重叠综合征 OSAHS+COPD 深圳市人民医院呼吸内科

概念 慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见 的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限进行性发展，与气道和肺对 有毒颗粒或气体的慢性炎症反应增强有关 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（ obstructive sleep apnea hypopnea syndrome， OSAHS）指睡时上气道塌陷阻塞引起的呼吸暂停和通气不足、伴有打鼾、睡眠结构紊乱、 频繁发生血氧饱和度下降、白天嗜睡等病征。 1985年Flenley DC首次将OSAHS合并COPD或其它呼吸系统疾病（如肺囊性纤维化、 肺间质纤维化等）者称之为重叠综合症（Overlap syndrome，OS）,认为此类患者较单 纯OSAHS或COPD有更严重的与睡眠有关的低氧血症，更容易引起肺动脉高压以及发展 成慢性肺源性心脏病【1】 也有人将COPD、哮喘合并OSAHS统称为OLDOSA综合征(the overlap of obstructive lung disease and obstructive sleep apnoea: OLDOSA syndrome）【2】. 1.Flenley DC.Clin Chest Med. 1985,6(4):651-61. 2. Ioachimescu OC.Respirology,2013;18:421–431

流行病学 OSAHS与COPD均是常见呼吸疾病，随着年龄增大，发病 率升高 OSAHS成年患病率4%【1】 重叠综合征成年人群患病率达1%【5】 1. Levy P. Eur Respir J, 2009, 34(1):243-260. 2. Roche N,Huchon G. Rev Prat, 2004, 54(13):1408-1413. 3.Lee R, et al. Curr Opin Pulm Med 2011,17:79–83 4. Lacedonia D, et al. Respir Med, 2011, 105(2):303-309. 5. McNicholas WT. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180:692–700

COPD与OSAHS患者中重叠综合征患病率 Zamarrón et al，COPD 2008;3: 671–682

COPD诊断 咳嗽和咳痰连续2年、每年至少3月 肺功能检查应用支气管扩张剂后FEV1/FVC＜70%可确定气流受 限,是诊断的必备条件 根据肺功能分级：

OSAHS诊断 睡眠呼吸暂停(SA):指在睡眠过程中口鼻呼吸气流消失或明显减弱(较基线幅 度下降≥90%,持续时间≥10秒. 低通气(hypopnea):指在睡眠过程中口鼻气流较基线水平下降≥30%并伴有 血氧饱和度(SaO2)下降≥4%,持续时间≥10秒;或者口鼻气流较基线水平下 降≥50%并伴有血氧饱和度(SaO2)下降≥3%,持续时间≥10秒. OSAHS:指每夜7小时睡眠过程中呼吸暂停和低通气反复发作30次以上,或呼 吸暂停低通气指数(AHI) ≥5次/小时,如有条件以呼吸紊乱指数(RDI)为准. 呼 吸暂停事件以阻塞型呼吸事件为主,伴打鼾,睡眠呼吸暂停,白天嗜睡等症状.

OSAHS与COPD的区别 OSAHS COPD 机制 睡眠时上气道狭窄乃至塌陷 下呼吸道气流受限 低氧 夜间睡眠出现，间断性 白天夜间皆有，夜间睡眠可加重，多为持续性 临床表现 打鼾、白天嗜睡 长期咳嗽、活动耐量下降 并发症 心脑血管并发症 呼吸衰竭、肺心病 诊断 睡眠监测 肺功能 治疗 扩张支气管+抗炎 +呼吸支持 CPAP或手术

OSAHS与COPD的共同之处[1] OSAHS与COPD 均为常见病，二者重叠的存在比例比预期更常 见 吸烟、肥胖、鼻腔疾病和慢性炎症是常见共同危险因素 尽管处于不同气道水平，OSAHS和COPD都存在动态气流受限 和阻力增高。COPD 以呼气流速受限为主, OSAHS 以呼吸流 速受限为主（睡眠中） 上、下气道异常存在着交互影响，都伴有氧化应激和气道炎症 COPD和OSAHS并存均影响合并症和死亡率 无创通气治疗可以改善OSAHS同时改善COPD临床和预后 1.Ioachimescu OC.Respirology,2013;18:421–431

COPD对睡眠影响 呼吸肌力下降：睡眠状态下，由于肋间内肌和辅助呼吸肌功能下降， 呼吸活动主要依赖于膈肌；而COPD膈肌疲劳、收缩力下降，分钟通 气量明显降低 【1】 上气道扩张肌力下降，上气道阻力增加【1】 呼吸中枢对化学刺激的反应性下降, 对于清醒时反应性已出现下降者影 响更加明显 【1】 REM睡眠眼动时呼吸浅快，呼吸效率下降【1】 国内韩芳、何权瀛等的研究表明，部分COPD患者呼吸中枢的低氧和 高CO2反应性均显著降低，认为中枢反应性特别是低氧反应在COPD 患者睡眠呼吸紊乱的发病中发挥重要作用【2】 1.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006; 1(4): 363–372. 2.韩芳.中华结核和呼吸杂志，2007，30（9）：673－676

OSAHS对肺功能影响 OSAHS患者存在肺功能下降 Stauffer JL.Chest, 1990, 97(2):302-307.

OSAHS对肺功能影响 OSAHS患者存在肺功能下降,多为限制性通气功能受损,但 也存在阻塞性通气功能障碍或小气道功能障碍 谭海.宁夏医学院学报.2004.26（3）:167-169

OSAHS对肺功能影响 OSAHS患者肺功能下降与AHI相关 Zerah-Lancner F.Am J Respir Crit Care Med, 1997, 156(2 Pt 1):522-527.

“重叠综合征”与任何单一疾病比较： 夜间低氧血症和日间低氧与高碳酸血症更严重 睡眠结构破坏更为严重，睡眠质量更差，嗜睡更明显 生活质量更差，交通事故、致死致残率更高 更易发生肺动脉高压 死亡率增加

正常、OSAHS、COPD、OS睡眠低氧差别

重叠综合征较OSAHS比较 Owens RL, et al. Respir Care.2010;55:1333-1344.

表：265例SAHS患者中伴COPD（30例）与不伴COPD（235例）AHI与夜间平均氧饱和度 Chaouat等调查了265例诊断为SAHS（AHI20>/H）的患者， 发现其中30例FEV1/FVC≤60%，这30例患者与其余患者的AHI 相比无显著性差异，但夜间低氧血症更明显（P＜0.05），提示 FEV1/FVC水平是其主要影响因素。 表：265例SAHS患者中伴COPD（30例）与不伴COPD（235例）AHI与夜间平均氧饱和度 Chaouat A. Am Rev Respir Dis 1995;151:82–86.

COPD、OS、OSAHS血氧、高碳酸血症比较 Owens RL, et al. Respir Care.2010;55:1333-1344.

我们近期研究 OS与CODP比较，LSaO2、MSaO2更低，SLT90%更高 OS比单纯COPD夜间缺氧更严重 注： FEV1：一秒用力呼气容积；FVC：用力肺活量， AHI：呼吸暂停低通气指数； LSaO2：最低血氧饱和度； MSaO2：平均血氧饱和度； SLT90%：指端血氧饱和度小于90%睡眠时间占总睡眠时间百分比

重叠综合征低氧血症形成过程和机制 Sleep ↓Functional Ventilatory instability ↑Collapsibilty↓Pharyngeal cross area ↓Functional residual capacity Hyperinsuflated lung Lower airway obstruction Hypoventilation Desaturation Ventialtion-perfusion mismatching Obesity Sleep disordered breathing level Obstruction level Abnormal respiratory drive Abnormal respiratory drive Zamarrón C, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008;3:671-682.

重叠综合征的病理生理学改变 重叠综合征患者同时存在外周气道阻塞和上气道阻塞以及通气泵 功能障碍和中枢驱动障碍，因此其病情较单纯COPD及单纯 OSAHS患者更为严重 气道阻力增加 通气不足 通气/血流比例失调 功能残气量的异常 高碳酸通气应答受抑 1.气道阻力增加 由于重叠综合征患者支气管反复发作的慢性炎症，可造成外周气道阻力增加。而上气道狭窄以及睡眠时上气道软组织松弛和舌根的松弛、后置等因素造成上气道阻力增加；在吸气时胸腔负压的作用下，软腭、舌坠入咽腔紧贴咽后壁，导致上气道阻塞程度更为严重。上气道与外周气道阻塞同时存在是重叠综合征患者阻塞性通气功能障碍的特点 2.通气不足 重叠综合征患者白天便存在通气不足，睡眠时的通气量进一步降低，这种通气量降低主要是由于潮气量减少所致。严重重叠综合征患者夜间通气量下降的机制为： （1）由于COPD所致肺过度充气，使隔肌低平，几乎已达到膈肌收缩的极限，因而夜间不能代偿性地增加潮气量；（2）OSAHS患者肥胖者多，其胸壁顺应性下降；（3）患者在睡眠中可出现呼吸暂停和低通气；（4）患者存在气道阻塞，生理死腔大于正常人，肺泡通气量降低；（5）由于长期气道阻力升高，呼吸肌容易疲劳. 3.通气血流比例失调 当重叠综合征患者存在严重的肺气肿时，肺泡周围的大量毛细血管受肺泡的挤压而破坏，弥散面积减少。这就造成了部分肺区虽有通气而无血流，生理无效腔增大；也有部分肺区虽有血液灌流，但肺泡通气不良，不能参与气体交换。在患者睡眠时，通气量降低更为显著，可加重V/Q 比例失调 4.功能残气量的异常 重叠综合征患者清醒状态下功能残气量便高于正常人，睡眠时由于气道阻力的升高，患者呼气更加不完全，进一步导致功能残气量增加。功能残气量的增加，一方面，使胸廓处于泵作功的不利位置，不利于患者的吸气；另一方面，使内源性呼气末正压水平升高，增加患者的吸气负荷 5.高碳酸通气应答受抑 有研究对清醒状态下 患者和重叠综合征患者的高碳酸通气应答进行了比较，发现患者的高碳酸通气应答没有异常，而重叠综合征患者的高碳酸通气应答则明显降低，从而认为 是导致重叠综合征患者高碳酸通气应答明显降低的主要原因（Radwan L,et al.Eur respir J.1995,8:542）

重叠综合征病理生理学机制 Am J Respir Crit Care Med，2009;180:692–700.

重叠综合征与OSAHS血流动力学比较 重叠综合征患者倾向于伴有高碳酸血症，因炎症、 夜间CO2升高及肥胖其呼吸中枢的CO2调定点被 改变，同时高碳酸血症会反射性增加肌肉负荷， 导致上气道和下气道阻力均增加 更容易合并肺动脉高压、右心功能不全等 Goldstein RS, et al.N Engl J Med. 1984; 310:425–429.

OSAHS与重叠综合征血液动力学比较 PRA (右房平均压)，RVSP (右室收缩压)，RVEDP (右室收缩压舒张末压) ， PPA (平均肺动脉压) ，PW (平均肺动脉楔压). Hawrylkiewicz I, et al. Monaldi Arch Chest Dis,2004; 61:148-152.

重叠综合征的并发症 重叠综合征在COPD基础上睡眠时反复呼吸暂停或低通气，导致更严重的低 氧血症和高碳酸血症，儿茶酚胺、肾素 血管紧张素和内皮素分泌增加，严 重者可导致呼吸系统、心血管系统、神经系统和血液系统等多系统、多器官 的功能障碍，甚至引起突然死亡 呼吸系统：呼吸衰竭更严重 循环系统：心律失常、肺动脉高血压、高血压、冠心病等风险增高 血液系统：长期缺氧—继发性红细胞增多症—血液粘稠度增加，肺动脉压升 高，加重右心负荷；高凝状态易于合并肺血栓栓塞症和肺动脉血栓形成 神经系统：缺氧—大脑功能造成损害，白天嗜睡、记忆力下降等 猝死 其它 如食道返流、阳萎、夜尿增多等

重叠综合征较单一疾病更容易合并并发症 Nural S, et al.Inflammation. 2013 Feb;36(1):66-74.

重叠综合征诊断 一般认为OS的诊断需同时满足COPD和OSAHS的诊断。 COPD诊断标准参照中华医学会呼吸病学分会制定的COPD诊断标 准 ATS/ERS指南强调，轻度COPD伴有肺动脉高压者需要做PSG监测。 与单纯COPD比较，伴有肺动脉高压的OSA患者常伴有COPD，即 使是轻度的。夜间氧疗的COPD患者出现晨起头痛者需要做PSG监 测[1] GOLDI或II期COPD患者，如果有OSA临床症状需要进行PSG监测， 即使OSA的症状很轻，也需要监测，因为合并OSA对健康和疾病的 影响具有重要临床意义[2] 1.Kohler M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:984–988. 2.Celli BR,et al. Eur Respir J. 2004; 23:932–946.

重叠综合征治疗 治疗原则： 以OSA为主（中重度），COPD很轻（轻度）患者： 以治疗OSA为主，治疗主要满足解除OSA的需要。以无创通气治疗为主。 按照GOLD方案治疗COPD和监测、预防COPD急性加重和下气道阻塞进展。 对COPD治疗以戒烟、支气管扩张剂为主。 以COPD为主（中重度），OSA很轻（轻度）患者： 以治疗COPD为主，满足治疗中重度COPD的要求。达到减少COPD急性加重提高生 活质量，延缓COPD进展的目的。 分别按照GOLD方案治疗COPD，以吸入激素与支气管扩张剂联合治疗为基础。需 要者(夜间低氧、呼吸衰竭）进行无创通气或加氧治疗。 同时存在中重度COPD和OSA患者： 该部分患者病情重、死亡率高是治疗的重点。 需要强化对两种疾病的联合治疗，保证患者必要的通气量和对氧的需求。预防、减 少和治疗合并症。

重叠综合征治疗 一、控制体重 控制体重对OSA和肥胖有益，但对于COPD来讲，低体重又意味 着高病死率，因此尚无证据推荐重叠综合征时要减轻体重，但是 对于哪些COPD程度不重的患者来说，适当的饮食和运动计划还是 有益的。

重叠综合征治疗 二、氧疗 LTOT对白天和夜间均有低氧血症的COPD患者来讲是有效的手段。但 仅纠正夜间低氧（白天血氧正常）似并不能改善肺血流动力学和死亡 率，可改善睡眠质量。 对于OSAHS氧疗也缺少有效的证据，氧疗不能改善睡眠结构、微觉 醒和主观睡眠感觉，而且也不能改善血压。 目前只有一个研究观察了重叠综合征氧疗效果。Alford等【1】给20例 重叠综合征患者4L/min的氧疗，结果发现夜间低氧有改善，但呼吸暂 停时间由25.7延长到31.4秒，PaCO2 由52.8增加到62.3 mmHg， PH值也发生相应改变，提示对于重叠综合征不宜单独氧疗。 1.Alford NJ. Chest 1986;89(1):30-38.

重叠综合征治疗 三、药物治疗 神经呼吸兴奋剂：这类药物仅用于中枢型睡眠呼吸暂停者。如用 安宫黄体酮 ，可帮助兴奋呼吸，增加部分患者通气量、减少呼吸 暂停次数。乙酰唑胺和醋氮酰胺亦可刺激呼吸，但它们的临床应 用价值尚存在争议 一般的神经精神系统药物：如抗抑郁药普罗替林和氯丙咪嗪，可 减轻快动眼睡眠时出现的呼吸暂停和低氧血症。经动物试验表明， 可提高颏舌肌活性，有助于上气道开放，服药后个别患者可发生 口干、尿潴留、心律紊乱等副作用，使其临床应用受到一定限制 血管收缩剂：针对于鼻塞的患者睡前可用血管收缩剂如滴鼻净、 麻黄素等滴鼻，以减轻上气道阻力 针对COPD的药物治疗：扩张支气管、糖皮质激素等

重叠综合征治疗 四、无创通气治疗 重叠综合征可接受无创通气的治疗，当无创通气不能完全纠正低氧时，需要增加氧疗。 治疗减轻呼吸肌负荷、改善低通气，降低耗氧量和CO2水平，同时还可以防止睡眠中上气道 阻力增高。 研究证实，1-3周无创通气治疗可增强最大吸气力和12分钟步行距离，改善日间血O2和 CO2，减少住院次数。研究显示无创通气治疗改善FEV1, PaO2, PaCO2和肺动脉压力【1】。 无创通气治疗5年生存率为71%，长期氧疗为26%，降低了因OSA增加的死亡率【2】。 无创通气（BiPAP）是重度重叠综合征理想治疗手段，治疗降低死亡率同时改善生活质量。 平均治疗压力28cmH2O,与5cmH2O，呼吸频率21次/分，且部分患者需要住院治疗【3】。 1.Mezzanotte WS, et al. Chest. 1994; 106(4):1100–1108. 2.Windisch W, et al. Int J Med Sci. 2009; 6:72–76. 3.Marin JM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182:325–331.

CPAP对OS预后的影响 Marin的研究也发现与单独COPD相比，CPAP治疗可以降低重叠综合征中的OSAHS附加的死亡率 Marin JM, et al. Am J Respir Crit Care Med.2010;182(3):325-331.

谢谢！