痛风的诊治策略及进展

痛风概述 古老疾病:古埃及木乃伊有典型痛风石 尿酸盐结晶沉积至关节等部位引起的临床综合征

痛风的发病机制 嘌呤代谢紊乱使尿酸产生过多 尿酸排泄减少 37℃时 男416μmol/L (7.0mg/dl) 高尿酸血症(生化基础) 尿酸盐晶体沉积 痛风急性关节炎 痛风 痛风石形成及慢性关节炎 肾病:慢性或急性尿酸盐肾病; 尿酸性结石

急性期 急性期 慢性期 间歇期

中国痛风现状 上世纪70年代前很少见 上世纪80年代始,患病率逐年增加,90年代直线上升 近几年患病率高 高尿酸血症:男性 16.85%~18.32%,女性7.88%~9.3% 痛风:男性 0.83%~1.98%,女性0.07%~0.72%

痛风危害大 --疼痛要了命

痛风危害大 --关节破坏

痛风危害大 --肾脏损害

内 容 诊断策略及进展 治疗策略及进展

痛风的分类标准1 --1963年罗马标准 如下4项中满足2项 突然发作的疼痛性关节肿胀, 2周内缓解 痛风的分类标准1 --1963年罗马标准 如下4项中满足2项 突然发作的疼痛性关节肿胀, 2周内缓解 血尿酸:男性>7mg/dl,女性>6mg/dl 有痛风石 滑液或组织中有尿酸盐结晶(金标准) 临床标准(2/3) 敏感性66.7%,特异性88.5%,阳性预测值76.9% 阳性预测值:符合标准的患者中,经金标准验证有病病例(真阳性)所占的比例 敏感性:发现病人能力 特异性:确定非病人能力 Kellgren JH,et al,editors.The epidemiology of chronic rheumatism. City, state: Oxford Blackwell,1963,P327. J clin Rheumatol,2009,15:22-24

痛风的分类标准2 --1968年纽约标准 满足以下2项中任何一项 关节液或组织或痛风石中有尿酸盐结晶(金标准) 如下4条中任何2条 痛风的分类标准2 --1968年纽约标准 满足以下2项中任何一项 关节液或组织或痛风石中有尿酸盐结晶(金标准) 如下4条中任何2条 至少2次以上突然发作的关节肿痛,2周 内完全缓解 明确的痛风足史或被观察到 有痛风石 秋水仙碱有效:48h内炎症得到快速缓解 临床标准(2/4) 敏感性70%,特异性82.7%,阳性预测值70% Bennett PH, Wood PHN. Population studies of the rheumatic diseases. Amsterdam. Excerpta Medica,1968,457-8 J clin Rheumatol,2009,15:22-24

痛风的分类标准3 --1977年ACR 临床标准(6/12):敏感性70%,特异性78.8%,阳性预测值65.6% 金标准 关节液中有尿酸盐结晶或 痛风石或 如下12条中的6条 >1次急性关节炎发作 1天内关节炎症达高峰 单关节炎发作 关节发红 MTPJ1肿胀或疼痛 单侧MTPJ1发作 临床标准(6/12):敏感性70%,特异性78.8%,阳性预测值65.6% 金标准 单侧跗骨关节炎发作 可疑痛风石 高尿酸血症 X线上有不对称性关节内肿胀 X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿 炎症发作期滑液培养阴性 Wallace Sl et al. Arthritis Rheuma,1977,20:895-900 J clin Rheumatol,2009,15:22-24

以痛风的分类标准3进行鉴别诊断 具备以下三项中1项者可确诊 关节液有尿酸盐结晶 痛风石 符合以下12项中的6项可确诊 关节附近有可疑痛风石 关节炎发作1次以上 1天内关节炎症达高峰 单关节炎 关节发红 第一MTPJ肿胀或疼痛 单侧第一足MTPJ的发作 单侧跗骨关节炎的发作 关节附近有可疑痛风石 高尿酸血症 1个关节非对称性肿胀 X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿 炎症发作期滑液培养阴性 鉴别诊断

酷似痛风发作的复发性风湿症主要鉴别点 最易受累的关节依次为掌指和近端指间、腕,肩和膝 急性发作持续≤2 d,有时仅2h 血尿酸正常 X线无关节面侵蚀

酷似痛风发作的假性痛风主要鉴别点 年龄比较大 膝关节最常受累 X线片显示软骨钙化 偏振光下滑液中有焦磷酸钙结晶,呈棒状或菱形, 双折射光较弱

酷似痛风发作的化脓性关节炎主要鉴别点 全身症状明显 关节破坏进展快 无自发缓解 血尿酸正常

以痛风的分类标准3进行鉴别诊断 具备以下三项中1项者可确诊 关节液有尿酸盐结晶 痛风石 符合以下12项中的6项可确诊 如何证实? 关节炎发作1次以上 1天内关节炎症达高峰 单关节炎 关节发红 第一MTPJ肿胀或疼痛 单侧第一足MTPJ的发作 单侧跗骨关节炎的发作 如何证实? 关节附近有可疑痛风石 高尿酸血症 1个关节非对称性肿胀 X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿 炎症发作期滑液培养阴性

关节液中尿酸盐结晶的发现 --偏振光检查 尿酸钠结晶主要形态(左下图):细胞外游离态,呈针状或钝棒状,长5-20 μm,有折光现象 关节液中尿酸盐结晶的发现 --偏振光检查 尿酸钠结晶主要形态(左下图):细胞外游离态,呈针状或钝棒状,长5-20 μm,有折光现象 关节炎急性期:常被吞噬在细胞内(右下图)

痛风石的发现等肉眼所见太晚

更早发现痛风石的方法 双能CT: 2005年9月获美国FDA准入;两个X射线源和两个探测器采集三维图像;非侵袭性、高度敏感特异 偏振光检查: 痛风石或滑液 的偏振光检查

更早发现痛风石的方法1 --双能CT 按肾结石颜色编码扫描程序:尿酸盐为红色,钙为绿色;自动测量体积 20例痛风石痛风,对照组10例其他关节炎 20例痛风中,发现有440处沉积,而体检仅111处(P<0.001) Choi HK, Al-Arfaj AM, Eftekhari A, et al. Dual energy computed tomography in tophaceous gout. Ann Rheum Dis, 2009,68(10):1609-12.

双能CT发现痛风石的新研究 71岁男性痛风 右足和踝关节 多发尿酸沉积(红色)

双能CT发现痛风石的新研究 74岁男性痛风 右足和踝关节 跟腱、第一跖趾关节和跗骨窦中有尿酸结晶（红色）

双能CT发现不同部位的痛风石 痛风石和钙化显示 体积测量

双能CT与普通CT及MRI对比 双能CT MRI的T1加权 普通CT

更早发现痛风石的方法2 --超声 敏感性与MRI相似 花费小

以痛风的分类标准3进行鉴别诊断 具备以下三项中1项者可确诊 关节液有尿酸盐结晶 痛风石 符合以下12项中的6项可确诊 需要强调的地方 关节炎发作1次以上 1天内关节炎症达高峰 单关节炎 关节发红 第一MTPJ肿胀或疼痛 单侧第一足MTPJ的发作 单侧跗骨关节炎的发作 需要强调的地方 关节附近有可疑痛风石 高尿酸血症 1个关节非对称性肿胀 X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿 炎症发作期滑液培养阴性

强调:高尿酸血症不等于痛风 高尿酸血症是临床诊断痛风12项标准中的1项 只有当高尿酸血症引起尿酸盐结晶沉积并出现 才是痛风 关节炎 痛风石 痛风性肾病等 才是痛风

强调:发作时查尿酸不高 不能排除痛风 发作时,70%尿酸高,30%正常,正常的原因 应激反应使皮质激素分泌过多促进尿酸排泄 服用利尿药或降压药

总结1(诊断篇) 高尿酸血症不等于痛风 痛风诊断主要采用1977年ACR分类标准,应排除复发性风湿症、假性痛风和感染性关节炎 证实痛风石和关节液有尿酸盐结晶是诊断金标准 双能CT和偏振光检查有助于早期发现痛风石或滑液的尿酸盐结晶

内 容 诊断策略及进展 治疗策略及进展

痛风治疗上的战略及进展 非药物治疗是基础,与药物治疗同样重要 降尿酸是痛风治疗的根本保障 “目标治疗”（treat-to-target）是痛风治疗的理念

非药物治疗贯穿痛风治疗的始终 血尿酸高 首次痛风发作 痛风复发或有 痛风结节者 无痛风发作但有心血管危险因素 无痛风发作,无心血管危险因素 7-8mg/dl 血尿酸8mg/dl以上 血尿酸 7-9mg/dl 血尿酸9mg/dl以上 生活指导+药物 药物+生活指导 生活指导+药物 药物+生活指导 生活指导+药物 药物+生活指导

痛风的非药物治疗措施 减肥 避免剧烈运动或关节损伤,但要适当运动 限制红肉及高嘌呤食物(肝,牡蛎及酵母提取物) 禁酒,尤其是啤酒 停用使血尿酸升高药:噻嗪类利尿剂、环胞素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等

痛风的非药物治疗措施 发作时休息、抬高患肢和冰敷 多饮水>2000ml/d 碱化尿液:枸橼酸钾或碳酸氢钠,剂量以尿PH为指导 尿PH最佳值6.2-6.8,如尿PH值超过7.0,造成碱中毒或易引起钙盐或草酸盐结晶沉积于肾,形成钙盐或草酸盐结石 尿PH 尿酸溶解度(mg/dl) 5 15 6 22 7 158-200 8 1520

痛风的非药物治疗措施 鼓励进高碳水化合物、适度蛋白及低脂饮食,尤其是脱脂奶、植物蛋白及樱桃

樱桃能降低尿酸 吃樱桃5h血尿酸明显降低[(183±15)∝(214±13) mmol/L (P < 0.05)], 3h后尿尿酸明显增高[(202±13)∝(350±33)mmol/mmol肌酐, P< 0.01] 增加肾小球滤过率或降低尿酸重吸收 Jacob RA, et al.Consumption of cherries lowers plasma urate in healthy women. J Nutr. 2003,133(6):1826-9.

樱桃有抗炎作用 3h后血浆CRP和NO浓度明显降低(P<0.01) ,而NO残基在关节炎损害中发挥作用 与樱桃中的花青素(anthocyanins)和其他酚类有关 可抑制活化巨噬细胞产生NO和降低TNF产生 在体外可抑制环氧化酶II 的活性 Jacob RA, et al.Consumption of cherries lowers plasma urate in healthy women. J Nutr. 2003,133(6):1826-9. 含铁高

痛风治疗上的战略及进展 非药物治疗是基础,与药物治疗同样重要 降尿酸是痛风治疗的根本保障 “达标治疗”(treat-to-target)是痛风治疗的理念

痛风降尿酸治疗有必要性 血尿酸高 诱发痛风发作 是冠心病独立危险因素 与高血压、高血脂、冠心病、脑血管病和肾病相关

痛风降尿酸治疗的指证 痛风关节炎发作频繁(≥2次/年) 有尿酸性结石病 有痛风石(临床或影像学) 有持续性痛风性关节炎 尿酸生成过高 痛风严重性或难治性急性发作 (如伴充血心衰或3期慢性肾病) 以往≥ 3次/年 Nature Reviews Rheumatology,2010, 6: 30-38

痛风降尿酸治疗的时机 痛风发作缓解后1-6周开始降尿酸 无症状高尿酸血症: 有痛风家族史或尿酸性肾病,血尿酸＞9.0mg/dl,也降尿酸

降尿酸药不仅限于以下药物 药物及剂量(证据等级) 注意点 别嘌醇100–300 mg/d(渐增到 600–800 mg/d) (Ib) 肾功能降低,剂量相应减少 不能合用硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤,否则引起中性粒细胞重度低下 苯溴马龙20–100 mg/d (Ib) 肝毒性,尿酸盐结石形成风险 苯磺舒1–3 g/d,分次服用 (Ib) 肾功能正常时用, 须分次服用 枸橼酸碱化尿液( III) 每2h测尿pH;尿pH低时尿酸排泄增加;当用排尿酸药时,为防止肾结石,每日服3-4次 III=至少1项非试验性描述性研究(如对比或病例对照研究) Ib=至少1项RCT Dtsch Arztebl Int, 2009,106(34-35): 549–555.

降尿酸增加了新药和新途径 抑制尿酸合成 促进尿酸排泄 增加药物 非布索坦(Febuxostat) 过去途径 增加途径 尿酸的分解:尿酸酶

促尿酸排 尿酸重吸收 嘌呤核苷酸 嘌呤核苷酸 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸 泄药 近曲小管 尿酸分泌 包曼氏囊 远曲小管 集合管 亨利氏襻 别嘌醇 非布索坦 别嘌醇 非布索坦 尿囊素 尿酸氧化酶 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸 促尿酸排 泄药 近曲小管 尿酸重吸收 尿酸分泌 包曼氏囊 远曲小管 集合管 亨利氏襻 尿酸排出体外

增加抑制尿酸合成新药 --特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦 增加抑制尿酸合成新药 --特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦 2009-2-16,美国FDA批准上市 无嘌呤样核心结构 主要适于:别嘌呤过敏、不耐受或治疗失败,或促尿酸排泄药无指证或失败者 不适于肝损害者,而对轻中度肾损者安全有效

增加抑制尿酸合成新药 --特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦 增加抑制尿酸合成新药 --特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦 抑制尿酸生成更强 多数用80mg/d或120mg/d者均达尿酸目标值(<6mg/dl): 80mg/d 6个月时67-72%,12个月74%,而多数用300mg/d别嘌醇者不能达该水平 不良反应与别嘌醇相似:最常见肝功异常、胃肠道症状、头晕头痛、关节肌肉症状和痛风发作,但致死性过敏综合症很少 Arthritis Rheum,2008, 58 (Suppl)

增加降尿酸新途径药 ---尿酸氧化酶 拉布立酶(rasburicase):重组黄曲霉菌尿酸酶,0.20 mg/kg/月静注数月,免疫原性较强不长期用 聚乙二醇尿酸酶(pegloticase) 免疫原性低,溶解度高,稳定性好 4-12mg,每2-4周静注1次 III期临床研究,严重痛风者用6月后42%达尿酸<6mg/dl,用13周和25周, 痛风石完全消失分别为20%和40% FDA未批上市,主要副作用发热、贫血、过敏和痛风发作等

痛风开始降尿酸治疗的注意事项 需同时予秋水仙碱或NSAIDs预防痛风发作 预防持续时间有争论 1个月 3个月 至少6个月 持续直至尿酸水平正常,且3-6个月无急性痛风发作

痛风治疗上的战略及进展 非药物治疗是基础,与药物治疗同样重要 降尿酸是痛风治疗的根本保障 “达标治疗”（treat-to-target）是痛风治疗的理念

痛风降尿酸“达标治疗”的现状 痛风患者亚群 比 例 有降尿酸指征服用过降血尿酸药者 近70％ 维持降尿酸超过半年 降尿酸治疗达标 约20% 不到10%

痛风的达标治疗标准 长期目标值:尿酸<6.0 mg/dl,降低痛风复发和关节内尿酸晶体沉积 尿酸越低,尿酸结石消散速率越快,理论上不带来风险 终生低尿酸(常 <1 mg/dl) 的2种遗传病(遗传性黄嘌呤尿,肾性低尿酸血症) 患者的寿命正常 RA达标:降低疾病活动度达到临床缓解或低活动度 Arthritis Rheum,2008,58: 2587-2590

痛风治疗上的战术及进展 痛风发作镇痛治疗的关键是“早、快、足” 秋水仙碱未淘汰,但使用方法和用途有变 预防痛风发作的关键是避免血尿酸的快速过度波动和持续高尿酸水平 慢性难治性痛风发作可用IL-1受体拮抗剂 痛风早中期降尿酸以促尿酸排泄药为主,中晚期以抑制尿酸合成为主 提倡使用“一箭双雕”药 (如同时降尿酸和降血脂)

痛风发作镇痛的关键 ——“早、快、足” 早:选择何种NSAID关系不大,关键尽早用 快:起效快,起效最快NSAID是洛索乐芬(15分钟) 痛风发作镇痛的关键 ——“早、快、足” 早:选择何种NSAID关系不大,关键尽早用 快:起效快,起效最快NSAID是洛索乐芬(15分钟) 足:剂量足,首剂和首日加倍

痛风治疗上的战术及进展 痛风发作镇痛治疗的关键是“早、快、足” 秋水仙碱未淘汰,但使用方法和用途有变 预防痛风发作的关键是避免血尿酸的快速过度波动和持续高尿酸水平 慢性难治性痛风发作可用IL-1受体拮抗剂 痛风早中期降尿酸以促尿酸排泄药为主,中晚期以抑制尿酸合成为主 提倡使用“一箭双雕”药 (如同时降尿酸和降血脂)

痛风急性期治疗:秋水仙碱仍显赫其中 治疗(证据等级) 注意点和评论 长期用的并发症 非药物疗法(III) 休息,抬高肢体,局部用冰块   NSAID/COX-2 抑制剂(± PPI) (Ib) 不适于胃肠溃疡或出血；诱导哮喘或肾功损害；与香豆素或华法林有相互作用 胃肠副作用,肾影响 秋水仙碱( Ib) 肝胆功能异常、急性感染或年龄超过70岁者慎用；观察腹泻、胃肠道耐受性和局部组织坏死 潜在的严重副作用 激素(Ib) 使糖尿病病情恶化；可能需加其他抗炎药或镇痛药或激素为中到大量 高血压,高血糖,骨疏松,胃肠道副作用 III=至少1项非试验性描述性研究(如对比或病例对照研究) Ib=至少1项RCT Dtsch Arztebl Int, 2009,106(34-35): 549–555.

旧的秋水仙碱使用方法应摒弃 1-2h用1次秋水仙碱,直到 疗效满意 出现严重胃肠道副作用 最大剂量达5-7mg 大多数患者在疼痛缓解不到一半,出现严重腹泻伴轻度恶心和呕吐 摒弃原因 Semin. Arthritis Rheum,2008, 38, 411–419

秋水仙碱新的使用方法1 0.5mg,每日3次 秋水仙碱起效慢于非甾类抗炎药 EULAR提倡 12 h后症状开始减轻,48h时疗效与NSAIDs相似 第1天可与NSAIDs合用 秋水仙碱起效慢于非甾类抗炎药

秋水仙碱新的使用方法2 发作12h内首剂1.2mg,1h后再用0.6mg 大型RCT研究:疗效与高剂量组(4.8mg/7h)相同,耐受性与安慰剂相似 血药浓度研究:与高剂量组(4.8mg/7h)相似,24小时内的峰值为6mg/ml Arthritis Rheum,2008, 58 (Suppl.), S879 Arthritis Rheum,2009,60:S414

秋水仙碱的剂量调节 --根据肾功能 根据肌酐清除率(尤其是长期使用时) > 50 mL/min: 0.6mg,每日2次 秋水仙碱的剂量调节 --根据肾功能 根据肌酐清除率(尤其是长期使用时) > 50 mL/min: 0.6mg,每日2次 35-50 mL/min: 0.6mg,每日1次 10-34 mL/min: 0.6 mg,每2-3天1次 <10 mL/min或严重肝损害:禁用,防骨髓抑制和神经性肌病

秋水仙碱的剂量调节 --根据合并用药(钙拮抗剂) 秋水仙碱的剂量调节 --根据合并用药(钙拮抗剂) 维拉帕米可使秋水仙碱最大血药浓度增高30%,生物利用度增加99%,清除率降低52% 钙离子拮抗剂是秋水仙碱代谢酶—细胞色素P450酶(CYP3A4)和P-糖蛋白(转运蛋白)的强大抑制剂 急性痛风:两者合用时,秋水仙碱剂量从3片/d减少到2片/d 地尔硫卓可使秋水仙碱最大血药浓度增高31%,生物利用度增加87% 维拉帕米=异搏定 Arthritis Rheum,2009,60:S414

小剂量秋水仙碱可预防服降尿酸药初期的慢性痛风急性发作 秋水仙碱0.6mg, 2/d 安慰剂 P 总复发频率 0.52 0.008 2.91 0.57 1.91 0.022 0-3个月 3-6个月 1.05 0.033 0.018 发作严重性(VAS) 3.64 5.08 多次复发 0.001 前瞻双盲随机安慰剂对照试验, 服别嘌醇初期的43例患者 Borstad GC, et al. Colchicine for prophylaxis of acute flares when initiating allopurinol for chronic gouty arthritis. J Rheumatol,2004,31(12):2429-32.

痛风治疗上的战术及进展 痛风发作镇痛治疗的关键是“早、快、足” 秋水仙碱未淘汰,但使用方法和用途有变 预防痛风发作关键 慢性难治性痛风发作可用IL-1受体拮抗剂 痛风早中期降尿酸以促尿酸排泄药为主,中晚期以抑制尿酸合成为主 提倡使用“一箭双雕”药 (如同时降尿酸和降血脂) 避免持续高尿酸水平 避免血尿酸的快速过度波动

持续高尿酸水平诱发痛风发作 持续高尿酸使尿酸盐微结晶沉积在关节内 趋化白细胞,吞噬晶体 释放炎性因子（如IL-1等）和水解酶 导致细胞坏死,释放出更多的炎性因子 关节软骨溶解和软组织损伤而急性发作

血尿酸过度快速波动诱发痛风发作或炎症加重 调查:53.7%大夫认为:痛风急性发作时应立即停用正在使用的降尿酸药 血尿酸突然降低,致已形成结晶从关节滑膜脱落,引起痛风发作 痛风发作时,正服降尿酸药者不停用,未用者暂不加用 关节内痛风石表面溶解,形成不溶性结晶,加重炎症

痛风治疗上的战术及进展 痛风发作镇痛治疗的关键是“早、快、足” 秋水仙碱未淘汰,但使用方法和用途有变 预防痛风发作的关键是避免血尿酸的快速过度波动和持续高尿酸水平 慢性难治性痛风发作可用IL-1受体拮抗剂 痛风早中期降尿酸以促尿酸排泄药为主,中晚期以抑制尿酸合成为主 提倡使用“一箭双雕”药 (如同时降尿酸和降血脂)

IL-1受体拮抗剂对慢性难治性痛风 疗效较好 --理论依据 试验性尿酸盐晶体诱导性炎症:IL-1β比TNF更重要 IL-1β在诱导痛风急性发作中发挥了中心作用

尿酸单钠结晶 细胞外尿酸单钠晶体的先天免疫识别 细胞膜 尿酸结晶被吞噬 激活NLRP3炎性体 半胱氨酸蛋白酶1的裂解和激活 吞噬体不稳定 反应氧生成 蛋白酶释放 胞浆K+水平降低 激活NLRP3炎性体 半胱氨酸蛋白酶1的裂解和激活 IL-1β裂解、成熟和分泌 NLRP3=隐热蛋白 急性炎症的促发

临床研究也证实IL-1受体拮抗剂的疗效 小规模开放研究: 对慢性难治性痛风的疗效好,可抑制疼痛和炎症 anakinra: Alexander 等治疗10例难治性痛风石痛风,100 mg/d皮下注射3天后,所有患者快速缓解,无不良反应 Rilonacept:2008年FDA批准上市,每周皮下注射160mg显著降低痛风发作,无严重不良反应,主要是感染和肌肉骨骼痛 Ann. Rheum. Dis, 2009, 68； 1613–1617

IL-1受体拮抗剂还可用于预防痛风发作 安慰剂对照临床试验:别嘌呤开始降尿酸治疗时,用IL-1受体拮抗剂可预防痛风发发作 意外发现: 双醋瑞因也能降低慢性痛风发作 Ann. Rheum. Dis,2009, 68 (Suppl. 3): 680

痛风治疗上的战术及进展 痛风发作镇痛治疗的关键是“早、快、足” 秋水仙碱未淘汰,但使用方法和用途有变 预防痛风发作的关键是避免血尿酸的快速过度波动和持续高尿酸水平 慢性难治性痛风发作可用IL-1受体拮抗剂 痛风早中期降尿酸以促尿酸排泄药为主,中晚期以抑制尿酸合成为主 提倡使用“一箭双雕”药 (如同时降尿酸和降血脂)

痛风早中期以使用促尿酸 排泄药为主 早中期痛风患者 肾功正常或轻度异常 多无肉眼所见的痛风石形成、多无肾结石 多数(80%)为尿酸排泄不良型 标准量代表药苯溴马隆(100mg/d)比标准量别嘌呤醇(300mg/d) 降尿酸疗效更好: 100-300mg/d别嘌醇使用者尿酸达标率21- 55% 别嘌醇有致死报道:过敏综合征,与剂量无关,与B5801有关

痛风患者多数属于尿酸排泄不良型 尿酸排泄 尿酸清除率 发生比例 尿酸排泄不良型 <0.48mg/kg/h <6.2ml/min 80% 尿酸生成过多型 >0.51mg/kg/h ≥6.2ml/min 10% 混合型 尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸 Ref:内科学, 第五版, Ｐ

排尿酸药苯溴马隆优于丙磺舒 --肾功能要求低 排尿酸药苯溴马隆优于丙磺舒 --肾功能要求低 苯溴马隆 仅要求Ccr>25ml/min 可用于轻中度肾功能不全者 丙磺舒 要求Ccr>80ml/min 肾功不全禁用

排尿酸药苯溴马隆优于丙磺舒 --药物相互作用少,服用方便 排尿酸药苯溴马隆优于丙磺舒 --药物相互作用少,服用方便 苯溴马隆 水杨酸盐和苯磺唑酮使苯溴马隆排尿酸减弱 每日1次服用 丙磺舒 水杨酸盐使丙磺舒排尿酸减弱 丙磺舒使吲哚美辛、萘普生、青霉素、头孢类、甲氨蝶呤、利福平和磺胺药毒性增强 必须分次服用

标准剂量苯溴马隆疗效优于别嘌醇 RCT研究:65例(要求CCr ≥50 ml/min),尿酸达标≤300umol/l 第一阶段:别嘌醇300mg/d对苯溴马隆100 mg/d,成功率分别为26%(8/31)和52%(13/25)(p =0.049) 第二阶段(第一阶段2个月后):剂量加倍,成功率均为78%(21/27)(18/23)( p =1.00) 因副作用停药:别嘌醇2例;苯溴马隆3例 Ann Rheum Dis. 2009,68(6):892-7

痛风中晚期以使用抑制 尿酸合成药为主 中晚期痛风患者 肾功能多异常 多有肉眼所见的痛风石形成、多有肾结石 代表药别嘌醇可改善合并心脑血管病晚期痛风患者的血管内皮细胞功能

别嘌醇有改善血管内皮细胞 功能的作用 心脑血管病(含心衰,糖尿病,高血脂和高血压等)及吸烟者用别嘌醇(300mg/d) 1个月后冠脉和外周血管内皮细胞功能改善 Br J Clin Pharmacol. 2006, 62(6): 633–644.

别嘌醇改善血管内皮细胞功能的机制 并非仅通过降尿酸,而是同时抑制黄嘌呤氧化酶产生作用 (-) 别嘌醇 黄嘌呤氧化酶 内源性嘌呤 尿酸生成 尿酸排泄 外源性嘌呤 O2 血尿酸 NO失活 内皮细胞功能异常 血小板聚集增加 Br J Clin Pharmacol. 2006, 62(6): 633-644. 动脉粥样硬化和心血管病

别嘌醇从小剂量开始,同时参考肾功能 肌酐清除率(ml/min) 别嘌醇剂量 0 100mg/3d 10 100mg/2d Ccr<15ml/min 禁用 FDA指南:别嘌醇起始100mg/d,逐步增大(最大量800mg/d),目标血尿酸<6mg/dl Curr Rheumatol Rep,2009, 11: 135–140

痛风治疗上的战术及进展 痛风发作镇痛治疗的关键是“早、快、足” 秋水仙碱未淘汰,但使用方法和用途有变 预防痛风发作的关键是避免血尿酸的快速过度波动和持续高尿酸水平 慢性难治性痛风发作可用IL-1受体拮抗剂 痛风早中期降尿酸以促尿酸排泄药为主,中晚期以抑制尿酸合成为主 提倡使用“一箭双雕”药 (如同时降尿酸和降血脂)

提倡用“一箭双雕”药物 --降尿酸降血压 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦(50mg,1/日) 提倡用“一箭双雕”药物 --降尿酸降血压 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦(50mg,1/日) 机制:母体结构抑制近曲小管对尿酸重吸收,增高排泄率(高达30%),有剂量依赖性 优势:不增加尿路结晶(增高尿pH 值,碱化尿液), 轻中度肾功损害可不调量 其他的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂无此作用

提倡用“一箭双雕”药物 --降尿酸降血压 第三代钙拮抗剂氨氯地平 提倡用“一箭双雕”药物 --降尿酸降血压 第三代钙拮抗剂氨氯地平 明显减少肾移植后用环孢素A诱发的高尿酸血症:逆转环孢素A引起的肾血管收缩,增加肾小球滤过率

提倡用“一箭双雕”药物 --降尿酸降血脂 非诺贝特(Fenofibrate) 以降低甘油三酯增高为主 机制:独特化学结构增加肾排尿酸 提倡用“一箭双雕”药物 --降尿酸降血脂 非诺贝特(Fenofibrate) 以降低甘油三酯增高为主 机制:独特化学结构增加肾排尿酸 200mg/d治疗3周、160mg/d治疗2月血尿酸分别降19%和23%, 最高降46% 不诱发痛风急性发作:抗炎特性有关 其他的贝特类药无此作用 力平之=非诺贝特

提倡用“一箭双雕”药物 --降尿酸降血脂 阿托伐他汀(atorvastatin) 以降胆固醇增高为主 降尿酸6.4%~8.2% 提倡用“一箭双雕”药物 --降尿酸降血脂 阿托伐他汀(atorvastatin) 以降胆固醇增高为主 降尿酸6.4%~8.2% 机制:可能减少尿酸生成 其他的他汀类似乎也有降尿酸作用,但没有定论

提倡用“一箭双雕”药物 --胰岛素增敏剂 不影响痛风,有研究能降尿酸 尿酸影响 噻唑烷二酮类(第2代罗格列酮和吡格列酮) 提倡用“一箭双雕”药物 --胰岛素增敏剂 不影响痛风,有研究能降尿酸 尿酸影响 噻唑烷二酮类(第2代罗格列酮和吡格列酮) 激活核内过氧化物酶体增殖物激活受体γ,改善胰岛素抵抗,有较强抗炎作用(RA,炎性肠病等) 抗炎 肾功影响 不受肾功影响,老年肾功不全者无需调整剂量 罗格列酮=文迪雅 吡格列酮=安可妥 Nippon Rinsho, 2010,68(2):278-83. Georgian Med News, 2007,(151):44-7.

总结2(治疗篇) 非药物治疗是基础,与药物治疗同样重要 降尿酸是痛风治疗的根本保障,“目标治疗”是痛风治疗的理念 痛风发作镇痛治疗的关键是“早、快、足” 秋水仙碱未淘汰,但使用方法和用途有变 预防痛风发作关键是避免血尿酸快速过度波动和持续高尿酸水平 慢性难治性痛风发作可用IL-1受体拮抗剂 痛风早中期和中晚期降尿酸分别以促尿酸排泄药和抑制尿酸合成为主 提倡使用“一箭双雕”药

痛风诊疗中的关键问题总结1 痛风诊断的金标准为关节液或沉积结节中找到尿酸盐结晶, 而典型的发作特征、秋水仙碱治疗有效、高尿酸血症和/或双能CT及超声检查有助于早期诊断。 痛风治疗前,需了解有无继发因素,并评估病情严重性: (1)血尿酸、24小时尿尿酸水平;(2)关节炎情况: 疼痛程度,关节受累数目及是否反复发作及关节破坏;(3)有无可见痛风石;(4)肾脏是否受累;(5)合并症 。 非药物治疗是痛风治疗的基础（患者教育、运动、减轻体重、低嘌呤饮食、戒烟酒、多饮水保持充足尿量等）。 痛风急性发作首选秋水仙碱或非甾体抗炎药,也可选用关节局部糖皮质激素，外用镇痛药物联合口服镇痛药物效果更佳。用药时机很重要, 使用时间越早越好(发作24h内)，疗程7-10天。 88

痛风诊疗中的关键问题总结2 NSAIDs和秋水仙碱不耐受或有禁忌症时,可选择口服、肌注、静脉或关节局部应用糖皮质激素,但每次使用时间不宜超过10天,不推荐长期使用。 对发作时疼痛严重者,可联合用药(包括秋水仙碱与激素或NSAIDs的联合),难治性患者可考虑白介素1拮抗剂等生物制剂。 秋水仙碱用于急性发作期治疗时,推荐采用小剂量疗法(开始负荷量1mg,1h后0.5mg,12h后0.5mg,bid/tid)。 痛风发作 ＞1次或有肾功能减退或已有痛风石形成时,应开始持续降尿酸药物治疗,并根据血尿酸值调节剂量。 89

痛风诊疗中的关键问题总结3 降尿酸治疗时应预防痛风的发作,从降尿酸开始,合用小剂量秋水仙碱（0.5mg,1~2次/d）或低剂量非甾体抗炎药或小剂量糖皮质激素，建议优先选择秋水仙碱，持续6个月。 降尿酸持续达标（无痛风石者<360umol/L；有痛风石者＜300umol/L）是痛风治疗的关键。 无症状高尿酸血症是否降尿酸治疗取决于血尿酸水平及是否合并心血管疾病或心血管危险因素。以下3种情况开始降尿酸治疗:(1)血尿酸已超过9mg/dl (2)血尿酸7~9mg/dl,无心血管疾病或心血管危险因素，饮食控制6个月无效(3)血尿酸7mg/dl以上，有心血管疾病或心血管危险因素 90

谢谢!