慢性乙型肝炎患者长期抗病毒治疗 改善远期预后 成军 医学博士、工商行政管理硕士 首都医科大学附属北京地坛医院 大家好！非常荣幸能在这儿同大家一起分享近年来慢性乙型肝炎临床研究的进展，今天我们讨论的主题是《慢性乙型肝炎患者长期抗病毒治疗改善远期预后》。 中文幻灯制作：同济医院感染科 郭威医师 （幻灯经讲者确认）

2006年中国人群HBsAg携带率的流行病学调查 （31 省，160 中心， 1-59 岁人群，n=81775） HBsAg (+) 7.18% Anti-HBs (+) 50.09% 1-4 0.96% 1-4 71.24% 5-14 2.42% 5-14 56.58% 15-59 8.57% 15-59 47.38% 9800万乙肝病毒携带者，2000-3000万 慢性乙肝患者 2006年在我国31个省、160个中心对81775位11-59 岁人群进行HBsAg携带率的流行病学调查，调查显示HBsAg总携带率为7.18% ，其中15-59岁人群 HBsAg携带率为8.57%，由于国家HBV计划免疫的实施，1-4岁HBsAg携带率仅为0.96% 。据此推算我国乙肝病毒携带者约9800万，慢性乙肝患者2000-3000万。

1992-1995 和2002年中国普通人群的 HBsAg 携带率 1- 2- 3- 4- 5- 6- 10- 15- 20-30 2 4 2 4 6 8 10 12 HBsAg (+) (%) 年龄（岁） 2002 1992-1995 2.2 3.6 4.5 8.5 10.2 10.5 2.4 4.8 7.1 9.2 9.7 12.0 11.7 11.2 12.7 11.5 13 这张幻灯显示的是1992-1995年和2002年中国普通人群的HBsAg携带率比较，15岁以下人群2002年HBsAg携带率较1992-1995年明显降低，其中很重要的原因就是由于国家的HBV计划免疫的实施。

中国慢性乙型肝炎现况 HBsAg 携带率 : 7.18% 慢性HBV感染者约：9300万 慢性乙型肝炎患者约：2000万 (2006) 主要 HBV 基因型: C型, B型 中国慢乙肝防治指南：2010修订 我国是乙型病毒性肝炎的高流行区，HBsAg 携带率 7.18%，慢性HBV感染者约9300万，慢性乙型肝炎患者约2000万；在我国主要流行的HBV基因型为C型和B型；2005年我国也制定了中国慢乙肝防治指南，并于2010更新修订。

中国已上市的慢乙肝抗病毒药物 干扰素 普通干扰素α 长效干扰素α-2a, α-2b 核苷（酸）类似物 拉米夫定 阿德福韦酯 替比夫定 恩替卡韦 现已在中国上市的慢乙肝抗病毒药物主要包括两大类：干扰素类和核苷（酸）类似物。干扰素类包括普通干扰素α和长效干扰素α-2a, α-2b。核苷（酸）类似物主要包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦。目前，替诺福韦作为抗乙型肝炎病毒药物在中国仍未获批准。 替诺福韦仍未在中国上市

慢乙肝患者HBeAg自发血清转换25年随访研究 25年随访观察 (n=70) 100 免疫控制(非活动型) 80 HBeAg(-)/HBV DNA(+) 或者 HBeAg 转换 60 生存率 (%) 40 持续 HBeAg(+) 这是源于意大利的一个1972-1984年间的研究。研究对象为70例HBsAg与HBeAg阳性患者。8例经活检证实为慢性肝炎，随访25年。25年后，持续 HBeAg(+)者生存率最低，随访初非活动性携带者的存活率最高。 20 P<0.0001 5 10 15 20 25 时间 (年) Fattovich G et al. Gut 2008 6

获得HBeAg血清转换提高患者生存率 干扰素治疗103例HBeAg(+)慢乙肝患者前瞻性研究 随访 50±19.8 月 1.0 0.8 P=0.018 生存率 0.6 这是一项来自德国的前瞻性研究，针对干扰素治疗的103例HBeAg(+)的慢乙肝患者，治疗加上随访共约7年，结果显示：发生HBeAg 血清转换的患者较未发生HBeAg 血清转换患者的生存率明显增高。 0.4 未发生HBeAg 血清转换患者 0.2 (年) 1 2 3 4 5 6 7 Niederau C et al. New Engl J Med 1996 7 7 7

不同年龄发生HBeAg 血清转换患者的肝硬化发生率 发生HBeAg 血清转换患者的病情进展 (n=240) <30 N=93 30-39 N=122 40-49 N=22 ≥50 N=3 肝硬化发生率(%) HBeAg 血清转换发生年龄(years) 发生HBeAg 血清转换患者的病情进展 (n=240) 这是一项比较不同年龄发生HBeAg 血清转换患者的肝硬化发生率的研究，研究表明越在年轻时获得HBeAg 血清转换的患者，其肝硬化发生率就越低。大于50岁发生HBeAg 血清转换的患者，其肝硬化发生率可高达33.3%。 Chu CM, et al. J Viral Hepat 2007; 14: 147-152.

宿主免疫控制的重要性 免疫耐受 免疫清除 免疫控制 再活动 HBeAg(+) CHB 免疫控制 再活动 HBeAg(-) CHB HBeAg Anti-HBe HBV DNA 我们知道慢乙肝的自然史分为：免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制和再活动期，宿主的免疫在其中起到了重要的作用。抗病毒治疗的作用就是要尽量缩短免疫清除期，使患者更多的处于免疫控制期，阻止肝脏病情的发展。 ALT 非活动 携带者 Wong SN et al.Arch Intern Med 2006

中国上市的慢乙肝抗病毒药物 干扰素 普通干扰素α 长效干扰素α-2a, α-2b 核苷（酸）类似物 拉米夫定 阿德福韦酯 替比夫定 恩替卡韦 今天我们主要谈谈干扰素抗病毒治疗的作用和疗效。 替诺福韦仍未在中国上市

中国慢性乙型肝炎防治指南 对于初治患者 一线药物: 长效干扰素 恩替卡韦 2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南中指出：对于初治慢乙肝患者可考虑首选长效干扰素和恩替卡韦抗病毒治疗。 替诺福韦仍未在中国上市

佩乐能治疗HBeAg阳性慢乙肝研究 2010美肝年会AASLD 报告P05170 长效干扰素α-2b治疗中国和东南亚HBeAg(+) 慢乙肝患者的头对头比较研究 X.Fan;Y.Wang;D.Luo;J.Hou;Z.Huang;Y.Zhang;D.Xu;J.Cheng 简介：该试验旨在研究长效干扰素α-2b治疗中国和东南亚HBeAg(+)慢乙肝患者，分别应用1.5mcg/kg/week治疗48周、1.0 mcg/kg/week治疗24周和 1.5 mcg/kg/week治疗24周的疗效与安全性比较。 这是一个III期、随机、开放性研究，主要研究：不同剂量和疗程的长效干扰素α-2b治疗初治的慢性乙型肝炎的亚洲患者的安全性与疗效评估。患者来源于中国大陆，马来西亚，台湾与新加坡共25个中心，试验主要分三组分别应用1.5mcg/kg/week治疗48周、1.0 mcg/kg/week治疗24周和 1.5 mcg/kg/week治疗24周。

佩乐能治疗e抗原阳性慢乙肝研究 P05170 试验结果显示：1.0 mcg/kg/week治疗24周组和 1.5 mcg/kg/week治疗24周组在e抗原消失率、e抗原血清转化率、HBV-DNA小于20000IU/ml 率方面均无差异；而1.5mcg/kg/week治疗48周组较1.0 mcg/kg/week治疗24周组各项指标有明显差异。

佩乐能治疗e抗原阳性慢乙肝研究 P05170 结论： 长效干扰素α-2b1.5mcg/kg/week治疗48周组的疗效优于1.0 mcg/kg/week治疗24周组。三组的安全性和耐受性无差异。 结论表明：延长疗程有利于提高疗效，且并不增加副作用。

慢乙肝中国防治指南：2010 佩乐能治疗e抗原阳性慢乙肝: 1.0～1.5 μg/kg/qw, 持续48周 具体使用剂量和疗程应根据患者对治疗的反应和耐受性而定 佩乐能（抗HBV治疗）已在医保报销范围内 2010年慢乙肝中国防治指南推荐：佩乐能治疗e抗原阳性慢乙肝推荐剂量1.0～1.5 μg/kg qw, 持续48周，具体使用剂量和疗程应根据患者个体对治疗的反应和耐受性而定。

派罗欣治疗后HBeAg血清转换的持久性研究 40 32% 30 e抗原血清转换(%) 20 持续e抗原血清转换 这是来自香港廖家杰教授的开展的关于派罗欣治疗后HBeAg血清转换的持久性研究，研究显示：172例患者派罗欣治疗结束后6个月至1年HBeAg持续增加，治疗结束后24周HBeAg血清转换率达到32%。并且在起始应答的患者中，86%的患者在治疗结束后1年都维持应答。 10 87/271 随访48周 随访24周 172例患者来源于Ⅲ 期临床试验的随访研究 1. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Lau et al. EASL 2006

长效干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝患者 S抗原的消失率 14 12% 12 11% 28/230 10 25/230 9% S抗原的消失 (%) 8 20/230 6% 6 5% 14/230 这是一项长效干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝患者S抗原的消失率的研究，应用长效干扰素或长效干扰素联合拉米夫定治疗230例e抗原阴性慢乙肝患者，结果显示第5年的S抗原的消失率达12%。 4 11/230 2 1 2 3 4 5 年 Marcellin et al. EASL 2009

长效干扰素α-2b治疗HBeAg(+) 慢乙肝患者的 E抗原或者S 抗原消失率 长效干扰素α-2b– HBsAg 消失 2 47% 50 44% 18 14% 40 15 28% 25% 30 12 9% 患者 (%) 9 患者 (%) 20 这是长效干扰素α-2b治疗HBeAg(+) 慢乙肝患者的e抗原或者S抗原消失率的研究，研究表明：A基因型患者其E抗原或者S抗原消失率最高，B基因型强于C基因型。 6 3% 10 2% 3 B n=23 C n=39 D n=103 A n=90 A n=90 B n=23 C n=39 D n=103 1 Janssen, Lancet 2005; 2 Flink, Am J Gastro 2006 18

IL28B 单核苷酸多态性与派罗欣治疗疗效关系 205例来自亚洲和欧洲11个医院接受派罗欣抗HBV治疗 的HBeAg 慢乙肝患者 336 288 240 192 144 96 48 80 60 40 20 AA型 AG/GG型 P=0.018 E抗原血清转化 (%) weeks 已基于HBV基因型、基线ALT水平和HBV DNA水平修正 AG/GG型 AA型 P=0.042 336 288 240 192 144 96 48 10 8 6 4 2 S抗原血清转化(%) weeks 这是现在研究最热的IL28B 单核苷酸多态性与干扰素抗病毒治疗疗效关系的研究，该研究显示：AA等位基因型e抗原血清转换率，S抗原血清转换率均较其他等位基因型高。 Sonneveld et al. Gastroenterology 2012 19

获得HBeAg血清转化患者肝硬化发生率低 233例经IFN-α治疗和233未经 IFN-α 治疗的HBeAg(+) 慢乙肝患者15年随访 50 未发生e抗原血清转换（未治疗）* 40 P=0.065 30 肝硬化发生率(%) P=0.031 未发生e抗原血清转换（治疗） 20 P=0.023 这是一项来自台湾的研究，干扰素治疗组纳入233例HBeAg阳性患者，接受IFN-a-2a或IFNa治疗；对照组纳入233例HBeAg阳性患者。结果显示：治疗后获得HBeAg血清转化患者肝硬化发生率低。 发生e抗原血清转换（未治疗） 10 发生e抗原血清转换（治疗） 2 4 6 8 10 12 14 16 18（年） Lin SM et al. J Hepatol 2007 20

获得HBeAg血清转换患者HBsAg血清转换率升高 1.0 0.8 发生e抗原血清转化的患者 0.6 S抗原消失率 0.4 这是一项干扰素治疗的HBeAg(+) 慢乙肝患者平均随访8.8年的研究，研究显示：与未获得HBeAg血清学转换的患者相比，获得HBeAg血清学转换的患者HBsAg清除率更高，提示HBeAg血清学转换可带来更高的HBsAg清除。 未发生e抗原血清转化的患者 0.2 2 4 6 8 10 12 14 随访 (年) van Zonneveld et al. Hepatology 2004 21 21 21

HBeAg 消失后的HBsAg 消失/血清转换率 IFNα治疗所致 HBeAg 消失患者的HBsAg 消失 1.0 HBsAg 消失率 0.8 HBeAg 消失 0.6 50％ 0.4 临床上，HBsAg清除是最接近治愈的状态。随着时间的延长，HBsAg清除成为更有价值的治疗终点。 干扰素类药物除了直接的抗病毒作用以外，更重要的是具有免疫调节作用。可以调动机体细胞免疫实现病毒清除。因此干扰素类药物治疗后HBeAg血清转换率较高，停药后疗效相对更稳固，并且可能出现治疗后的HBsAg血清转换。该研究表明HBeAg消失的患者其HBsAg的消失率亦明显升高。 持续 HBeAg(+) 0.2 2 4 6 8 10 14 (年) 12 1. Hoofnagle et al 1981, 2. Fattovich et al 1986, 3. Di Bisceglie et al 1987, 4. Chu et al 2002, 5. Van Zonneveld Hepatology 2004 22

Thank you for paying attention! 首都医科大学附属北京地坛医院 Thank you for paying attention!