 油脂性基质 分类 水溶性基质 乳状型基质

(一) 油脂性基质 特点： 包括烃类、动植物油脂、类脂及硅酮类等物质。 ①润滑、无刺激性，涂于皮肤上能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对皮肤有软化保护作用。 ②能与较多药物配伍，不易长菌； ③可作为水不稳定药物的基质，增加药物的稳定性； ④但油腻性大，不易洗除，吸水性差、与分泌物不易混合，药物释放性差、可能影响疗效。

1.烃类 烃类是石油蒸馏后得到的多种饱和烃的混合物。 (1)凡士林(vaselin) (2)石蜡(paraffin)和液状石蜡(liquid paraffin)

(1)凡士林(vaselin) 组成：液体或固体烃类组成的半固体混合物，熔距为 38~60℃，凝固点48~51℃。有黄、白两种，后者经漂白而 成。

(1)凡士林(vaselin) 应用：①单独作软膏基质 ②与蜂蜡、石蜡、硬脂酸、植物油混合 制备黏稠性与涂展性适宜的基质 性质：化学性质稳定，无刺激性 特别适用于做 抗生素等不稳定的药物的基质。

(2)石蜡(paraffin)与液状石蜡(liquid paraffin) 石蜡为固体饱和烃混合物，熔距为50-65℃，能溶于挥发油、矿物油与大多数脂肪油。 液体石蜡为液体饱和烃混合物，能与多数脂肪油或挥发油混合，可用于调节凡士林基质的稠度。

2.类脂类 类脂类是高级脂肪酸与高级脂肪醇化合物，有类似脂肪的物理性质，化学性质稳定。 (1)羊毛脂(lanolin, wool fat) (2)蜂蜡(bees wax)和鲸蜡(spermaceti)

淡黄色、黏稠、微有特臭的膏状物，熔距为36-42℃。 (1)羊毛脂(lanolin，wool fat) 主要成分是胆固醇类的棕榈酸酯及游离的胆固醇类和其他脂肪醇。 淡黄色、黏稠、微有特臭的膏状物，熔距为36-42℃。 特点： 1）具有良好的吸水性，能与2倍量水均匀混合，形成W/O型乳剂型基质 2）羊毛脂常与凡士林合用（1∶9），增加凡士林吸水性与药物的渗透性 3）在乳剂基质中起辅助乳化剂的作用 4）无水羊毛脂：过黏稠 含水羊毛脂：含水30%的羊毛脂

(2)蜂蜡(bees wax)与鲸蜡(spermaceti): 蜂蜡主要成份为棕榈酸蜂蜡醇酯，熔距为62-67℃ 鲸蜡主要成份为棕榈酸鲸蜡醇酯，熔距为42-50℃。 两者均为弱的W/O型乳化剂 在O/W型乳剂基质中起增加稳定性与调节稠度的作用

3.油脂类 系指从动物、植物中得到的高级脂肪酸甘油酯及其混合物。 常用的植物油：麻油、花生油和棉籽油。 作用：主要用于调节基质的稠度，或作为乳剂型基质的油相；易氧化酸败。 单软膏：蜂蜡与植物油以33 :67熔合而成。

4.二甲基硅油(dimethicone) 特点： ①易于涂布，有极好的润滑效果 ②对皮肤无刺激性和过敏性 ③化学性质稳定,疏水性强 简称硅油或硅酮(silicones) 一系列不同分子量的聚二甲硅氧烷的总称。 特点： ①易于涂布，有极好的润滑效果 ②对皮肤无刺激性和过敏性 ③化学性质稳定,疏水性强 ④对眼有刺激性，不宜用作眼膏基质。 ①无色或淡黄色的透明油状液体 ②无臭，无味， ③黏度随分子量的增加而增大

(二) 水溶性基质 特点：水溶性基质无油腻性，能与水性物质或渗出液混合，易洗除，药物释放快。 用途：可用于湿润或糜烂的创面，也常用于腔道黏膜或防油保护性软膏。 主要是合成的PEG类高分子，以及其不同分子量配合而成。

聚乙二醇(polyethyleneglycol, PEG)是用环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚醚。

(三) 乳膏基质 主要组分为: 水相、油相和乳化剂 常用的乳化剂 常用的油相 硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇(如十八醇)、液状石蜡、凡士林、植物油等。 常用的油相 皂类、十二烷基硫酸钠、多元醇的脂肪酸酯、聚山梨酯类、脂肪醇、单甘油酯、聚氧乙烯醚类等。 常用的乳化剂

乳膏基质的特点： ①油腻性小或无油腻性，稠度适宜，容易涂布； ②能与水或油混合，易于清洗； ③有利于药物与皮肤接触，并促进药物的经皮渗透，不妨碍皮肤分泌物的分泌与水分蒸发，对皮肤正常生理影响较小； ④不适合于遇水不稳定的药物及分泌物较多的皮肤病。

O/W型乳膏基质与雪花膏类似，药物的释放与对皮肤的可透过性较W/O型乳膏基质好。基质易蒸发水分使乳膏变硬，常需加甘油、丙二醇和山梨醇等保湿剂。

三、软膏剂的处方设计 处方设计目标： 使药物能从基质中释放，然后到达局部治疗部位发挥疗效，同时避免药物通过皮肤吸收入体内。 药物的理化性质 各种基质的性质和选择原则 处方前研究： 用药部位的皮肤特性 需要治疗的疾病

1.药物性质 药物性质 影响发挥疗效因素： 影响药物释放的主要因素： ①药物的溶解度 药物本身的性质 ②热力学性质 药物的脂溶性、 ③与基质的亲和力 ④基质的黏度等 影响发挥疗效因素： 药物本身的性质 药物的脂溶性、 分子量等 易透过角质层：药物的油水分配系数的对数lgP≥1，分子量﹤500 皮肤贮留性：lgP≥3时，具有较好的皮肤贮留性。

2.基质性质 通常不同基质对药物的释放速度有影响，一般脂 溶性药物从基质中释放的顺序为： O/W型﹥ W/O型﹥类脂类﹥烃类

（1）基质类型的选择原则： 对皮肤炎症、真菌感染等皮肤病： 宜用穿透性较强的基质，如乳状型基质 只起皮肤表面保护与润滑作用的软膏： 根据皮肤的生理病理状况及应用需要 只起皮肤表面保护与润滑作用的软膏： 选择具有较好保湿作用和润滑性的基质， 如油脂性基质 ①对皮肤溢出性皮炎、痤疮等不宜用油脂性基质： 应选择水溶性基质或O/W型乳剂基质 ②对急性而有多量渗出液的皮肤隐患： 不宜用封闭的油脂性基质，也不宜选用O/W型乳状基质 对皮肤炎症、真菌感染等皮肤病： 宜用穿透性较强的基质，如乳状型基质

(2) 基质组成 乳状型基质 油脂性基质 含水基质 选择适宜的HLB值的乳化剂最为关键。其次是控制处方中乳化剂的浓度、油水比例等。 吸水性差，若需加入含水药物或含药物水溶液时，应首先了解基质的吸水能力，即水值。 水值是指25℃时100g基质能容纳的水量。 油脂性基质 O/W型与W/O型乳剂基质水溶性基质等容易霉变而且水分蒸发，影响软膏剂质量因此加入防腐剂、保湿剂、抗氧剂等。 含水基质

防腐剂：羟苯酯类、苯甲酸、山梨酸、苯氧乙 醇、三氯叔丁醇、醋酸苯汞、苯酚、甲酚、苯扎氯铵等 保湿剂：甘油、丙二醇等 抗氧剂：丁羟基茴香醚（BHA）、二丁基羟基 甲苯（BHT）、没食子酸丙酯（PG）及生育酚

3. 载药微粒 药物被包封于微粒（如脂质体、微球、脂质纳米粒及磷脂复合物等） 优点： ①促进药物透过角质层进入皮肤内，较好的皮肤贮留 性能长时间发挥疗效，同时减少体内吸收。 ②有利于提高药物的稳定性，并减少由于药物带来的皮肤刺激性。

4. 皮肤性质 皮肤的水合作用可使角质层肿胀、疏松，有利于药物的扩散。 角质层含水量由正常的5%~15%增至50%时，其可透性可增加4~5倍。 不同类型基质的水合能力的顺序：烃类>类脂类>W/O型>O/W型 水溶性基质一般无水合作 真菌感染的皮肤病需要药物对角质层有较好的膜透过性，还可采用皮肤促渗透剂透过皮肤角质层。 皮肤促渗透剂： ①有机溶媒：乙醇、丙二醇、二甲基亚砜等； ②脂肪酸：油酸、亚油酸等； ③挥发油：薄荷醇、柠檬烯、樟脑等。

5.软膏基质的评价与比较 （1）稳定性评价 油脂性基质： 乳剂型基质： ①比较稳定 ②单独使用较少 ③有关稳定性的 评价也较少 ①主要考察油水分离情况: 耐热、耐寒试验和离心试验 ②将合格产品装入包 装容器后检查: 色泽、均匀性、稠度、酸碱度、有关物质及主药含量等。 油脂性基质： ①比较稳定 ②单独使用较少 ③有关稳定性的 评价也较少

考察基质的酸碱度及本身成分是否引起皮肤红肿、疼痛或者过敏反应。 （2）基质性能的评价 热敏性 黏度和流变性 酸碱度、局部刺激 性和过敏性 测定熔点与熔程可判断基质的热敏性,即： 基质是否能够遇热熔化而流动，同时在温度为体温以下时保持半固体状态 通过调整处方获得适合黏度，确保软膏剂在皮肤上具有较好的涂展性和附着性； 考察基质的酸碱度及本身成分是否引起皮肤红肿、疼痛或者过敏反应。

根据其适应症不同，需要达到不同的深度而起效 (3)表皮渗透及皮肤滞留的评价 药物通过皮肤的途径： 细胞间渗透 细胞内渗透 皮肤附属器吸收 作为局部用药局部起效药物: 根据其适应症不同，需要达到不同的深度而起效 证明基质起到不同程度透皮作用: 采用离体或活体动物皮肤，了解药物在皮肤内部的渗透及潴留情况 主要途径

四、软膏剂的制备 熔合法 研和法 乳化法

1.熔合法 适用于含有固体油脂性基质或水溶性基质，或含固 体药物量较多的软膏的制备。 基质制备 药物加入 先将熔点较高的基质熔融 再加入熔点较低的基质 有杂质趁热用纱布或筛网过滤 药物加入 能在基质中溶解的药物直接加入 不溶的药物可筛入熔融或软化的基质中，也可先用液体成分研磨后加入。 挥发性药物应待基质温度降低后加入，以免挥发损失。

2.研和法 该法适用于通过研磨基质能与药物均匀混合，或药物不宜受热的软膏的制备。 制备: 将药物研细过筛后，先用少量基质研匀，然后递加其余基质至全量，研匀即得。 ①油脂性基质中可溶性药物可用水、甘油等适量溶剂溶解后，以羊毛脂吸收后加入； ②不溶性药物的量少于5%时，可用适量液体石蜡或植物油研磨后加入。

3. 乳化法 该法适用于乳膏剂的制备 1 2 3 所有油脂性或油溶性成分一起加热至80℃左右成油溶液（油相） 将水溶性组分溶于水中并一起加热至80℃ 成水溶液（水相） 1 油相和水相混合时，一般将外相逐渐加入内相: 制备O/W型乳膏时:将水相加入油相中，开始混合时水相的量小于油相，先形成W/O型乳状液，随着水相的增多，乳状液黏度继续增加，水相的量达到W/O型的极限时，发生相转变，乳状液黏度降低，逐渐变成O/W型乳状液。 2 转相法可以使制得的乳膏细腻、均匀、稳定。制备W/O型乳膏，油水两相混合顺序则相反。 3

工业规模软膏生产工艺流程图 各种 基质 消毒 药物 过滤 说明书 封签 纸箱 称量 配料 灌装 装盒 贴签 装箱 管子 成品检查 入库

亲水性乳膏基质处方实例 油相、辅助乳化剂 油相 油相、参与乳化 油相、调节稠度 乳化剂（O/W） 与硬脂酸反应成乳化剂 保湿剂 抑菌剂 水相 单硬脂酸甘油酯 50g 白凡士林 80g 硬脂酸 100g 液体石蜡 150g 十二烷基硫酸钠 2g 三乙醇胺 2ml 甘油 85g 对羟基苯甲酸乙酯 1g 蒸馏水加至 1000g 油相、辅助乳化剂 油相 油相、参与乳化 油相、调节稠度 乳化剂（O/W） 与硬脂酸反应成乳化剂 保湿剂 抑菌剂 水相

单硬脂酸甘油酯 100g 白凡士林 50g 地蜡 50g 液体石蜡 550g 司盘－80 7.5g 尼泊金乙酯 1g 蒸馏水 加至 1000g 油相、W/O辅助乳化剂 乳化剂（W/O） 抑菌剂 水相 油相 取单硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸等油溶性成分，置容器中加热熔化，保持80℃； 另取十二烷基硫酸钠、三乙醇胺、甘油、蒸馏水至另一容器中，加热至80℃，加尼泊金乙酯. 溶解后缓缓加入上述油相中，按同一方向搅拌至呈白色细腻膏状，冷凝即得。

五、软膏剂的质量检查及包装 主药：含量限度，软膏剂的性状、鉴别、检查、含量测定、类别、规格、贮藏。 软膏剂：装量、微生物限度。 用于大面积烧伤及严重损伤的皮肤时，需进行无菌检查。 混悬型软膏需进行粒度检查。

包装用的金属管一般内涂环氧树脂隔离层，避免软膏成分与金属发生作用。 塑料管性质稳定，不与药物和基质发生相互作用，但因有透湿性，长期贮存软膏可能失水变硬。

Thank you!