心肌病诊断治疗10年进展 广州市第一人民医院 李广镰

一、定义与分型 定义：“伴心功能不全的心肌疾病” –WHO（1995） 分型( WHO 1995） 原发性心肌病： 扩张型心肌病 ( DCM ) 肥厚型心肌病 ( HCM ) 限制型心肌病 ( RCM ) 致心律失常型右室心肌病 ( ARVC ) 未定型心肌病 ( LVNC，心尖气球综合症 ) 继发性心肌病：缺血性 / 扩张性 / 酒精性 / 围产期 / Chage…… ACC / ESC：HCM专家共识文件（2003） AHA：心肌病当代定义与分类（2006） - 建议分为遗传性、混合性、继发性心肌病 中华医学会心血管病分会：心肌病的诊断与治疗建议（2007） - 分型基本同WHO

解剖结构与功能障碍的分类 心力衰竭 心腔正常或缩小 心室壁肥厚 心室扩大 舒张 功能障碍 收缩 功能障碍 扩张型心肌病 (DCM) LV心肌致密化不全 (LVNC) 致心律失常右室心肌病 (ABVC) 缺血性心肌病 (ICM) 围产期心肌病 (PPCM ) 酒精性心肌病 肥厚型心肌病 (HCM) 限制性心肌病 (RCM) 心肌淀粉样变 Fabry disease 心力衰竭

二、病因病理学研究的进展 原发性心肌病的遗传学研究 继发性心肌病的感染/免疫学研究 - 致病基因的筛查与定位 - 致病基因的作用机制 - 致病基因的调控与基因治疗 继发性心肌病的感染/免疫学研究 - 病毒的分子检测 - 免疫介导的心肌损伤 - 抗体标志物的检测

DCM的病因学研究 获得性(非遗传性 )DCM 以心室扩大和收缩功能障碍为特征 心力衰竭的第三位发病原因 - 美国：患病率 3.6 / 万 - 中国阜外医院调查全国9个地区8080例：患病率 1.9 / 万 主要死因为心衰和心律失常，5年病死率15%~50% 既有遗传因素又有非遗传因素引起的混合性心肌病 获得性(非遗传性 )DCM 免疫和病毒感染( 柯萨奇B)是的最常见原因 免疫介导的心肌损害是重要病因及发病机理；抗心肌抗体如抗腺嘌呤核苷易位酶( ANT )抗体、抗β1受体抗体、抗肌球蛋白重链( MHC)抗体、和抗胆碱-2( M2)受体抗体等都被公认为是DCM的免疫标志物

DCM的遗传学研究 家族性( 遗传性)DCM 20%~35%的病例呈家族性发病或有基因突变 常染色体显性遗传：占56％。主要与3个致病基因有关： --不伴传导障碍的患者与心肌肌动蛋白基因( cardiac actin, 15q14 ) 、肌联蛋白基因(desmin, 2q31)有关； -- 伴传导障碍的多由核纤层A / C基因(lamin A/C)突变所致。 常染色体隐性遗传：占16％ -- 预后不良 性连锁遗传：占10％ -- 多伴骨骼肌病变；致病基因为定位 Xp21的肌营养不良蛋白基因(dystrophin)、Xq28 tafazzin基因 其他： -- β 肌球蛋白重链基因(beta myosin heavy chain , MYH7 ), 心脏肌钙蛋白基因 (cTNT2 ), phospholamban (PLN gene), 以及cardio-specific exon of metavinculin (VCL gene)也被认为是家族性DCM的致病基因

DCM 的遗传研究临床价值 国内外多个大规模家族性和对比性研究表明： 家族性病例与散发病例相比，发病年龄、确诊年龄、以及进展到死亡或心脏移植时的年龄都较轻， 5年生存率也低 基因诊断可早期发现尚无临床症状的家族性病例， 及早治疗( 安装起搏器 )， 以降低或延缓死亡， 具有预测价值

致心律失常性右室心肌病 arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) 1977年Fontaine等首先描述 右室壁为脂肪和纤维组织代替，导致右室的结构和功能不全， 患病率0.02~0.1%，男:女= 2.7 : 1 平均发病年龄约 40±14岁 临床表现 -- 症状：心悸( 64% )，眩晕( 30% )，晕厥（2%） -- ECG胸前导联T倒，QRS≥110 ms，室速； -- UCG检查右室扩大，与DCM以左室扩大为主不同 治疗 -- 疗效不佳，射频消融、药物和/或 ICD 治疗，复发率高

ARVC 的病因 30%~50%为家族性发病 已鉴定的突变基因包括 2006年英国P.Syrris报道86例患者，携带异常基因者中66%有猝死的家族史 已鉴定的突变基因包括 雷诺丁受体基因( Ryanding receptor-2, RYR-2), desmoplakin ( ARVC8 ), 盘状球蛋白 ( plakorlobin, Naxos ), plakophilin ( ARVC9 )，β型转化生长因子( TGF β-3, ARVC1 )等

左室心肌致密化不全 left ventricular non-compaction ( LVNC ) 在正常胚胎发育的第32天，原始心室心尖区开始生发 心内肌小梁，经过重吸收和重构过程，于第72天完成 致密化过程。如这一过程失败，则引起LVNC 儿童病例多呈家族性： 与 Xq 28染色体上的G4.5基因突变有关、 也有报道指与RKPB12、11p15、LMNA突变有关 成年人多因心力衰竭就诊 临床表现气促、心功能不全、各种心律失常、心脏扩大； 至今最大系列的报道中，44个月有48% 的病人死亡或心脏移植 诊断与治疗 临床表现与治疗类似DCM UCG可与DCM鉴别

左上图为34岁LVNC病人的舒张末期胸骨旁短轴切面，LV扩大( LVED为预计值的118% )，侧后壁粗大肌小梁 UCG：左心室扩大，受累心室壁分两层：心外膜层薄而致密，呈均匀低回声；心内膜层厚而不致密、肌小梁粗大、小梁间有与左室沟通的充满血液的深陷隐窝，呈网络化强回声。主要累及心尖部、心室侧壁和下壁 右上图为36岁初诊为心尖 HCM，后确诊LVNC病人的舒张末期四腔切面，心尖可见增粗的肌小梁和隐窝 右下图为其4岁儿子的胸骨旁短轴切面，可见心肌呈致密的和非致密的2层，彩色 Doppler 显示LV腔与隐窝间的血流

心尖气球样综合症 Apical ballooning syndrome(ABS) takotsubo 心肌病、应激性心肌病 临床表现为急性快速发生的可逆性的 左心室扩大和收缩功能不全， ECG/心肌酶改变酷似STEMI， 但冠脉造影无冠状动脉病变， 心理刺激是常见原因，多见于绝经期女性 2006年意大利学者M.Gianni等对本病14项研究的复习表明 ABS约占STEMI患者的2%，大多数为绝经期后妇女。 临床表现：68%胸痛、18%有气促，心源性休克(4.2%)和室颤(1.7%)不常见 ECG : 81.6%的病人发现ST段抬高，64.3%有T波异常，32%出现Q波 心肌标志物: 轻度升高者约占86%，74.4%去甲肾上腺素浓度升高。 典型病例: 入院时有LV功能异常，平均LVEF 20%~49%，但数天至数周后，所 有病人LV功能戏剧性恢复。 预后良好，住院死亡率1.1%，需心脏复苏者3.5%

心尖气球样综合症 64岁，女性， 胸骨后压榨性疼痛1天 2007年2月12日入院 ECG : ST II,III,AVF抬高 Myo, TNT, CK-MB升高 CA: 左、右冠脉均正常 左室造影：收缩期心尖区呈瘤样扩张

HCM 的遗传学研究 HCM是一类影响心脏肌节蛋白代谢，导致后负荷不升高情况下心肌肥厚和重新排列，最终引起猝死的遗传性疾病 1958年Teare首先报道 最常见的遗传性心脏疾病 - ACC/ESC (2003)：成人患病率为1/ 500 - 中国阜外医院8080例调查：患病率约0.18%，全国约有100万HCM患者 儿童和青少年心源性猝死的最常见病因 - 年轻人的猝死40%与HCM有关 55%的病例发病呈家族聚集性， - 大多数呈常染色体显性遗传 基因多态性疾病 - 75%是编码肌小节结构蛋白的基因突变所致

HCM 的遗传学研究 已被鉴定出18个致病基因，约400个位点突变 50%~85％的患者源自三种心肌肌节蛋白基因的突变： 1） ß -肌球蛋白重链基因(ß-myosin heavy chain,MHC /MYH) 2） 肌钙蛋白T基因(cardiac troponinT genes，cTNT) 3）肌球蛋白结合蛋白-C基因(myosin-binding protein C, MYBPC )。 - 此外还有肌球蛋白轻链基因1和2 (myosin light chain 1 and 2,MLC1/2),肌动蛋白基因(cardiac -actin ), titin and mitochondrial DNA. 国内报道汉族人中至少有6个基因变异与HCM发病相关，检出HCM基因突变频率较高的是MYH7和MYBPC

Fabry disease 是一种X-染色体连锁、隐性遗传的疾病， 溶酶体α-半乳糖苷酶缺乏，导致糖鞘脂(glycosphingolipid) 在各组织细胞内积存，致多器官受累。已发现48个相关的基因突变 Fabry病的心脏受累特征是心肌肥大，临床表现类似于HCM，且鉴别诊断困难。在按HCM治疗的病人中，约有5%实际上是Fabry病人 CMR可提供鉴别诊断线索，但确诊仍需病理活检或基因组分析 Fabry’s 的CMR表现 临床表现与HCM很相似，都有心室肥厚，心腔缩小，鉴别困难 DE-CMR检查除同样有心肌肥厚外，遗传学检查证实的Fabry患者中，50%的下侧壁基底处发现有造影剂高增强斑（箭头所指），可与HCM相鉴别；这些心内膜下的高增强斑常常是散在的，与心肌梗塞所致者也不同

心肌淀粉样变性（ Cardiac amyloidosis ） 家族性者呈常染色体显性遗传，由甲状腺素运载蛋白变异导致心肌纤维间广泛性淀粉样蛋白沉积，已发现50个以上的相关位点突变 限制性心肌病的常见原因，表现为舒张期，此后收缩期心功能不全 UCG / CMR 可发现心内膜明显增厚，心室腔缩小，心房扩大 预后不佳，可在心衰发生后短期内引起心脏死亡。 1例心肌淀粉样变病人的DE-CMR，与另1例心肌淀粉样变病人的尸检大体标本和病理切片作比较。注意心内膜明显增厚，其内膜下高增强的分布与病理所见的广泛性心肌淀粉样变的分布一致 LV 的高增强在心肌淀粉样变病人中往往是广泛性分布的。虽然可出现类似于冠心病的心内膜下受累，但其分布常是全心脏的，不与任何冠状动脉特定的灌注区域相匹配。我们的经验是：如果在心腔扩大之前发现大部分LV心肌（>50%)受累,且明显不按冠脉供血范围分布， 心肌淀粉样变的诊断有高度可能性

心肌病致病基因的重叠 限制型心肌病 肌营养不良 脂肪营养不良等 肥厚型心肌病 左室心肌致密不全 心律失常 扩张型心肌病 引发某种心肌病（如DCM）的致病基因，与引发其它种类心肌病，以及其他遗传性疾病的突变基因相互重叠 限制型心肌病 肌营养不良 脂肪营养不良等 肥厚型心肌病 左室心肌致密不全 心律失常 扩张型心肌病

心肌细胞凋亡的过程 心肌的生成、发育、维持存活和功能都需要基因调控 基因的变异使心肌向不同方向发展 或萎缩、或增生、或变性、或失能 最后走向凋亡 国外学者研究细胞凋亡过程，以有900多个细胞的线虫为标本 凋亡分4个步骤： -- 首先决定哪一个细胞死亡； -- 然后被决定的细胞进入死亡过程； -- 然后死亡的细胞被存活的细胞所分泌的物质分解： -- 最后，分解后的残余物质被吸收 没有剧烈争斗的场面，像古罗马人执行的“十一制”，冷静、条理、服从 也是4步：1、宣判死刑（挑选死者） 2、执行死刑 3、清理死亡现场 4、消灭证据 是一种延续物种生存的程序性死亡

心脏科医生需要补课 1995年WHO对心肌病的定义和分类是一大进步， 近年来对心肌病分子遗传学的研究进展，使人们对 过去认为病因不明的心肌疾病的遗传学有了更多了解 遗憾的是心脏病专家对之了解甚少 2002年I.M van Langen 等对荷兰所有的心脏病专科医生进行调查， 每位分给5名HCM病人，要求对之作遗传学检查与处理 -- 41% 的医生不能提出任何关于HCM的遗传学建议（如家族筛查） -- 38% 将病人转介给临床遗传学专家 -- 极少数 开始对患者作DNA检查 心脏科医生对自己遗传学知识的自我评价平均只有3.3~5.1分( 0~10分) 作者认为：荷兰心脏专科医生的遗传学知识和临床遗传学实践的水平不足，对病人的遗传学关注很差，因而需加强教育、制定指引、建立与临床遗传学医生的工作联系

三、诊断学进展 遗传学基因诊断：有可能提供病因学诊断依据，并为我们发现潜在的患者、预测预后和决定治疗提供帮助 DCM 三、诊断学进展 超声心动图和心电图仍是最常用的可靠诊断工具 CT, 磁共振，冠脉造影被越来越多地使用 但他们只能提供病理学，而非病因学诊断依据 心肌活检虽然被作为金标准，但有限度(侵入性、取材、敏感性) 遗传学基因诊断：有可能提供病因学诊断依据，并为我们发现潜在的患者、预测预后和决定治疗提供帮助 HCM

缺血性心肌病与扩张性心肌病的 CMR 鉴别 2例心衰病人的CMR短轴显像 上行为 DCM患者 下行为冠心病患者， 都有LV扩大（左图）和收缩期前间隔局部运动异常（中图） DCM患者无疤痕组织引起造影剂高增强区； CHD患者可在前间壁见到与既往心肌梗死相应的透壁高增强区（右图） 几乎所有缺血性心肌病 / 既往曾心肌梗死的病人都有心肌的高增强表现，而正常人或DCM患者中却没有或极少有心肌高增强。 据Bello 等近年的研究，一组充血性心力衰竭和相同程度收缩期功能异常(平均EF 26±11%)的病人中，100%的缺血性心肌病人有心肌高增强，而仅12%的DCM病人发现高增强。 结论：在冠心病患者中确实总能发现心肌大块疤痕组织所致的心肌对比高增强存在，而在DCM病人中却罕见心肌高增强。

四. 治疗学进展 仍然主要是对症处理 药物治疗有进展无突破，更强调神经激素的阻断作用 非药物治疗异军突起 1. 心室再同步化治疗( CRT ) 2. 左室辅助装置治疗( LVAD ) 3. 除颤起搏器治疗( ICD ) 4. 室间隔酒精消融治疗( ASA ) 5. 外科手术和心脏移植 基因治疗尚在实验阶段而非应用阶段

HCM病人的治疗 ß blockade 对无症状病人可延缓或逆转心室重构、减少猝死风险 对有呼吸困难、运动受限的合并心衰病人，可控制心衰 对有LVOT梗阻的病人，可缓解心绞痛、呼吸困难、头晕、和晕厥

药物预防 HCM 病人猝死效果不佳

1958年Cleland等首次外科手术切除主动脉瓣下室间隔凸出的肥厚心肌 心肌切除术的对象是有症状且药物治疗无效的HOCM患者，可缓解症状，降低压差，改变疾病进程。 在有经验的中心，手术死亡率为0%-2%，发生III°A-V.B需安置永久起搏器者约为2%。 多伦多医院长期研究显示：1年、5年、10年的存活率分别为98%、95%、83%

室间隔化学消融治疗(ASA) 1995年Sigwart在HOCM病人的室间隔动脉内注射无水乙醇1~3 ml行化学消融治疗，至今已有10年历史 加拿大多伦多医院10年的手术例数超过 2000 例，比外科心肌切除术45年的总例数还多。 目前90%以上药物无效的HOCM采用ASA 手术指针同外科切除， J Interven Cardiol. 2006; 19: 319~327

Alcohol septal ablation for hypertrophic obstructive cardiomyopathy : A systematic review 对1996年-2005年间发表的42项研究，2959例病人作系统回顾 平均年龄53.5岁，平均随访12.7个月, 12个月后 UCG测量IVS基底部厚度 - 13.9~20.9mm； LVOT压力阶差：静息时 - 15.8~65.3mmHg 活动后 - 31.5~125.4mmHg； 心功能分级： - 1.2~2.9级； 死亡率： 30天死亡率 1.5% 晚期死亡率 0.5%( 0.0~9.3%) 心律失常： 室颤发生率 2.2% A-VB需安置起搏器 10.5%； 需外科手术切除者 1.9% 是一种有效的治疗法，但改善症状和血流动力学异常较手术慢且差，发生心律失常的几率较高，主要是难于精确定位可引起梗阻的心肌的靶血管，而不损伤附近的心肌 J Interven Cardiol. 2006; 19: 319~327

肥厚型心肌病的治疗

DCM 的药物治疗 β-受体阻滞剂 Junsho Shigeyama et al(2005): 17例日本DCM患者给以ß blockade之前和之后4个月分别行右室心肌组织活检，检测I型和III型胶原（collagen Types I and III ,Col I / III) 、以及转化生长因子-ß1 (transforming growth factor-ß1 ,TGF-ß1)的表达 4个月后 LVEF升高(21±7% vs 35±9%，p<0.05) 心脏交感神经活性降低 (53±14% vs 42±13%, p<0.05) Col I/III,和TGF- ß1的表达均显著下降(P=0.02) 提示ß blockade通过降低心脏交感神经活性，抑制TGF-B1，进而抑制Col I和III基因的表达，减少胶原合成，改变DCM心脏的组织结构和临床结局 心脏 地高辛、 正性肌力药 心脏再同步化治疗 ACE抑制剂、 血管紧张素受体阻滞剂、 醛固酮拮抗剂 利尿剂、 醛固酮拮抗剂、 奈西立肽 肾脏 ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、血管扩张药、α-受体阻滞剂、奈西立肽、运动 外周动脉 Jessup, Brozena. NEJM 2003;348:2007

死亡或需心脏移植 美托洛尔（85.0) 安慰剂 (77.4) 随访月 Waagstein et al. Lancet 1993

心肌病心力衰竭的非药物治疗 除颤起搏器( ICD ) 心室再同步( CRT ) 瓣膜成形 / 置换术 心室成形术：改造心室大小、形状 心室辅助装置：康复或心脏移植的桥梁 心脏移植 / 人工心脏

ICD一级预防与二级预防死亡率下降的比较 （荟萃分析结果） 53% 28% AVID/CIDS/CASH MADIT/MUSTT

cardiac resynchronization therapy ( CRT ) DCM合并心力衰竭的心脏再同步治疗 cardiac resynchronization therapy ( CRT ) 右心房电极 冠状窦电极 右心室电极 N Engl J Med, Vol. 346, No. 24

CRT 治疗的益处 M Rivero-Ayerza等(2006)对5个研究2371例 CHF 病人作荟萃分析：1343例给CRT治疗，1028例为最佳药物治疗对照组 结果表明CRT可以 ： 显著降低全因死亡率29%(16.9 vs 20.7%), 心衰进展所致死亡率38%(6.7 vs 9.7%), 对猝死无影响 Freemantle et al(Eur J Heart Fail，2006)：对RCT的系统分析表明， RCT可使晚期心衰病人的死亡率下降28%， 再住院率减少45%， 对DCM患者的治疗效果优于冠心病患者 N=813

CRT 治疗的局限 McAlister et al(2006)： 多项研究综合分析 缺血性和扩张型心肌病患者中 CARE-HF(2005) 813例适合CRT治疗者 随机分组：CRT : 药物 CRT可将降低事件发生率 即使在满足适应症者中 仅30%能获益

左室辅助装置 - left ventricular assist devices (LVAD) * 在REMATCH试验之后, USA 的67个中心开始进行的永久性植入“the Thermo Cardio Systems ‘Heart Mate’” 左室辅助泵研究。 * 全球30个生物工程学研究小组参与开发小型化的LVAD,以便为病人提供不需住院的、无限制的、高质量的生活方式

心脏辅助装置 LVedp（+ 20 mmHg） 心力衰竭 + 心脏辅助装置(CSD) 室壁应力 左心室舒张 末期压力 （LVedp） CSD 压力 LVedp（+ 20 mmHg） 心力衰竭 + 心脏辅助装置(CSD) Diastolic wall stress = Radius x Transmural Pressure wall thickness CSD压力(+ 2 mmHg） 跨壁压 = LVedp – CSD （18 mmHg）

心脏连续轴流泵 (Intracardiac axial flow pump support) Jarvik 2000型心脏轴流泵2000年完成临床前研究 心脏轴流泵从胸第6肋肋间隙通过心尖植入左室腔，体内和体外电源线联接到颅骨的基座；体外电池联接控制器，提供8h的电力，可轻易放置在肩袋内 轴流泵的驱动速度为8 000~12 000转/分，根据后负荷( MBP 70–90 mmHg)自动调节，每分钟可推动3~6L血液。 In the UK, the device cost £ 60 000 and hospital fees ranged from £ 28 000 to £200 000. Figure 1.  X光胸片显示Jarvik 2000型心脏轴流泵，电源导线以及位于颅骨的基座，该病人植入后3年仍维持良好.

心脏连续轴流泵 (Intracardiac axial flow pump support) 2000~2004年，17例符合心脏移植标准的HF病人（12例DCM，4例缺血性心肌病，1例心肌淀粉样变）接受IAFP植入。 术后全部存活，3例住院期死亡。 14例术后3~8周(平均42天)出院，病人累计应用轴流泵 16 年( 1~44个月，平均支持293天 )； 1、2、和3年存活率分别为56%、47%和24%； 4例因抗凝不足早期发生硬膜下出血 / 血栓，均存活；5例晚期死于电源连接故障、呼吸衰竭和心脏移植后；其余均无泵衰竭，生活质量均改善 比第一代的LVADS更安全有效，对于心衰的心肌病患者，持续 / 应用可缓解症状，改善生活质量，存活期可达4年 Figure 2 植入 Jarvik 2000 病人的实际存活率。有交叉标志线条表示仍在用轴流泵的病人 M P. Siegenthaler et al. Eur Heart J. 2005 ：

DCM 患者移植骨髓细胞： 可能的获益机制 - 形成新的心肌 参与同步收缩，抑制左室重构 - 肌细胞再生 旁分泌作用 细胞横向分化、与原来细胞融合 旁分泌作用 促血管生长因子，使血管新生和减少细胞凋亡， 改善心肌灌注、局部心室功能、 心室重构等 骨髓干细胞 移植 ? DCM 心力衰竭的细胞治疗已初步形成操作规则，主要用肌原细胞培养、扩增后由导管注入心肌，部分进入II期临床研究

未来的治疗模式 预测疾病 个体化治疗 先发性治疗 从治愈性治疗到先发性治疗的转变 由于新技术的应用，基因组检测的费用已从2005年的2亿美元降到2006年的1500美元