高血压诊治新进展 运城同德医院 师静梅 2016-06-01

高血压基本情况 高血压是常见的慢性疾病之一，是心脑血管疾病的首位致病因素，已成为全球性重大公共卫生问题。2015年中国居民营养与慢性病状况报告显示，我国成人高血压患病率为25.2％，其中有8％～20％为难治性高血压，其与心血管死亡率增加关系密切，是一个必须重视和亟待解决的临床问题。

2015年高血压防治领域新进展 老年高血压的控制目标有所放宽 强化降压带来意想不到的收获 诊室外血压测量越来越受重视 β受体阻滞剂作为降压药的地位受到质疑 难治性高血压的尝试 H型高血压的专家共识

老年高血压的控制目标有所放宽 美国JNC8指南将≥60岁老年高血压患者的收缩压控制目标从原来的140mmHg放宽至150mmHg。 通过对一项大型研究（INVEST）的仔细分析，发现当高血压伴冠心病时，如果将收缩压降至140mmHg以下，心血管事件最少，不良事件也没有增加。所以，对于老年高血压合并有冠心病的病人，多数国家的指南还是倾向于目标血压为＜140/90mmHg。

强化降压带来意想不到的收获 以前的研究显示，收缩压＜140mmHg能够大大减少心脑血管风险，进一步将血压降低并不会带来多少好处。而2015年公布的SPRINT研究显示，当将血压进一步降至120mmHg以下时，全因死亡率降低30%，虽然低血钾等不良反应增加，但整体获益较大。虽然，这项研究入选的病人中糖尿病、脑卒中和冠心病等并发症的比率相对较少。不过至少让人明白了这一点：高血压患者需要早期治疗、持续治疗，在血管病变程度较轻时强化降压治疗，才能更有明显的获益。

诊室外血压测量越来越受重视 虽然诊室内血压测量仍然是高血压诊断的“金标准”，但是这种方法具有局限性：无法识别白大衣高血压，还可能遗漏隐匿性高血压。有些人清晨血压很高，到了诊室血压已经明显下降，这种情况下，家庭自测血压就很重要。2014年日本高血压指南强调，诊室外血压可作为高血压的诊断依据，当诊室内血压和诊室外血压不一致时，应优先考虑诊室外血压。2015年，我国也提出了24小时动态血压用于高血压诊治的专家共识。

β受体阻滞剂作为降压药的地位受到质疑 在心血管领域，β受体阻滞剂是个万能药，既能治疗冠心病、心律失常，又能降低血压。因为部分使用阿替洛尔做试验的研究发现，降压治疗过程中新发的糖尿病、脑卒中风险增加，所以部分国家的指南降低了β阻滞剂的治疗地位。因为阿替洛尔目前已经很少使用，而常用的美托洛尔、比索洛尔确实可以显著降低冠心病和脑卒中的发病率，2015年台湾高血压指南仍然保留了β阻滞剂的一线治疗地位，并提出对于心率偏快的（≥80次/分）患者可以考虑使用倍他阻滞剂。

2015年台湾高血压指南 对于一般高血压患者，其目标值为<140/90mmHg，卒中或慢性肾病患者的降压目标也是<140/90mmHg；对于合并冠心病、糖尿病或蛋白尿性肾病的患者，其血压控制目标为<130/80mmHg；≥80岁的高龄患者的目标值为<150/90mmHg。除阿替洛尔外，其他种类的BB在高血压治疗中仍是一种可供选择的降压药物，尤其适用于冠心病、陈旧性心肌梗死以及心率较快(≥80次/分)者。这是首部将阿替洛尔与其他种类BB区别对待的高血压指南。

2015 年加拿大高血压指南 一般高血压患者<140/90mmHg；年龄≥80岁者收缩压<150mmHg。一般高血压患者可首选噻嗪型/噻嗪样利尿剂、ACEI、长效CCB或ARB作为一线降压药物，<60岁的患者也可首选BB。α受体阻滞剂不作为无合并症的高血压患者的一线用药，BB不作为≥60岁无合并症的高血压患者的一线用药。单纯收缩期高血压患者应首选噻嗪型/噻嗪样利尿剂、长效CCB或ARB单药治疗。 冠心病患者在追求收缩压达标的同时，应避免舒张压低于60mmHg，以免加重心肌缺血。非糖尿病肾脏病患者降压目标值为<140/90mmHg；伴蛋白尿性肾脏病者首选ACEI或ARB；必要时可联合噻嗪类利尿剂，容量负荷过重者可联合袢利尿剂。 糖尿病患者降压目标值为<130/80mmHg；伴心血管病或肾脏病或其他心血管危险因素者，首选ACEI或ARB；其他糖尿病患者可首选ACEI、ARB、二氢吡啶类CCB或噻嗪类利尿剂。

中国高血压新指南即将启动 本年度内，中国高血压联盟与国家心血管病中心等机构组织专家，正式启动了该指南的修订工作。预期新指南修订过程中，将围绕不同基线特征高血压患者的血压控制目标、降压药物选择、BB类药物的临床定位等话题进行充分阐述，结合现有研究证据、特别是以我国人群为基础的研究结果，制定出符合我国实际情况的推荐建议。

难治性高血压 难治性高血压通常指在应用改善生活方式和包扩（噻嗪类）利尿剂在内的合理搭配3种不同作用机制的降压药物充分治疗，血压仍未得到控制。 高血压人群中有8％～20％为难治性高血压。

难治性高血压治疗新进展 生活方式管理 药物治疗进展 非药物治疗进展 高血压疫苗

难治性高血压生活方式管理 影响因素：药效、生活方式不良、依从性差、缺乏对高血压的认识等因素 重视非药物治疗，改善生活方式，如减轻体重、低盐饮食、降低乙醇的摄入量、坚持体育锻炼、心理放松等。

难治性高血压药物治疗进展 LCZ696（现名：Entresto） 内皮素受体拮抗剂 其他（探索难治性高血压的最佳药物治疗方案）

LCZ696（现名：Entresto） 是第一个双重血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，它是ARB成分（缬沙坦）与NEP（中性肽链内切酶）抑制剂前体药（AHU377）1∶1结合形成的复合物。 近期发表的一项其治疗高血压的研究显示：不同剂量的LCZ696均比对应剂量的缬沙坦的收缩压和舒张压降低明显，随着LCZ696剂量增加，收缩压和舒张压降低的幅度增加。受试者对LCZ696的耐受性较好，无血管源性水肿发生。 PRAMETER研究显示，Entresto在降低中心动脉收缩压、脉压或肱动脉收缩压等方面的疗效优于奥美沙坦，且其可以更为有效地改善动脉弹性功能。因此，有学者分析Entresto更适于治疗老年高血压。

内皮素受体拮抗剂-达卢生坦 高血压患者内皮功能失调和器官损害与内皮素系统的失调相关。 选择性内皮素受体拮抗剂对健康人和高血压患者的血压均有降低作用，同时可以改善血管内皮功能，减轻纤维化程度并逆转左室重构。 达卢生坦是一种选择性内皮受体拮抗剂，是强力的血管扩张剂，可产生额外的肾脏保护作用，对难治性高血压患者可能是一种新的治疗方法。 近期一项随机、双盲、多中心的研究，结果显示达卢生坦对血压的降低幅度明显优于安慰剂，且其对平均收缩压和舒张压的降低水平呈剂量依赖性。

其他（探索难治性高血压的最佳药物治疗方案） 由ACEI/ARB+CCB+利尿剂所组成的三药联合方案适合于多数难治性高血压患者，经过这一方案充足治疗后血压仍不达标，加用何种药物疗效最佳尚缺乏充分研究。 Pathway-2研究探讨了经ACEI/ARB+CCB+利尿剂充分治疗后血压仍不能达标的难治性高血压患者，分别加用多沙唑嗪、比索洛尔、螺内酯或安慰剂。结果表明，将螺内酯作为第4种降压药较其他药物更能显著地降低血压水平。 此外，高选择性醛固酮受体抑制剂依普利酮也可作为不适于使用螺内酯患者的很好替代药物，可减少不良反应发生。

难治性高血压非药物治疗进展 介入治疗 外科治疗

难治性高血压介入治疗 经导管去肾交感神经术（RDN） 颈动脉窦压力感受器刺激装置植入术

经导管去肾交感神经术（RDN） RDN是近年来出现的一种治疗难治性高血压的介入方法，是一种经皮导管消融技术，即运用射频消融导管消融肾动脉壁上的交感神经达到去肾交感神经化支配的目的。 RDN手术在经验丰富的介入医师指导下完成。 目前对该项技术应该采取积极审慎的态度，既不能盲目开展，又不能踌躇不前。应当积极开展RDN相关的大规模RCT临床研究，观察RDN治疗近期和长期的疗效和安全性。

颈动脉窦压力感受器刺激装置植入术 颈动脉窦压力反射是血压调节系统的重要组成部分，在血压的短期和长期调节中发挥着重要作用。高血压患者压力感受敏感性降低，活化阈值升高，使得血压升高。 临床上利用压力感受器的降压反射原理，先后研制了Rheos™和第二代Barostimneo™系统，前者由一个与起搏器类似的脉冲发生器，两根电极导线和一个体外程控装置组成，后者有脉冲发生器和单个颈动脉窦电极组成。 在美国50个高血压诊疗中心开展的随机双盲平行设计的Pivotal试验经过12个月的随访，结果显示：Rheos系统组超过50％的患者收缩压达标。Barostimneo™系统也具有显著的降压效果，并且简化了手术过程及减少了并发症的发生。

难治性高血压手术与器械治疗 微血管减压术（MVD） 脑深部电刺激 髂动静脉吻合术（ROX CONTROL HTN 研究） 雷帕特降压仪

微血管减压术- MVD 微血管减压术是针对三叉神经痛病因进行治疗的方法，利用手术对三叉神经走行区进行探查，将所有可能产生压迫的血管、蛛网膜条索松解开，并将这些血管以Tefflon垫片与神经根隔离，是神经源性难治性高血压的可选择方式。 回顾性研究表明，MVD可使神经源性难治性高血压患者血压恢复正常。但仍需其他的研究提供额外的证据。

脑深部电刺激 脑深部电刺激是在治疗中风后疼痛综合征时发现的，它能降低血压并改善压力感受反射敏感性。最有效的是刺激脑腹外侧的导水管周围灰质，其已在动物研究中作为自主流出的控制中心。 目前该方法虽未用于临床，但为难治性高血压治疗提供了一个新的研究方向。

髂动静脉吻合术 高血压形成的重要原因之一是动脉顺应性较差，利用动静脉吻合术将下肢静脉血管床并入动脉系统，从而改善了大动脉和小动脉的顺应性，达到了降压的目的。 近来发表于Lancet杂志的一项研究纳入83例难治性高血压患者，其中44例接受常规药物联合置入髂动静脉吻合装置，39例接受常规药物治疗，6个月随访结果显示，髂动静脉吻合术组降压效果显著优于常规药物治疗组。随访期间也无心衰等严重不良反应发生。但该研究随访时间仍较短，需进一步的观察证实。

雷帕特降压仪 通过有效的呼吸锻炼可以引导呼吸频率降低（＜10次／分），增加潮气量，激活心肺机械感受器，降低交感神经张力，增加迷走神经活性，血管舒张，从而达到降压目的。 雷帕特降压仪（RESPe-RATE）由以色列InterCure公司设计，该装置由呼吸传感器、主机控制盒、耳机组成，其原理是：呼吸减慢－外周毛细血管张力降低－血管阻力减少－血液流动通畅。雷帕特降压仪可辅助患者进行减慢呼吸锻炼，操作方便，适于大多数高血压患者，尤其是难治性高血压患者。

难治性高血压治疗-高血压疫苗 免疫反应是高血压发生、发展的重要因素。日本学者通过该原理试图研制高血压疫苗，高血压候选疫苗包括ATR12181，pHAV-4Ang，Ⅱs，CYT006-AngQb等。CYT006-AngQb疫苗针对的是人体自身的血管紧张素Ⅱ，该疫苗用于触发免疫系统对血管紧张素Ⅱ进行攻击以降低血压，目前该疫苗已通过初试阶段，进入第二阶段试验。 Tissot等给72例轻中度高血压患者注射该疫苗，随访12个月未发生严重不良反应，并使得患者晨起血压明显降低。我们应当进行后续的临床研究，进一步建立高血压疫苗有效性及安全性评估。未来高血压疫苗有可能成为难治性高血压治疗的一个有力武器。

《H型高血压诊断与治疗专家共识》 解读

中华医学会心血管病学分会精准心血管病学学组 中国医师协会高血压专业委员会 三大组织联合发布了《H型高血压诊断与治疗专家共识》 中华医学会心血管病学分会高血压学组 中华医学会心血管病学分会精准心血管病学学组 中国医师协会高血压专业委员会 三大组织联合发布了《H型高血压诊断与治疗专家共识》 《中华高血压杂志》2016.3.2 29

H型高血压诊疗共识十大要点 1. H型高血压是指合并高同型半胱氨酸血症（血同型半胱氨酸≥10 µmol/L）的高血压。 胡大一等，中华内科杂志 2008, 47 (12)：976-7 王拥军、刘力生等，中华医学杂志2008,88（47）:3316-3318

血同型半胱氨酸升高（Hcy≥10μmol/L） 是影响高血压患者心血管预后的重要因素 心血管危险因素 1、高血压分级 2、男性>55岁，女性>65岁 3、吸烟 4、糖耐量异常和（或）空腹血糖受损 5、血脂异常 6、家族史 7、腹型肥胖或肥胖 8、血同型半胱氨酸升高（ ≥ 10μmol/L ） 《中国高血压防治指南2010》 因此，在最新的《中国高血压防治指南2010版》与《内科学》第八版教材中，均已明确指出：血Hcy≥10μmol/L是影响心血管预后的重要因素。 综上所述，H型高血压是高血压高Hcy二者协同导致卒中最重要的危险因素，剧增风险28倍，75%的高发生率，因此按照指南推荐，我们临床医生更应该对高血压常规筛查Hcy,按照指南推荐，当Hcy≥10μmol/L这个干预界定值时，应常规诊断H型高血压及规范治疗。 “十二五”普通高等教育本科国家级规范教材第八版 31

H型高血压增加血管性事件风险28倍 高血压和高Hcy具有协同作用 H型高血压 相对危险度（血管病变） 危险因素 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 30 对照组 胆固醇 吸烟 高血压 空腹同型半胱氨酸正常 空腹同型半胱氨酸升高 危险因素 H型高血压 相对危险度（血管病变） H型高血压增加血管性事件风险28倍 1997年，美国医学协会杂志：发表了一篇有关各种危险因素和高同型半胱氨酸之间协同作用的文献，我们可以看出当高血压与HCY同时存在危险性是单纯高血压的4-5倍，是正常人的28倍！也正是基于Hcy与血压之间的这种高度协同作用，才有了H型高血压这个疾病概念的提出。 JAMA. 1997;277:1775-1781 32

H型高血压诊疗共识十大要点 2. 我国约四分之三的高血压患者为H型高血压，这与我国居民饮食中叶酸缺乏和或遗传因素有关。 91% 63% 75% 哈尔滨、沈阳、北京、西安、南京、上海 李建平、霍勇等. J Peking University (Health Sciences) 2007;(39)614-618

H型高血压诊疗共识十大要点 3. 我国高血压人群平均叶酸水平8.1 ng/ml，仅为美国人的一半。补充叶酸可明显降低血同型半胱氨酸水平。

同型半胱氨酸是一种含巯基氨基酸，是蛋氨酸代谢产物 同型半胱氨酸（Hcy）的代谢 同型半胱氨酸是一种含巯基氨基酸，是蛋氨酸代谢产物 我国人群特点: 叶酸严重缺乏 我国：20－60％ 美国：0.06% MTHFR TT基因型频率高 我国：25％ 美国：1－12％ 那同型半胱氨酸究竟是什么物质呢？其实它是人体必需氨基酸之一蛋氨酸的中间代谢产物。我们看看体内Hcy的代谢循环示意图。 我们每天都会吃东西，食物转换为蛋氨酸后，蛋氨酸进过一系列的脱腺苷，去甲基化就会生成同型半胱氨酸；而同型半胱氨酸经过一系列再甲基化的生化反应，会重新生成蛋氨酸。同型半胱氨酸有生成有消耗，循环往复。 但是同型半胱氨酸再甲基化生成蛋氨酸的过程中，需要甲基供体5-甲基四氢叶酸和催化剂亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR)二种物质，而中国人种由于环境因素（我们是低叶酸国家，20-60%比例叶酸严重缺乏）与基因因素（中国MTHFR TT基因型突变率高，25%的突变率，占全球第一位，而TT基因型人群MTHFR酶的作用减弱或降低），二者共同导致同型半胱氨酸生成蛋氨酸的代谢过程障碍，于是同型半胱氨酸在体内蓄积下来，形成高同型半胱氨酸血症。因此中国人容易伴发高同型半胱氨酸。 Am J Clin Nutr. 1999; 69: 476-81. Am J Epidemiol. 2000; 151: 862–877. Pharmacogenetics and Genomics 2011. Journal of PKU(Health Sciences).2004; 36(2): 210-14.

H型高血压诊疗共识十大要点 4. 同型半胱氨酸升高是心脑血管病的独立危险因素，高血压与高同型半胱氨酸血症在卒中发病风险上有协同作用。 高血压和高Hcy协同增加脑卒中发生风险 Towfighi et al. / Journal of the Neurological Sciences 298 (2010) 153–157 Hu and Xu: J Chinese Intern Med 2008

血同型半胱氨酸升高导致血管损伤 同型半胱氨酸：21世纪新的胆固醇 氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤 破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态 引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成 同型半胱氨酸：21世纪新的胆固醇 含巯基的氨基酸 1969 Stroke. 2004;35:345-347. J Endovasc Ther.2008 Aug; 15(4): 399-407. H型高血压是伴同型半胱氨酸升高的高血压，它包括高血压，高Hcy二种危险因素。相信在座的老师对于高血压的危害都很熟悉，那我们接下来看看同型半胱氨酸的危害： 医学上同型半胱氨酸是一种含巯基的氨基酸，也被称为血管损伤性氨基酸 1969年，哈佛病理学家Mcully教授首次提出Hcy可导致血管动脉粥样硬化。2004年，stroke杂志上对Hcy血管损伤机制给予全面阐述：通过氧化应激反应，损伤内皮细胞；通过炎症因子破坏机体凝血和纤溶平衡，使机体处于血栓前状态通过信号转导通路，诱导血管平滑肌细胞的增殖等，从而加速血管内动脉粥样硬化的过程。 因为Hcy在动脉粥样硬化的启动与发展中的显著地位，西方科学界把它称为“21世纪新的的胆固醇” 37

多项大型流行病学和遗传学研究荟萃分析 血浆Hcy增加 5µmol/L 缺血性心脏病风险增加 33%,卒中风险增加 59% BMJ,2002,325:1202-1206 2002年，BMJ（英国医学杂志）的一项90多项遗传和前瞻性研究的大型荟萃分析表明，血Hcy每增加5μmol/L，缺血性心脏病的风险增加33%、而卒中的风险更胜一筹是59%。而且后续大量临床研究也已经证实：血同型半胱氨酸水平与心脑血管事件的发生呈密切的正相关关系。 38 38

H型高血压诊疗共识十大要点 5. 我国高血压指南建议，高血压患者应筛查同型半胱氨酸，针对伴有高同型半胱氨酸水平的患者进行相应治疗。

H型高血压诊疗共识十大要点 6. 我国门诊对高血压患者进行血同型半胱氨酸筛查比例较低，指南和临床实践还存在明显的差距。

卒中防控策略B方案：重点控制H型高血压 ---卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会

H型高血压诊疗共识十大要点 7. H型高血压患者应该推荐尽可能多地摄入富含叶酸的食物，包括肝、绿叶蔬菜、豆类、柑橘类水果、谷类等。但正常饮食摄入很难获取每日0.4 mg以上的叶酸。

H型高血压诊疗共识十大要点 8 .推荐高血压患者服用含有0.8 mg叶酸的固定复方制剂降压药物，不能达标时可联合使用其他种类降压药物。 - 中度以上高血压患者:依叶®推荐与噻嗪类利尿剂或CCB联合治疗。

《中国高血压防治指南2010》多效固定复方制剂：依那普利叶酸片（依叶® ） 胡大一、徐希平 中华内科杂志2008 首次提出 中华高血压杂志 2011, 19: 701-743 44 44 44

H型高血压诊疗共识十大要点 9. 高血压患者补充小剂量叶酸三年以上才可明显降低卒中风险。在CSPPT研究中，服用依那普利叶酸片4.5年的患者卒中风险明显降低。

CSPPT:中国脑卒中一级预防研究 JAMA与ACC联合公布研究结果 美国当地时间2015年3月15日上午11：20am，霍勇教授在美国心脏病学会年会(，首次正式对外公布CSPPT （中国脑卒中一级预防研究）研究结果。 《美国医学会杂志》（简称JAMA）同步在线发表。 ACC：美国心脏病学会

高血压患者服用依叶 可额外显著降低首发脑卒中风险21% JAMA .2015.Apr 7;313(13):1325-35. 主要终点：首发脑卒中的累积事件率的K-M曲线 依那普利片 21% 首发卒中（%） 依叶片 依叶（依那普利叶酸片）与常规降压治疗相比， 额外显著降低卒中风险21%

长期性：坚持至少3年以上 有效性：降Hcy治疗有效，下降幅度≥20% 循证证据：《柳叶刀 》Meta分析 来自1966-2006全球 8项RCT队列，共纳入16,000例患者的荟萃分析结论： 1、持续干预>36个月，显著降低卒中风险29% 2、Hcy有效下降≥20%，显著降低卒中风险23% 2007年柳叶刀杂志上发表的一篇meta分析，该文一经刊出，在“柳叶刀”杂志当期头版头条，重点推介，被最新欧洲脑卒中防治指南引用，一周之内被转载5万多次，被SCI期刊引用109次，成为“千名医学家”推荐为“必读文章”。 此项来自1966-2006全球 8项RCT队列，共纳入16,000例患者的荟萃分析研究有效论奠定了H型高血压的治疗原则，同时为人类预防脑卒中的慢慢长路点燃了二盏明灯： 第一：坚持治疗至少3年以上，可以减少卒中风险29% 第二：找到了HCY降幅的最优幅度：Hcy下降超过20%，卒中风险降低23%。 因此治疗原则：H型高血压需要坚持治疗（至少3年以上）与有效治疗（降Hcy 幅度超过20%）。 Lancet 2007; 369: 1876-82

H型高血压诊疗共识十大要点 10. 目前我国医院药房中处方的叶酸剂量为每片5 mg，其目的是治疗叶酸缺乏所致的巨幼红细胞性贫血。因安全性问题，不建议在服用降压药物的同时服用大剂量叶酸。

依那普利叶酸片 叶酸片 剂量 0.8mg叶酸 5mg叶酸 适应症 伴有血浆同型半胱氨酸升高的原发性高血压 主要用作维生素B12缺乏引起的巨幼红细胞性贫血。 用于降hcy 最佳剂量 有明确的适应症 用于降hcy剂量过大（治疗贫血正好） 无降hcy适应症（容易引起医疗纠纷） 能否长期服用 可以长期服用 不能长期服用（长期大剂量服用叶酸，可以导致锌代谢紊乱，还导致锌缺乏，口腔有重金属味道，增加癌症风险。）

①将H型高血压相关内容列入高血压诊疗路径，在各级医院广泛实施； ②推广复制山东荣成H型高血压管理经验，做好社区防控；

小结 难治性高血压患者经ACEI/ARB+CCB+利尿剂充分治疗后血压仍不能达标，螺内酯可作为第4种降压药。 我国高血压指南建议，高血压患者应积极筛查同型半胱氨酸，并进行有效干预。

谢 谢 大 家 ！