规范药品研发原始资料培训学习汇 报

一、三天的课程学习介绍 1）新药药理毒理申报原始资料的规范要求与问题┄┄程鲁榕 2）规范中药、天然药物药学研究实验记录┄┄┄┄┄马长华 3）临床试验的质量保证── 稽查/视察┄┄┄┄┄┄ 姚 晨 4）中药、天然药物注册技术要求及常见问题分析（药学部分） ┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄ 田恒康 5）关于化学药品质量、稳定性研究及样品检验研发资料中常见问题分析┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄┄┄┄ 张洁萍 6）规范化学药品研发过程的基本要求 及案例分析┄┄ 李 眉

二、学习汇报的主要内容 1、规范原始资料和档案的归档管理 2、药品研发中不同学科资料如何做到规范 3、临床试验的质量保证—稽查/视查 4、中药、(化学药)研发发思路与材料书写

一、规范原始资料和归档管理

前 言 2006年SFDA在全国范国内开展药品研发与注册过程 中的整顿和规范工作。并对研发相关单位和企业进行核查。 核查内容 前 言 2006年SFDA在全国范国内开展药品研发与注册过程 中的整顿和规范工作。并对研发相关单位和企业进行核查。 核查内容 1、处方工艺研究及试制 2、质量、稳定性研究及样品检验 3、药理毒理研究(注射剂) 4、临床试验 整顿和规范药品研发环节是整顿和规范药品市场秩序专项行动的一个方面，只有确保药品注册资料的真实性、科学性，才能保证药品安全、有效、质量可控。

一、相关法规（2007年3月征求意见稿） 第五条 国家食品药品监督管理局主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。 第五条　国家食品药品监督管理局主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。 省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门依法对申报药物的研制情况及条件进行现场核查，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核，并组织对试制的样品进行检验。

第十一条 国家食品药品监督管理局根据申请人提供的研究数据，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行系统评价，对上市价值和风险进行评估，在此基础上决定是否同意该药品上市。 药品注册过程中应对其研究情况和原始资料进行真实性、完整性和准确性的核查，以及批准上市前的现场生产检查。对研制情况和申报资料真实性的核查由省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门负责，国家食品药品监督管理局根据审评审批情况进行抽查；新药批准上市前的现场生产检查由国家食品药品监督管理局负责组织实施，仿制药、补充申请的现场生产检查由省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门负责组织实施。

第二十一条　药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 第二十二条　从事药物研究发的机构必须具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度；所用试验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求，并应当保证所有试验数据和资料的真实性。  第二十四条　申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制、生产等的，应当与被委托方签订合同。申请人应当对申报资料中的药物研究数据的真实性负责。

第十四条　药品注册所报送的资料应当完整、规范，数据真实、可靠；引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。 第一百九十三条 对于已受理的药品注册申请，属于下列情形的，国家食品药品监督管理局将予以终止审批： （一）除合法技术转让外，同一新药技术分别由不同的申请人申报或者变相重复申报； （二）在注册审批过程中发现申报资料不真实的；在资料真实性核查中不能证明其申报资料真实性的。

二、原始资料的定义 1、原始资料是与申报或呈报资料相对而言的，前者是后者的基石，后者则是前者结论性、成果性的汇总。没有前者的规范管理，就无从证实后者的真实性。 2、药品研发中的原料资料包括：原始实验记录以及其它用来支持申报资料真实性的材料，如：领料单、销售采购小票、科研委托协议、实验单位资质证明材料、实验动物等材料来源的票据、临床实验中的体检表、药学研究中设备使用记录等。 3、原始资料整理归档后即为原始档案，档案化的管理才能方便查阅，并可为后续工作者提供参考。

三、药品研发原始档案资料保存对于药品研发的意义 1、它是新药研究的凭证、既往研究的记录、日后继续的基础。 2、它是新药研究参考依据，因为它记录了新药具体研究过程，从而可为以后改进提高提供参考，并防止重复的失败。 它是新药科学研究的可靠文件，是前人科学研究的成果，是最真实、最可靠的历史过程记录 通过温习原始资料，可以提高工作效率、工作质量

四、为什么要规范原始资料 因为它是申报资料真实性的求证材料 原始资料的核心便是真实性 保证真实性的条件——原始性 体现原始性的基础——完整性 考察完整性的要求——规范性 信息性、知识性是它的一般属性，而原始记录性则是其本质属性；

五、为什么把规范原始资料来做为强调和培训的内容 核查稽查中，我们看到的原始资料档案：无可追溯性、无可重复性、无可保留性。回忆录式、复制式、简化式的原始资料有相当的比例，反映了研发单位对原始资料档案认识和重视的严重不足，所提供的原始资料缺乏完整性、及时性、准确性。

存在的问题（一） 无可追溯性 无实验设备使用记录 无负责人实验人签名 无可重复性 无详细试验过程记录 无试验问题的记录 无可参考性（保留） 无具体试验方案 无具体试验方法

存在的问题（二） 申报资料的重抄或追忆 申报资料多于原始档案 打印格式的重填 无试验设计 无试验日期 无操作人员签名 无每天观察记录 数据随意涂改、取舍

存在的问题（三） 委托研究中出现的问题有： 对研究资质情况不清 对专业技术的规范性要求不清 选择单位多以投入资金的多少 完全依赖委托单位的研究水平 （无专业人员核查，缺乏相应的监督机制）

规范原始记录

药品原始记录原则： 做什么写什么 最基项应包括：何时何地做？做什么？怎么做？谁做 原始记录的真实性是做出来的，写是反映做的过程，签名则保证人员负责（有人可问）

原始性：试验过程中的实验内容都一一记录，特别是没有写入申报资料的内容。 真实性：按照试验的步骤、顺序如实记录。 逻辑性：记录数据与申报资料要对应不应有缺项、漏项，不应有不 合逻辑的事项（实验过程与结论；系统性的研究中前后结论有无相悖）。

原始资料与申报资料的关系 申报资料是提取实验中成功和可行的那一部份失败或不可行的部分不体现在申报资料中，但应该存在于原始记录中。 现在的实脸记录大多数是申报资料的翻版，没有多一点内容。 只有原始的、真实的实验记录才能反映实验时的真实情况和状态；实验条件是要逐步完善和优化的。原始记录应能反映这种完善和优化的过程。真实的实验结果和数据是经得起重复和检验的。

相关法规链接 各省、自治区、直辖市药品监督管理局或卫生厅（局）、医药管理部门： 　　为加强药品研究监督工作，保证药品研究质量，国家药品监督管理局组织制定了《药品研究实验记录暂行规定》（以下简称《规定》），现印发给你们，并就有关工作通知如下： 　　一、药品研究实验记录是药品研究机构撰写药品申报资料的依据。真实、规范、完整的实验记录是保证药品研究结果真实可靠的基础。《规定》的发布与实施，有利于药品研究机构规范药品研究实验记录，保证药品研究质量。各级药品监督管理部门和各药品研究机构应予以足够的重视。 　　二、各省、自治区、直辖市药品监督管理部门要根据本《规定》的要求，加强对本辖区药品研究机构规范实验记录工作的指导和监督检查，对本《规定》的实施情况和实施中的问题及时报告国家药品监督管理局。 　　三、《规定》对药品研究中实验记录提出了基本要求。各药品研究机构可根据本机构所从事药品研究领域的特点，遵照《规定》中的原则，制定适合本机构研究特点的具体办法。 　　特此通知 　　                                              国家药品监督管理局 　　                                               二000年一月三日

药品研究实验记录暂行规定 第一条 为加强对药品研究的监督管理，保证药品研究实验记录真实、规范、完整，提高药品研究的质量，根据《中华人民共和国药品管理法》、《国家档案法》以及药品申报和审批中的有关要求，制定本规定。 第二条 凡在我国为申请药品临床研究或生产上市而从事药品研究的机构，均应遵循本规定。 ★第三条 药品研究实验记录是指在药品研究过程中，应用实验、观察、调查或资料分析等方法，根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等原始资料。 ★第四条 实验记录的基本要求：真实、及时、准确、完整，防止漏记和随意涂改。不得伪造、编造数据。

★第五条 实验记录的内容通常应包括实验名称、实验目的、实验设计或方案、实验时间、实验材料、实验方法、实验过程、观察指标、实验结果和结果分析等内容。 (一)实验名称：每项实验开始前应首先注明课题名称和实验名称，需保密的课题可用代号。 (二)实验设计或方案：实验设计或方案是实验研究的实施依据。各项实验记录的首页应有一份详细的实验设计或方案，并由设计者和(或)审批者签名。 (三)实验时间：每次实验须按年月日顺序记录实验日期和时间。

★(四)实验材料：受试样品和对照品的来源、批号及效期；实验动物的种属、品系、微生物控制级别、来源及合格证编号；实验用菌种(含工程菌)、瘤株、传代细胞系及其来源；其它实验材料的来源和编号或批号；实验仪器设备名称、型号；主要试剂的名称、生产厂家、规格、批号及效期；自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件等。实验材料如有变化，应在相应的实验记录中加以说明。 ★(五)实验环境：根据实验的具体要求，对环境条件敏感的实验，应记录当天的天气情况和实验的微小气候(如光照、通风、洁净度、温度及湿度等)。

★(六)实验方法：常规实验方法应在首次实验记录时注明方法来源，并简述主要步骤。改进、创新的实验方法应详细记录实验步骤和操作细节。 ★(七)实验过程：应详细记录研究过程中的操作，观察到的现象，异常现象的处理及其产生原因，影响因素的分析等。 ★(八)实验结果：准确记录计量观察指标的实验数据和定性观察指标的实验变化。 ★(九)结果分析：每次/项实验结果应做必要的数据处理和分析，并有明确的文字小结。 ★(十)实验人员：应记录所有参加实验研究的人员。

★第六条 实验记录用纸 (一)实验记录必须使用本研究机构统一专用的带有页码编号的实验记录本或科技档案专用纸。记录用纸（包括临床研究用病历报告表）的幅面，由研究单位根据需要设定。 (二)计算机、自动记录仪器打印的图表和数据资料，临床研究中的检验报告书、体检表、知情同意书等应按顺序粘贴在记录本或记录纸或病历报告表的相应位置上，并在相应处注明实验日期和时间；不宜粘贴的，可另行整理装订成册并加以编号，同时在记录本相应处注明，以便查对。 (三)实验记录本或记录纸应保持完整，不得缺页或挖补；如有缺、漏页，应详细说明原因。

★第七条 实验记录的书写 (一)实验记录本(纸)竖用横写，不得使用铅笔。实验记录应用字规范，字迹工整。 (二)常用的外文缩写(包括实验试剂的外文缩写)应符合规范。首次出现时必须用中文加以注释。实验记录中属译文的应注明其外文名称。 (三)实验记录应使用规范的专业术语，计量单位应采用国际标准计量单位，有效数字的取舍应符合实验要求。 ★第八条 实验记录不得随意删除、修改或增减数据。如必须修改，须在修改处划一斜线，不可完全涂黑，保证修改前记录能够辨认，并应由修改人签字，注明修改时间及原因。

★第九条 实验图片、照片应粘贴在实验记录的相应位置上，底片装在统一制作的底片袋内，编号后另行保存。用热敏纸打印的实验记录，须保留其复印件。 ★第十条 实验记录应妥善保存，避免水浸、墨污、卷边，保持整洁、完好、无破损、不丢失。 ★第十一条 实验记录的签署、检查和存档 (一)每次实验结束后，应由实验负责人和记录人在记录后签名。 (二)课题负责人或上一级研究人员要定期检查实验记录，并签署检查意见。

(三)每项研究工作结束后，应按归档要求将药品研究实验记录整理归档。 第十二条 本规定由国家药品监督管理局负责解释。 第十三条 本规定自发布之日起实施。 

总结：实验记录应尽可能地回答以下几个备查、核查问题（★范例见汇报附件） 0、做得是什么？（实验名称） 1、准备怎么做？（实验方案） 2、打算如何做？（实验方法、实验时间安排等） 3、什么时间做的？（实验日期） 4、谁做的？（实验参加者） 5、为什么做？（实验目的） 6、用什么做的？（实验对象、实验材料、实验设备） 7、在什么环境条件下做的？（实验环境，如：温度、湿度、光强度等） 7、怎么做的？（实验操作的详细记录） 8、发生了什么、看到了什么？（实验观察） 9、得出了什么、想到了什么？（实验结果、实验分析和讨论） 10、附件是否齐全（如：谱图、图像及其它打印数据和应附加说明的文档等） 总之，通过该份实验记录，能让阅读者明晰数据产生真实过程，并能重复实验结果，或从中获取后续实验的参考价值。

归档管理

档案的定义 指过去和现在的国家机构、社会组织以及个人从事政治、军事、经济、科学、技术、文化、宗教等活动直接形成的对国家和社会有保存价值的各种文字、图表、声像等不同形式的历史记录。

档案与文件的关系 档案是有价值的并经归档保存的文件材料的集合体。 文件是档案的前身，档案是文件的归宿。 档案与资料的关系 都是知识载体和杜会生产实践活动不可缺少的资源条件在一定条件下两者可以相互转化。 区别在于: 1、同本单位实践活动关系不同，凡是直接记述和反映本单 位活动并应归档保存的属档案；资料则是为丁工作参考的 目的而收案购买来的材料， 2，对本单位所发挥的作用不同。档案是本单位活动的直接 记录，故具历史查考和凭证作用。而资料则是收集或利用 索取来的材科，对本单位的活动不具凭证作用。

档案的作用：凭证和参考作用 1、历史的真实凭证 凭证作用：档案形成和本身的特点决定 从当时直接应用的文件转化而来，客观记录了历史，是值得信服的历史证据。 保留了真实的历史印记：如当事人手迹、签署、影象、录音等。 2、第一手参考材料 记录了科学研究的经过，记录了人们在研究过程中的思路、技术、经验教训及科学研究成果。 可考查既往，了解历史和研究事物客观发展规律

一、实验研究原始档案的管理 1）核查中发现的问题 归档资料无具体目录、未编号或无页码 排序不系统或有矛盾 实验记录本不统一（★范例见汇报附件） 档案不完整、不准确、不规范 极少装订成卷，不能反映研究工作的真实情况 研究档案非原件 档案随人员调动丢失 现场调阅档案往往不能立即获取 以上问题反映了某些研究单位档案管理的混乱，因此，建立药品原始档案管理制度是非常有必要的。

2）建立药品原始档案管理制度 归档范围 研究报告；任务书、委托书、协议书及合同书；研究工作进展报告和阶段总结报告；研究成果相关资料；申请、鉴定及证书；申请新药证书材料及证书；申请专利材料及证书；药品原始实验记录-药学、药理毒理、临床；在专业刊物上发表的论文和出版的专著等 其他有保存价值的研究材料。

建立药品原始档案管理制度 归档要求: 试验项目确定后，应按不同项目分别建立档案，随时积累材料，结束后按照技术材料形成规律进行系统整理 研究负责人应监督、检查技术档案的形成和归档；各研究负责人负责本专业文件材料的积累、整理、立卷;按规定办理归档手续。 归档文件、材料应完整、准确、系统，能反映真实情况。

建立药品原始档案管理制度 归档要求: 卷内文件、材料编号和目录填写应规范清楚 卷内目录项目要填写齐全 案卷标题应确切反映案卷的主要内容 记录应按顺序编写页码，按附表一填写卷内目录，按附表二填写卷末备考表 编写页号，均以有书写内容的页面编写页号，每卷从1，(阿拉伯数字)开始依次逐张标注页号

建立药品原始档案管理制度 各实验记录要求 真实、准确、及时、完整和表册化，表格应有SOP统一保存格式，做到格式统一，图样清晰，签字手续完备 书写不得用铅笔、圆珠笔，字迹清楚端正，修改处应该有说明和签名 记录本应事先编好页码，记录不当的废页应保留而不应随意处理

总之： 建立一个科学的档案管理制度对科研工作的有序开展是相当有益的。特别是从事药品研发的机构更当给予足够的重视。 设立专人管理，并将资料的形成、整理和归档纳入研发程序；研究负责人当对档案的形成和归档进行必要的监督和检查。 建议：1）对不同项目分别单独立档 2）对不同项目中具共性的材料，为便于取用核查可将复印件合并入档

二、委托试验的档案管理问题 1）核查中发现的问题 无效委托书、协议书或合同书（如：无法人签名、无日期、无印章） 被委托单位再委托实验无协议（如：非正式的、私人关系） 实验记录档案存放管理要求不明，存放混放。有的未保存，现整理和转抄。核查时，获取困难 2）建议：应在委托协议中，就档案管理，双方予以明确各自的责任和义务。从而方便核查、备查。

二、药品研发中不同学科资料 如何做到规范

新药药理毒理原始资料的规范要求及问题（程鲁榕） 汇报的内容： 核查工作中发现的具体问题 如何阅读毒理原始资料 规范记录时应注意的事项及范例

真实性存在可疑的问题 原始记录不全或者过于简单 虽做了试验，但未详细记录 原始记录丢失 转抄申报资料 原始记录不全或者过于简单，如：无试验机构和人员资质、分工描述；试验仪器设备生产厂家、试验仪器设备型号信息不详；无试验试剂生产厂家与批号；无动物购置凭证或级别、性别 等。

确实存在真实性的问题 药理毒理试验时间矛盾 在处方、工艺、质量研究前 在申报资料之后 药效、急毒在长毒试验之后 受试药物与试制批号记录矛盾 试验用批号无试制/检验记录 试验用批号在处方工艺确定前批号 毒理试验批号用量大于试制量批号 药理毒理给药途径与申报资料矛盾 与临床研究拟用途径完全不相关 药理毒理档案雷同 不同申报单位的相同品种完全一致 病理原始记录完全一致 对照组和给药组只字不差

研究设计方案无或不详细 无试验研究目的 无试验设计方案 无试验具体的时间安排或时间表 无试验具体的检测指标 无方法学的原始记录或虽有但不一致 无方法学参考出处

试验记录问题 试验结果问题 无试验日期或日期排序非研究规律可循 无试验者和负责人签名 试验者与申报的试脸人员不一致 记录不完整，不规范、不详细 表格形式简单无详细记录和签名 签名与试验人笔迹不相符 数据报告不难确、不严谨 试验结果问题 无试验小结或问题分析 无统计方法选择依据、数据处理的统计结果 无起草的总结报告

问题记录: 无方案/实施的误差记录 无违背指南、常规要求的记录 无违背试验方案的记录 无违背现行SOP的记录 无对试验结论是否造成不良影响的记录 无异常情况的处理记录：给药时间不一致 动物非正常死亡

范例一： ■结果分析·2只动物死亡 肉眼尸检：食道穿孔、胸腔内有黄色内容物药物颜色)，其中有一只胸壁与肺之间多处粘连并表现中性粒细胞炎症。 临床体征：与灌胃失误的呼吸困难、哆音相一致。 结论：受试动物死亡原因由灌胃失误所致.

范例二： ■给药的第35天，有二个长毒的血液样品用相同的条形码被标记。由于这些样品被不正确的标记而没进行测定和分析。 ■给药的第60天，长毒3号动物取血后在离心后倒翻，此次结果缺失。

一个好的实验设计和实施范例 （某头孢类药物毒理研究）

试验准备 接受试验任务 确认机构和人员资质与任务相符 确定负责人和试验参与人员 熟悉受试药物特点和技术要求 拟订试验项目和选择方法 拟定实验方案 索取供参考的已有试验数据 拟订实验启动和结束的时间 选择试验方法的依据和设计试验方案和记录要求

实验方案和记录要求 实验名称与目的: 实验设计或方案: 设计依据，各试验记录首页应有详细设计或方案，并附设计者和/或审批者签名。 实验的具体内容: 试验方法、给药途径、给药周期、剂量依据，观察时间与频率、观察指标、测定方法、统计方法等 实验时间记录:须按年、月、日顺序

试验准备 仪器、试剂 调试仪器设备或拟定借用的说明 试验样品的接受或检测(报告单) 预定和购置试验动物 购置试验试剂、阳性对照药 试验参考的文献及出处或SOP 了解评价的依据与出处 仪器、试剂 血液学参数：血液学分析仪器型号；试剂来源、批号 生化参数；生化分析仪器的型号；试剂来源、批号 尿生化：检测仪型号；试剂来源、批号

主要实验设施和场地等的记录或说明 动物实验设施场地：温度、湿度、空气洁净度、通风和照明调控 动物饲养：饲料、垫料、水、笼具及其它用品情况 检疫、健康及适应情况 动物运输、购入与使用情况 动物异常情况处理：逸脱、疾病

动物的实验情况记录或说明 实验前： 供应商、供货发票；动物合格证、级别；入住实验室时间；动物种属；数量/性别；年龄：给药初期年龄；体重范围：给药初期体重 适应性驯养：试验前动物是否有适应期: 试验前评价：健康状况是否可接受:

动物的实验情况记录或说明 实验时： 标记：标记部位或材料 饲养条件：如单独饲养在不锈钢犬舍。在预试期和给药前3天，允许自由活动。在剩余时间由于临床观察，活动被中止。 随机化：是否按体重、性别不同分配各组 温度/相对湿度/光循环：设定范围，是否连续检测。日光和黑暗周期交替时间。 食物：是否在进食状态给药。进食与给药之间的间隔，每日饲料量。尸检前是否禁食过夜. 饮用水：是否随意饮用(水是否经定期分析微生物和化学物质〕 环境因素：环要因素是否影响动物的心理健康；如噪音等

试验材料的说明或详细描述 包括所有材料 饲料、水、垫料、笼具等 受试药物/对照药物、溶剂 批号与提供单位 存放条件：室温或冷藏、干燥避光、稳定性 实验标本、原始记录档案保管设施

试验材料的说明或详细描述 受试药物 来源：是否经过测试 性状：颜色、状态 厂家与批号： 接收日期： 贮存条件： 配置溶媒与过程计算: 药物浓度、均匀性: 药物稳定性: 给药体积:

试验材料的说明或详细描述 阳性对照药物 阳性对照药物来源 是否经鉴定 厂家与批号： 接收日期： 贮存条件： 配置溶媒与过程计算: 药物浓度、均匀性: 药物稳定性: 给药体积:

试验材料的说明或详细描述 赋形剂对照 性状： 来源： 是否经鉴定： 厂家与批号： 接收日期： 贮存条件： 给药体积:

分组与给药方法 ■药物分组与剂量(受试药、对照药） 剂量选择依据：根据药效或其他剂量 剂量换算公式及计算过程 ■配制过程 受试药物称量 溶媒选择依据 高、中、低剂量的稀释过程 ■给药浓度与体积 用时制备或1次/几天，溶解情况 ■给药途径：拟临床途径或代替途径说明 给药调整：如是否依给药当日体重计算药量

实验检测时间安排 整体试验方案安排日期 各项试验给药时间安排表 指标和测试时间安排表 大体观察 体重、食物消耗 血液学 生化 尿检

■一般观察：每日1次，包括在给药初期之前第3天开始. ■详细检查：如血液生化，每周一次 ■体重：每周一次 实验检测时间安排 ■一般观察：每日1次，包括在给药初期之前第3天开始. ■详细检查：如血液生化，每周一次 ■体重：每周一次 ■食物消耗：给药开始前的第3天，每日一次 ■眼科检查：给药开始前的第3天及试验4周期间。是否使用麻醉，用间接检眼镜对每一 眼睛检查。 ■心电图：给药开始前的第3天及试验的4周期间进行检查.

实验检测时间安排 ■采样时间;用药前或后 ■尸体剖检时间 ■死亡/濒死前评估：观察、解剖、记录 ■死亡率/濒死率： ■动物数量：部分或所有 ■结果分析、评价：参考依据

结果分析、评价 具体改变的情况描述 采用检验的统计方法及依据 与药物的相关性的分析 总结：动物实验的条理性、时间性都很强，实验条件、实验环境、实验观察等的记录工作也都很琐碎，而且是越详细越好；因为它们对实验的顺利开展和结论的分析都十分重要，不容忽视。

规范中药、天然药物药学研究实验记录（马长华） 汇报的内容： 核查工作中发现的具体问题 如何阅读中药、天然药物药学研究原始资料 规范记录时应注意的事项及范例

一、核查工作中发现的问题 原始资料是否具有原始性可以从其记录的语言表达上做出判断；而其真实性往往可从其逻辑性看出端倪。 研究内容上的逻辑关系 例如： 有原粉入药的申报资料质量准中有显微鉴别项。应该在原始记录中就有相关记录。质量标准起草的记录中就应有相应的图或照片。在稳定性研究的记录中也应有相应的记录，但在核查时查遍了记录未见显微鉴别的记录。

成品量上的逻辑关系 在处方工艺研究及试制中有一项样品的试制量、剩余量与使用量之间的关系应对应。 某一批次的样品，从投料量、转移率、成品率开始看。有多少送药理、药效，有多少作质量标准、稳定性等等，剩余了多少。 要求从工艺研究起有投量料，成品量记录，质量标准部分、药理药效部分使用的样品量和剩余量应对应。

时间上的逻辑关系 例如：某样品试制的制备记录。从备料开始、粉碎.提取、干燥、成型、包装。按工艺流程需要三天才能完成，但在核查中发现批记录只记录了一天。显然，一天之内不可能先成；所以时间逻辑上就有问题。 样品批次与实验前后的逻辑关系 处方工艺：各项研究及临床试验所用样品的试制时间与批号间的关系应对应一致 质量、稳定性研究：稳定性研究样品批号、研究时间与样品试制时间的关系应对应一致.

二、中药、天然药物药学研究核查工作中发现问题的几个主要方面（核查工作的重点） ■处方生产工艺的研究及试制 　原料前处理及来源凭证 提取纯化工艺 制剂研究 中试（试制） ■质量、稳称定性研究及样品检验

原料的前处理及来源凭证 1原料的前处理：鉴定与检验 炮制与加工 1、1 应有来源凭证和检验记录原件.必要时结合原料药生产企业销售情况进行核查. 1、2 购入时间或供货时间与样品试制时间对应一致。 1、3 购入批量是否满足样品试制的需求 2来源凭证 药厂一般是领料单；研究单位是销售小票 核查时着重看时间的逻辑性和量的逻辑性 原药材是一次购入的，还是分次购入的购入的时间点和工艺研究的时间点是否对应。量能不能满足试制和中试的需示。 需粉碎的，是否有相符的粉碎设备，出粉率记录与设备特点是否相符等。

提取纯化工艺记录中应注意的问题 当我们以某一成分的提取率、转移率为评价指标时，就需要有原药材的含量测定结果，如果采用质量标准中三批原药材的测定结果时，时间的逻辑性常常出现问题。 实验室中工艺条件考察：一般是在质量标准制定之前完成的。 工艺研究的测定项目应有独立豹一套方法和数据，不要和质是标准内容重复。

制剂研究记录应注意的几点： 1、处方工艺研究现场应有与研究项目相适应的场地，设备和仪器。所以要求设备、仪器名称和型号都要在记录中写明。 2、研制人员应从事该项工作并与申报资料的记载一致。 3、样品试制量、剩余量与使用量之间关系应对应一致。 中试（试制）记录应注意的几点 1、样品的试制应有制备记录或原始批生产记录 2、申报批准文号所需样品的试制应在本企业生产 车间内进行

一个不原始（或不规范）的原始记录范例： ***三效提取 第一次，以8倍量水，浸泡30min，提取8h；第二次，以120L水（6倍量水），提取6h，得提取液100L。

质量、稳定性研究及样品检验 研究条件、仪器设备 研究及检验必需的设备应具备 本项要求在资料和原始记录中写明所用的主要仪器设备的厂家、规格，型号等内容。同时现场考核时，确实有这些主要设备.必要时要核查仪器设备的所有权。 主要仪器设各要有使用记录 现场考核时，应检查如象高效液相色谱仪，分折天平等 的使用记录，使用记录中应该有使用人，使用时间和项目的记录，研制人员应从事过该顶工作并与申报资料的记载一致。核查这点时，把原始记录、申报资料及仪器使用记录三 者对照就能看到是否一致。

质量、稳定性研究 质量研究各项（鉴别、,检查、含量测定等〕应有实验记录、试验图谱及实验方法学考察内容。鉴别：从实验设计开始就应该开始，准备做那几味药的签别.实脸过程中实际作了那几味，成功的写进质量标准.不成功的在原始记录里有体现。记录方式应为照片和手绘图。 常见问题是照片前前后后都一样。每批次样品间，不同时间照片应该是有所不同的。 现在中药，天然药物研究中用试管反应的较少。试管反应记录是现象；核查时注意原始记录中是否有溶剂的配制记录，有显微鉴别的项目应有显微照片或显微图;重点观察的内容是什么以及归属；注意原始记录中每次是否有区别。在实际核查中发现有没有记录的；还有只简单写一句话的。

样品检验 1、图谱的打印截图问题 2、图谱的原始性问题（★实例分析见汇报附件） 数据采集方法的最后修改时间应在进样时间之前。分析方法最后修改时间应在打印之前。前两个时间点应在后两个时间点之前。 3、测定结果与药检所结果相差显著的问题

关于化学药品质量、稳定性研究 及样品检验的研发资料中常见问题分析 （北京市药品检验所 张洁萍） 汇报的内容： 核查工作中发现的具体问题 如何规范检验记录及范例

质量、稳定性研究及样品检验部分中总的核查情况： 1、申报资料中存在的问题并不是很突出，个别的试验数据、试验人员与原始记录不符等均属个别情况。 2、原始记录所存在的问题较多也较严重。

原始记录中存在的问题及剖析 实验记录的基本要求： 《药品研究实验记录暂行规定》中明确规定： 真实、及时、准确、完整，防止漏记和随意涂改。不得伪造、编造数据。

实验记录用纸: 问题：没有专用记录本或记录纸，只是普通本或普通的 活页纸（使用活页纸的情况少）。 规定：必须使用本研究机构统一专用的带有页码编号的实验记录本或科技档案专用纸。 实验日期和时间: 问题：整个质量研究只是一个时间段 如: 200年5月~7月：每一项试验没有具体时间。 规定：每次实验必须按年月日顺序记录实脸日期和时间。

实验材料： 问题1：研究所用的上市对照药品普遍没有来源证明或任何记录; 问题2：没有记录主要试剂的生产厂家、规格及批号和效期;和保存条件。 问题3：没有自制试剂的配制方法、配制时间 规定：应记录受试样品和对照品的来源、批号及效期；实验仪器设备名称、型号；主要试剂的名称、生产厂家、规格，批号及效期:自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件。

实验环境： 问题：没有实验的温湿度记录;主要是没有湿度记录。 规定：根据实验的具体要求，对于环境条件敏感的实验，应记录当天的天气情况和实验的微小气候(如:光照、通风、洁净度、温度和湿度等等)。 实验方法： 问题：常规检验方法如药典附录中收载的检验方法不必原封不动再照抄一遍，只要记录重要的信息即可：如实际称样量及如何配制等。 规定：常规检验方法应在首次实验记录时注明方法来源，并简述主要步骤。改进、创新的实验方法应详细记录实验步骤和操作细节。

实验过程：（问题较多也较集中） 问题：记录不全、过于简单，看不出实验摸索过程，基本是结论性的内容。原始记录照抄申报资料.导致申报资料的信息量甚至要多于原始记录。 A）缺少检测波长选择的紫外吸收的扫描图谱只是在记录中说明:某物质的最大吸收是**nm故以此波长作为检测波长，没有附该物质的紫外吸收的扫描图谱。

B）缺少确定色谱系统过程的相关图谱 当进行色谱系统的耐用性试验时，对流动相的比例、盐的浓度进行调整以及使用不同厂家生产的色谱柱的相关图谱.只有最终选择的色谱图。 C）无法对试验数据来源的真实性进行追溯 ◆紫外吸收的测定数据：没有打印出来的数据只是手写上去的。 ◆紫外吸收的测定数据和扫描图谱均没有测定时间。 ◆薄层色谱图没有相应的照片，只是手画的，有的甚至连手画的图示都没有。

◆气相和液相色谱图：缺乏原始性，也就是我们所说的所谓“秃头图谱”即：没有任何可追溯性的关键信息，如：带有存盘路径的图谱原始文件名和数据采集时间。 1、其中缺少数据采集时间的情况表现最为严重； 2、在稳定性研究的色谱图中出现的“一图多用”的现象 1）照搬 2）篡改数据采集时间 D）申报资料中化学鉴别项在在原始记录中根本没有。

实验记录的修改： 问题：实验时间任意涂改；实验数据任意涂改没有任何的说明。 规定：实验记录不得任意删改、修改或增减数据。如必须修改，须在修改处化一斜线不可完全涂黑，保证修改前记录能够辨，并由修改人签字，注明修改时间及原因。

三、原始记录的规范性 为了使原始记录即其有原始性和真实性，又具有全面性和规范性，建议建立一些基本检验项目的记录模板。 （★范例见汇报附件二）

三、临床试验的质量保证—稽查/视查 北京大学第一医院医学统计室 姚晨 三、临床试验的质量保证—稽查/视查 北京大学第一医院医学统计室 姚晨

稽查/视察定义 稽查(Audit)：指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试睑相关法规要求相符。 视察(Inspection)：药品监督管理部门对一顶临床试验的有关文件、实施、记录和其它方面进行官方审阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。

稽查/视察的目的 临床试验的稽查/视察是确保临床试验遵循药物临床试验质最管理规范（GCP）等有关法规，确定临床试验资料、数据完整可信，确认临床试验的过程最大限度地减少受试者风险，保护其合法权益的重要措施，是申办者对其临床试验的质量的检查，同时也是药品监督管理部门对药物临床研究实施监督管理的重要手段。

稽查/视察方式 ■常规稽查：用以确证遵守了申办者的要求、国家和当地法规。这常常是申办者对临床试验预先计划的稽查活动的一部分:针对那些须提交给药品监督管理机构以支持其上市申请的临床试验。 ■“有因”稽查/视察：也称为指导性稽查.它们通常是在申办者有理由相信研究者没有遵守临床试验的要求并且担心该中心试验数据的质量时进行，或药品监管部门根据“举报”进行“有因“视察。

临床试验观察的内容 ▲办公室内文件的视察 ▲试验现场的视察 ▲对方案依从性的视察 ▲不良事件的视察 ▲数据可靠性的视察

1、办公室内文件的视察 （1）研究者应保存的文件 FSDA批准临床试验的批件 临床试验方案和其修改的签署件 伦理委员会对研究方案和知情同意书的批件 伦理委员会对研究方案修改的批件 伦理委员会审批成员的名单 研究者与个人研究者的简历 研究单位实验室合格证书及正常值指标 试验用药品的接受、发放及退还等管理记录 临床试验监查员访视报告 互通的信件和电话、传真记录

1、办公室内文件的视察 （2）知情同意书内容 知情同意书的观察主要是核查其是否包括了GCP要求的内容。知情同意书的文件视察不包括是否签署了知情同意书、受试者是否签署了知情同意书的视察，通常是在视察现场研究者文件时进行。 知情同意书的视察应检查知情同意书是否与研究方案表述一致及是否使用了开脱责任的语言。知情同意书的语言应该能被一般文化程度的人理解，避免使用一般人难以理解的技术性语言。

2、试验现场的视察 （1）病历报告表和原始资料的视察 试验单位提供所有受试者的病例报告表和原始资料以便检查。 病例报告表上的所有致据均应在原拍资料中有相应的记录。 是否所有的不良事件和合并用药均已记录在病历报告表中.且所发生的严重不良事件已向药品监督管理部门及申办者报告.并确认合并用药是试验方案所允许的。

2、试验现场的视察 （2）试验用药品保存条件的视察 视察人员应检查所有试验药品是否保存在安全和适当的条件下。如试验药品需要冷藏保存，则应确认冷藏温度是适当的。另外，还应检查试验药品现存数量及已发给受试者的数量的记录.以保证试验药品管理无误。

2、试验现场的视察 （3）知情同意书的现场视察 ■视察所有的知情同意书，以确认受试者或其合法代表或见证人、研究者或其代表是否签署知情同意书，且签署的日期是在试验步骤开始之前。如因为某些特殊理由使得知情同意书的签署本在试验之后完成，补签时应签署补签当日的日期并说明迟签的原因。 ■确定每位受试者均签署了正确的知情同意书。如果知情同意书在试验过程中已做了修改，则应确定在伦理委员会批准修正件后，受试者全部使用了知情同意书的修正件。

2、试验现场的视察 （4）试验设备的视察 试验现场的视察，还包括对研究方案要求的各种检查设备的视察。如检查设备合格证的有效期和设备使用的SOP确认试验方案所要求的设备用于完成所需检查的时间是充分的。

2、试验现场的视察 （5）临床试验人员资格培训的视察 确认研究单位所有参加研究的人员，具备相当的资格并接受了如何依从研究方案实施临床试验的培训。一般情况下，视察人员将核查参试人员的个人简历，特别是研究人员接受GCP和相关法规、研究方案如何填写病历报告表的培训记录，以及监查员记录的研究者会议或研究单位试验前会议纪要。

3、对方案依从性的视察 1）是否制定并执行了保证依从试脸方案的措施。 2）所获得的试验数据是否符合研究万案的要求。 3）试验各步骤的实施方法及完成时间是否依从了研究方案的要求。 4）监查员是否自始自终按要求进行了监查，且是否发现、解决和报告了有关问题。 5）是否有下列情况的受试者 虽不完全符合入选标准但入组参试 在试验中产生符合排除标准但未终止 接受错误治疗或错误剂量 接受不准使用的伴随用药。

4、不良事件的视察 （1）记录中的所有不良事件是否已准确完整地记入病历报告表。 （2）病倒报告表中的所有不良事件是否在报告中准确统计分析 （3）所有严重不良事件是否在规定的时间内报告了有关部门。 （4）所有发生不良事件的受试者是否得到了应有的医疗保护。

　　5、数据可靠性的视察 （1）数据可靠性视察的内容 对数据可靠性视察的内容包括病历报告表数据处理和统计分析过程的视察。试验前申办者可在指定的SOP中对数据的容错率做出规定。如出现下列情况应对数据可靠性进行视察: △应有或特定的数据分析被遗漏或省略。 △受试者访视或检查结果的缺失。 △受试者未完成试验但没有任何解释。 △不恰当的知情同意书。

5、数据可靠性的视察 （2）病历报告表数据的视察 随机抽查一定比例的病例报告表并与原始记录进行核对，确认是否病例报告表上的所有数据与原始资料中的一致。试验方案中要求的数据是否已由原始资料完整准确地记入了病例报告表。

从数据库中随机选择一些病例的数据与CRF进行核对，确认抽查的数据库内的数据与病例报告表中的记录一致。 5、数据可靠性的视察 （3）数据管理过程的视察 检查数据管理计划，数据库的建立与录入，有无计算机数据核查程序、数据是否在盲态下进行检查、申核?确认所有的数据疑问的修改均按研究者疑问表回答内容进行。 从数据库中随机选择一些病例的数据与CRF进行核对，确认抽查的数据库内的数据与病例报告表中的记录一致。

临床试验的随机化分配方案是否具有可重现性，试验的设育、揭盲及紧急破盲过程是否均有详细的记录。 5、数据可靠性的视察 （4）统计分析过程的视察 临床试验的随机化分配方案是否具有可重现性，试验的设育、揭盲及紧急破盲过程是否均有详细的记录。 统计专业人员是否很据临床试验方案制定详细的统计分析计划书，并在数据锁定前确定.所有统计分析过程有无可读的程序化的源代码?统计分析是否按照统计分析计划书进行。

常见问题分析（1） 知情同意不恰当 许多是知情同意过程的问题。有些受试者没有在进行方案中规定的操作之前签署知情同意书；受试者没有在试验方案修改后的新知情同意书上签字；知情同意书没有正确地签署日期；或者使用了未批准的版本。

常见问题分析（2） 未依从试验方案：申办者需要保证没有违反试验方案中特定的入选标准和排除标准；试验过程中出现的严重不良事件或死亡均及时地报告给申办者；受试者没有服用禁止服用的药物；而且受试者没有同时参加多个临床试验。另外，试验方案要求的检查如果没有做要有详细的记录。

常见问题分析（3） 原始文件不全：所有受试者的原始记录都应该提交给稽杳员，所有的筛选失败者的记录也应该存在。CRF和原始文件的不一致是很常见的稽查发现，如原始文件上的不良事件没有记录在CRF中。另外，对脱落的受试者随访记录差是常见的发现。有记录表明你已竭尽所能联系失访的受试 者。原始文件中没有记录该受试者正在参加试验也是稽查的一个常见发现。

常见问题分析（4） 试验用药品的记录问题：研究者和研究人员有责任保存准确和完整的记录，包括药物的收讫和归还记录，试验用药品记录表和CRF中用药记录的一致性。患者未归还的药物也应该有清晰的记录。

如何应对稽查/视察 准备阶段: . ■研究者应明确视察的目的，尽可能作好相应的准备。 ■通知申办者或临床研究合同组织，他们会在视察前安排访视视 ■应确定视察员/稽查员关心的问题均可以满意回答。 ■准备视察员的工作室. ■提供视察员要求的相应临床试验文件。

■主要研究者或试验的研究者应在视察/稽查的初始阶段与视察员/稽查员交流。 如何应对稽查/视察 稽查及视察中： ■主要研究者或试验的研究者应在视察/稽查的初始阶段与视察员/稽查员交流。 ■主要研究者需向视察员介绍研究背景、解释试验目的，计划受试者人数、试验方法及步骤。 ■研究者应在整个过程中谦恭职业化，至少有一位研究者随时陪同视察员。 ■在稽查或视察中，研究者提供视察员需要的相应文件。

视察员/稽查员会关注研究者对试验方案的全过程 如何应对稽查/视察 视察员/稽查员会关注研究者对试验方案的全过程 ■研究者是否熟悉方案；是否制定了保证依从性的措施；是否按方案要求获得临床数据；是否依从实施各步骤检查 ■受试者是否签署知情同意书后参加试验 ■确定参加人员资格及对方案实施的培训 ■研究者是否了解并熟悉药品的性质及安全性；试验药品管理制度。 ■试验方案要求的检查设备的视察 ■随机抽查CRF与原始资料进行比较 ■CRF是否按规定及时填写，其准确及完整性 ■不良事件是否记录完整，受试者不良事件的随访及治疗，严重不良事件的报告 ■双盲试验的破盲情况；奇异数据的核实及说明

■研究者应就问题回答问题，不要涉及问题之外的问题。 ■主要研究者在稽查或视察中.应保证有时间回答问题，并拒绝不合理的要求。 如何应对稽查/视察 稽查及视察中： ■研究者应记录每一个意见、顾虑及问题。 ■研究者应就问题回答问题，不要涉及问题之外的问题。 ■主要研究者在稽查或视察中.应保证有时间回答问题，并拒绝不合理的要求。 ■尽力在视察中把问题解决，如遇到不合理的要求应及时与申办者联东。 ■在视察结束后，应提供给申办者报告。

■按照GCP实施临床试验是每一个研究者义不容辞的责任。 如何应对稽查/视察 稽查或视察结果： ■按照GCP实施临床试验是每一个研究者义不容辞的责任。 ■若违背GCP就可能会出现：不能提供所需的原始资科;研究者违背试验方案、临床试验涉嫌违规。 ■这将得到国家法规部门的处理，处理结果可能为：不批准或延迟批准；己批准品种撤销文号；对研究者及申办者加以限制；取消研究者的研究资格。

四、中药（化学药）研发发 思路与材料书写（药学研究部分） 四、中药（化学药）研发发 思路与材料书写（药学研究部分）

中药、天然药物注册技术及常见问题分析（田恒康） 汇报的内容： ●制备工艺 ●质量标准 ●稳定性

一、制备工艺的研究 （一）原料药的前处理（★见汇报附件） 1、原料的鉴定与检验 2、对特殊原料的要求 3、药材的炮制与加工 （二）剂型的选择 1、剂型研究的意义 2、剂型选择的依据 3、中药注射剂

（三）工艺路线的设计 （四）工艺研究的评价方法 （五）评价工艺的要素 （六）提取工艺研究

（七）分离与纯化工艺研究 （八）浓缩与干燥工艺研究 （九）制剂成型性研究 （十）中试研究

二、质量标准研究的技术要求 （★见汇报附件） 1、名 称 2、处 方 3、制 法 4、性 状

5、鉴别 6、检查 7、浸出物测定 8、含量测定

9、功能与主治用法与用量 10、规格 11、贮藏

三、稳定性研究的技术要求 　　■影响因素试验 　　■加速试验 　　■长期试验 　　■上市后的稳定性研究

样品的批次和规模 ■影响因素试验 可采用一批小试规模样品 ■加速试验和长期试验 应采用3批中试以上规模样品 包装材料及封装条件 ■应与拟上市包装一致 上市后的稳定性研究 ■实际生产规模的药品 ■留样观察

●申请临床的新药 6个月的加速试验 6个月的长期试验 必要时提供影响因素试验 ●申请生产的新药 已完成（至少18个月）的长期试验 ●仿制药品 长期试验

谢谢！