(二) 微生物学发展史 8000年前-1676年，酿造、医疗、其他 1676年-1861年，发现、描述微生物 1 史前期 2 初创期 3 奠基期 4 发展期 5 成熟期 8000年前-1676年，酿造、医疗、其他 1676年-1861年，发现、描述微生物 1861年-1897年，微生物生理学、病原菌 1897年-1953年，生化水平、普通微生物学 1953年以后-今，分子生物学水平

1 史前期 曲蘖酿酒 时间：8000年前～1676年 特点：个体(未见细菌) 思想方法：实践-实践-实践 代表人物：中国劳动人民 龙山文化时期 曲蘖酿酒 裴李岗.磁山文化时期

感性认识阶段 进展：人们不自觉地与微生物频繁地打交道，并凭自己的经验在实践中开展利用有益微生物和防治有害微生物的活动。由于在思想方法上停留在“实践—实践—实践”的基础上，因此只能长期处于低水平的应用阶段。 贡献：人民在自己的生产实践中都累积了许多利用有益微生物和防治有害微生物的经验，例如发面，天然果酒和啤酒的酿造，牛乳和乳制品的发酵以及利用霉菌来治疗一些疾病等。

我国古代对微生物的利用 （1）酿造 我国酿酒工艺 我国人民在距今约8000年至4500年间，已发明了制曲酿酒工艺：曲蘖酿酒起源于约8000年前，4000年前的“龙山文化时期”酿酒技术已经十分发达，商代（公元前17世纪到公元前11世纪）酿酒已成为独立的手工业。 在2500年前的春秋战国时期，已知制酱和醋。 在宋代，能制造优良的红曲。 1）历史悠久： 公元前17世纪，甲骨文“酒”、“醴”； 公元前4世纪，《书经》 “若作酒醴，尔惟曲蘖”； 公元前3世纪，《吕氏春秋》“仪狄作酒禹饮而甘之”；《淮南子》（公元前2世纪）“清鞅之美，始于耒耜”；《酒诰》（3世纪，晋代）“酒之所兴，肇自上皇，或云仪狄，一曰杜康。有饭不尽，委余空桑，郁积成味，久蓄气芳。本出于此，不由奇芳。” 2）工艺独特： 按酿制原理大体可分为果酒类、啤酒类、曲酒类、蒸馏酒类等。 3）经验丰富： 在制曲和酿酒技术上有丰富的经验，《齐民要术》、《开工天物》等。 4）品种多样： 曲种上：散曲、小曲、饼曲、草药曲、红曲、干酵等；酒品种上：《齐民要术》中记载39种； 菌种上：经过精心选择和独特培养后，已选育出以根霉、米曲霉、酵母菌、红曲霉、毛霉为主体的各种曲种。

（2）医疗 在两千年前，我国人民已经初步认识到许多疾病具有传染性，公元前5世纪，已知道驱逐狂犬，以预防狂犬病，知道用麦曲治疗腹病； 三国时代，名医华佗，创麻醉术及剖腹外科，主张割去腐肉以预防传染； 宋真宗时代（公元968-1022），创造“以毒攻毒”的免疫方法，发明用种人痘预防天花。后来相继传到俄国、日本、朝鲜，并于1717年经过土耳其传到英国，继而传到欧洲及美洲各国。英国的秦纳（E. Jenner 1796)受到启示，在种人痘的基础上发展用种牛痘预防天花。

Edward Jenner (1749～1823) 　　英国乡村医师。发明牛痘接种法。1749年 5月17日生于英格兰格洛斯特郡伯克利一个牧师家庭,1823年2月26日卒于家乡。13岁随邻近的外科医师学徒，后至伦敦，师从J.亨特。1773年返回故乡行医。1803年后于伦敦皇家詹纳学会工作。1813年获剑桥大学博士学位。 　　18世纪时，天花流行，夺去无数人的生命，当时中国发明的种人痘预防天花的方法已传入英国，并被一些医生所采用，但此法不够安全。詹纳注意到患过牛痘者不会感染天花。1780年他发现牛乳头上所生的不同疱疹都能传染给人,但只有1种疱疹的脓浆可以预防天花。他称引起牛疱的物质为“病毒” (virus)。1796年他首次试验给一名8岁儿童接种牛痘预防天花,取得成功。1797年他将这结果写成短文，送皇家学会，受到拒绝。1798年自费出版《种牛痘的原因与效果的探讨》。经过许多周折牛痘接种法方得到公认。1802及1806年英国国会先后奖给他3万英镑以表彰其贡献。他的爱好广泛,喜欢写诗、拉提琴、观察生物。

（3）其他 后魏时（公元6世纪）的贾思勰《齐民要术》就详细地记载了制曲和酿酒的技术，还记载了栽种豆科植物可以肥沃土壤。 在900年前，利用自养细菌生命活动的胆水浸铜法已经正式用于生产铜。 在农业方面，在2000年前，已发现豆科植物的根瘤有增产作用，并采用积肥、沤粪、压青和轮作等农业措施，来利用和控制有益的微生物的生命活动，从而提高作物产量。

2 初创期 时间：1676年～1861年 特点： 显微镜下见到微生物 形态描述，200年左右 代表人物： Leeuwenhoek-- 微生物学先驱者

1664年，荷兰人列文·虎克曾用原始的显微镜对生长在皮革表面及蔷薇枯叶上的霉菌进行观察。

形态学发展阶段 进展：在这一时期中，人们对微生物的研究仅停留在形态学描述的低级水平上，而对它们的生理活动及其与人类实践活动的关系却未加研究，因此，微生物学作为一门学科在当时还未形成。 微生物学的先驱者：十七世纪最伟大的业余科学家 —列文·虎克（Antony van Leeuwenhoek） 只上过中学的布店学徒工 英国皇家学会会员Member of Royal Socie 巴黎科学院通讯院士

（2）用显微镜观察了许多微生物，1676年首次观察到细菌； （3）发表论文400篇，其中375篇寄往英国皇家学会发表。 列文虎克的贡献： （1）制作了419架显微镜或放大镜，50－200倍，266倍； （2）用显微镜观察了许多微生物，1676年首次观察到细菌； （3）发表论文400篇，其中375篇寄往英国皇家学会发表。 列文虎克： “我知道，我是对的” “生活在整个荷兰的全部人数，还没有我每天嘴内所带有的小生物那么多” 墓志铭： 九十年，十个月又两天

3 奠基期 时间：1861年～1897年 特点： 建立了一套独特研究方法，进入生理学领 域的研究，寻找病原菌 思想方法：实践-理论-实践 代表人物： (法)L.Pasteur--微生物学奠基人 (德)R. Koch--细菌学奠基人

生理学发展阶段 进展：微生物学开始创建；开始运用“实践—理论—实践”的思想方法开展研究；微生物学的研究从形态描述推进到了生理学研究水平；创立了一套独特的微生物学研究方法；进入了寻找人类和动物病原菌的黄金时期（1870s－1920s） 。 贡献： 法国的巴斯德（Pasteur） —微生物学的奠基人，“微生物学之父”。 德国的科赫（Koch） —细菌学的奠基人。

在观察的领域，机遇只垂青于有准备的头脑 —— Louis Pasteur (法)L.Pasteur主要贡献： （1）提出了生命只能来自生命的胚种学说，否定了自然发生学说（1861年）； （2）指出了传染病、发酵、腐败的真正原因是微生物活动的结果； （3）在人类防病治病方面的贡献，发现病原菌减毒可诱发免疫性，首次制成狂犬疫苗，证实了免疫学说。 （4）建立了一系列消毒、灭菌的方法。 在观察的领域，机遇只垂青于有准备的头脑 —— Louis Pasteur

Louis Pasteur批驳“自然发生说”的实验

(德)R. Koch--细菌学奠基人 荣获1905年诺贝尔医学与生理学奖 柯赫主要贡献为： （1）建立了研究微生物的一系列重要方法，如，发明了固体培养基、微 生物的纯种分离、显微染色技术、显微摄影技术等； （2）利用平板分离方法寻找并分离到许多病原菌，如炭疽病菌（1877）、 结核杆菌（1882）、链球菌（1882）、霍乱球菌（1883）等； （3）提出了柯赫法则（1884）。 1905年，科赫获得了诺贝尔医学和生理学奖，主要是为了表彰他在肺结核研究方面的贡献。 1982年，我国邮电部发行了一枚纪念邮票，纪念科赫发现肺结核病原菌一百周年。

科赫法则（Koch’s postulates） 病原微生物总是在患传染病的动物中发现而不存在于健康个体中； 这一微生物可以离开动物体，并被培养为纯种培养物； 这种纯培养物接种到敏感动物体中，出现特有症状； 该微生物可以从患病的实验动物中重新分离出来，并可在实验室中再次培养，此后它仍然与原始病原微生物相同。 Robert Koch

李斯特（Joseph Lister）与其外科消毒术     英国医生Joseph Lister（1827-1912）通过防止手术伤口的感染，彻底改变了外科手术。受到巴斯德（Luis Pasteur）“空气中的微生物导致了食物腐败”学说的启发，李斯特怀疑手术伤口的化脓发炎也是微生物引起的。 进而他尝试将大剂量的饱和石炭酸溶液注入伤口进行消毒。尤其令他自豪的是，在他坚持定期用石炭酸处理病人伤口后，病人不再出现坏疽现象。他的研究为细菌致病理论提供了有力的证据，尽管直到十年后，各种疾病与其致病菌之间的关系才被一一确定。      此后，李斯特改进了消毒的方法，发明了无感染手术即通过保持手术室洁净和使用无菌器械来防止细菌侵入伤口。这些手段更适合用于消毒伤口以杀死已侵入的细菌。 1883年，李斯特（Joseph Lister）因他的杰出贡献被册封为爵士，不久晋升为男爵并成为上议院议员。《英国医学杂志》声称李斯特的发明所拯救的生命超过了在19世纪所有战争中牺牲的总人数。

4 发展期 时间：1897年～1953年 特点：进入生化水平的研究 形成综合性普通微生物学 代表人物：(德)E. Buchner

生化水平研究阶段 进展：该时期是微生物学发展迅速的时期，开创了微生物生化研究的时代，各学科相互渗透，形成了许多应用微生物的分支学科，如抗生素发酵、有机酸发酵、氨基酸发酵等；发现微生物的代谢统一性，开展寻找微生物的有益代谢产物，出现了微生物学发展史上的第二个“淘金热”；青霉素的发现推动了微生物工业化培养技术的突飞猛进。

1897年，德国人布赫纳（E.BÜchner)研究磨碎了的酵母菌的发酵作用，用酵母菌无细胞滤液进行酒精发酵取得成功，把酵母菌的生命活动和酶的化学紧密联系起来。建立了现代酶学、开创了微生物生物化学研究的新时代。 1887年以后，俄国人维诺格拉斯基（Winogradsky）发现了铁细菌、硫细菌、硝化细菌等化能自养菌；第一次从土壤中分离出厌氧的自生固氮菌—巴氏德梭菌等；开辟了研究微生物生态和微生物在自然界物质循环中作用等重要课题，奠定了土壤微生物学的基础。

贝杰林克（Beijerinck)，荷兰微生物学家，1888年，成功地从豆科根瘤中分离出根瘤菌，揭示了共生固氮现象等；1891年，又最早分离和发现了好氧的固氮细菌；是土壤微生物学的奠基人之一，对普通微生物学的发展也做出了突出贡献。 1899年，奥梅梁斯基发现了分解纤维素的厌氧性细菌。 1892年，伊万诺夫斯基发现烟草花叶病毒，开创了病毒学。

1929年，英国细菌学家Fleming发现了青霉菌产生抑菌物质—青霉素，为疾病的化学治疗开辟了新的途径。促使科学家们纷纷从微生物中寻找这类抗生物质。 他在进行葡萄球菌的培养过程中发现，污染有青霉菌菌落的周围完全不长葡萄球菌，进一步的研究发现，这种抑菌物质存在于青霉菌的发酵液中，称为青霉素。

Alexander Fleming

1944年，美国土壤微生物学家Waksman等找到了由链霉菌产生的链霉素；随后相继找到了氯霉素、地霉素、四环素、金霉素等数百种抗生素，这些工作促使抗生素的研究从筛选到提纯全面展开，形成了一套完整的抗生素工业系统。 从19世纪末到20世纪40年代末，是微生物学发展迅速的时期，各学科相互渗透，形成了许多应用微生物的分支学科，如抗生素发酵、有机酸发酵、氨基酸发酵等。

5 成熟期 时间：1953年～现在 特点：理论--深入到 分子生物学 实践--深入到 生物工程水平

分子生物学发展阶段 从1953年4月25日Watson和Crick在英国的《自然》上发表DNA结构的双螺旋模型起，整个生命科学就进入了分子生物学研究的新阶段。 特点： （1）微生物学迅速成长为一门十分热门的前沿基础学科； （2）在基础理论的研究方面，微生物迅速成为分子生物学研究中的最主要的对象； （3）在应用研究方面，向着更自觉、更有效和可人为控制的方向发展，至70年代初，成为新兴的生物工程中的主角。 微生物在生物工程中的应用，微生物学发展史上的第三个“淘金热”。

1941年，Beadle和Tatum用粗糙脉孢菌（Neurospora crassa)分离到几个营养缺陷型突变株，根据研究结果，提出了“ 一个基因一个酶 ” 假说。遗传学研究进入生化遗传学阶段。 1944年，Avery在研究细菌的转化因子时，发现了DNA的作用，揭示了基因的化学本质，从而证实了遗传的物质基础。 1961年，Jacob 和Monod提出了乳糖操纵子学说，证实大肠杆菌乳糖代谢的调节是由一套调节基因控制的，建立了微生物代谢调控的基础。 1965年，Nirenberg破译了DNA碱基组成的三联体密码，揭示了生物同一性的本质。此后，DNA序列分析、DNA复制机制、DNA分子杂交、蛋白质生物合成等方面的研究以惊人的速度发展。

1973年，Cohen等首次将两个不同质粒的DNA进行体外重组，转化大肠杆菌成功，奠定了遗传工程的基础。此后遗传工程的研究取得多方面的成就。 1979年，将人的胰岛素A、B链基因转入大肠杆菌，并获得了表达。高等真核生物的基因在原核生物中的成功表达，使得利用转基因微生物（基因工程菌）生产多肽药物（基因工程药物）成为可能。此外，微生物基因工程方法应用于动植物，构建转基因动物和转基因植物，使生物技术得到全面发展。

20世纪80年代后期，微生物学在分子水平上的研究得到全面快速发展，在短期内取得了多方面的突破性进展，形成了分子微生物学。即利用分子生物学的技术方法研究微生物形态、生理、遗传、生态、分类等基本生物学规律。 1994年，提出了蛋白质组（Proteome)的概念，20世纪末以来，蛋白质组研究技术和方法逐渐成熟和完善，微生物蛋白质组研究全面展开，建立了蛋白质组学（Proteomics).

1995年，美国首先测定了流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae) 的全基因组序列。从此，微生物基因组(genome)的研究范围不断扩大，目前，已经完成了100多种微生物的基因组全序列的测定，他们分属于Woese系统发育树中的细菌、古菌和真核微生物，如大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、酵母菌和詹氏甲烷球菌等。(微生物基因组测序） 20世纪末，从转录组（transcriptome)水平上的研究工作也开始起步，并取得了可喜的进展。